Казанский государственный медицинский университет Кафедра патологической физиологии ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Казанский государственный медицинский университет Кафедра патологической физиологии ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Атеросклероз - хроническое фокальное поражение внутренней (intima) и средней (media) оболочки крупных и средних мышечно-эластических артерий, включая аорту • Основа атеросклеротического поражения – атеросклеротическая бляшка - атерома – асимметричное утолщение интимы артерии • Ей предшествуют жировые полоски - скопление под эндотелием клеток, нагруженных липидами

Факторы риска • пол (мужской) • возраст (после 40) • курение – в 2 -3 раза повышает риск • гипертензия – в 2 -3 раза повышает риск • диабет – в 2 -3 раза повышает риск • гиперхолестеролемия – безопасного уровня нет, условный пороговый 5 ммоль/л • семейный анамнез (мужчины первой степени родства с клиническими проявлениями до 55 лет и женщины – до 65 лет)

Излюбленные локализации атеромы в сосудах (по нисходящей частоте) üАбдоминальная аорта особенно в местах ветвления üКоронарные артерии особенно на протяжении начальных 6 см üАртерии poplitea üНисходящая грудная аорта üВнутренние сонные, базилярные, позвоночные артерии

Атеросклероз – сочетание механизмов эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления Возможные причины эндотелиальной дисфункции: Оксидативный стресс, индуцированный в эндотелии • повышенным уровнем ЛПНП и окисленных ЛПНП • вирусами герпеса, гепатита, хламидиями и др. (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter Pilorae, Cytomegalovirus…) • курением, гипертензией, диабетом • наследственность

Эндотелиальная дисфункция • Эндотелий – крупнейшая железа организма (масса-1, 6 -1, 9 кг) • Выполняет аутокринные, паракринные, эндокринные функции • Отвечает на физические (давление, поток, скорость кровотока, силу трения крови о стенку сосуда) • Химические (нейромедиаторы, цитокины…) стимулы • Вырабатывает медиаторы с противоположными свойствами, которые в зависимости от потребностей момента поддерживают гомеостаз сосудистой системы • Дисфункция эндотелия – дисбаланс медиаторов

v. NO - антиатерогенный вазодилятация, снижение проницаемости, экспресии адгезивных молекул, агрегации тромбоцитов, оксидативного стресса, роста, пролиферации и миграции клеток, экспрессии провоспалительных цитокинов, активация фибринолиза v. АТII – проатерогенный вазоконстрикция, протромботический, антифибринолитический, оксидативный стресс, экспрессия адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов, стимулирует эндотелин-превращающий фермент v. Эндотелин – самая мощная вазоконстрикция

Эндотелиальная дисфункция ü повышение проницаемости эндотелия для липопротеидов, компонентов плазмы и клеток крови ü нарушение баланса вазоактивных медиаторов ü экспрессия адгезивных молекул для лейкоцитов, приводящая к миграции лейкоцитов (сначала моноцитов, затем - лимфоцитов) в стенку артерии ü изменение антитромботических свойств на протромботические

Основные медиаторы эндотелиальной дисфункции: • Вазодилататоры (NO, простациклин) снижены • Вазоконстрикторы (ангиотензин II, эндотелин, тромбоцитарный фактор роста) повышены • Адгезивные белки: Е-селектин, L-селектин, Рселектин, интегрины, ICAM, VCAM • Медиаторы миграции: окисленные липопротеиды (oxy. LDL), моноцитарный хемотаксический белок 1(MCP 1), ИЛ 8, тромбоцитарный фактор роста, макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ)

Формирование жировых полосок Ø ЛПНП в условиях оксидативного стресса в стенке модифицируются – окисляются (o. ЛПНЛ) ØМоноциты трансформируются в макрофаги, фагоцитируют окисленные липопротеиды ØФагоцитоз незавершенный ØМакрофаги не в состоянии деградировать o. ЛПНП - нагружаются липидными каплями

ØМакрофаги инициируют воспаление, выделяя Øсвободные радикалы, Øвазоактивные медиаторы, Øхемотаксические факторы для моноцитов, лимфоцитов и гладкомышечных клеток (ГМК) ØАпопротеиновая часть липопротеинов также модифицируется, Øприобретая свойства антигена, Øактивирует лимфоциты Øразвивается специфический иммунный ответ

Основные медиаторы – цитокины: ИЛ 1, ИЛ 2, КСФ, ФНО, факторы роста ØТаким образом, жировые полоски состоят из нагруженных липидами моноцитов и макрофагов, ГМК (пенистые клетки) и лимфоцитов ØЖировые полоски не нарушают просвета сосуда, поскольку происходит компенсаторное эксцентрическое увеличение просвета – ремоделирование сосуда

Прогрессирование в фиброзные бляшки Ø формирование фиброзной «шляпы» или «козырька» , отделяющего пенистые клетки от просвета сосуда Øэто процесс образования соединительной ткани в ответ на повреждение ØФиброзный слой «прикрывает» смесь лейкоцитов, липидов и детрита «мусора» , где постепенно формируется некротическое ядро

Медиаторы формирования фиброзного слоя: ИЛ 1, ФНО, трансформирующий фактор ß, остеопонтин, тромбоцитарный фактор роста

Распространение повреждения Ø происходит в области «плеча» атеромы - местах соединения фиброзного козырька со стенкой сосуда, это самая слабая часть бляшки, склонная к разрывам ØМеханизм распространения тот же, что и образование жировых полосок (адгезия и миграция лейкоцитов), Øмедиаторы те же: (окисленные липопротеиды, моноцитарный хемотаксический белок 1, КСФ) ØНекротическое ядро – результат апоптоза и некроза клеток (макрофагов), повышенной протеолитической активности и накопления липидов (окисленного холестерола)

Осложненные бляшки, нестабильность бляшки ØНаиболее склонны к разрывам бляшки, содержащие много холестерола – большое липидное ядро ØЕсли фиброзный козырек плотный – риск разрыва меньше ØРазрыв или изъязвление фиброзного слоя возникает в тонких местах, чреват тромбозом ØИстончение - за счет притока активированных макрофагов, выделения ими металлопротеиназ (ММП) и др. протеолитических ферментов

• Т-лимфоциты стимулируют макрофаги к образованию ММП • Ферменты разрушают внеклеточный матрикс, происходит кровотечение из vasa vasorum или просвета сосуда с образованием тромбов и окклюзией сосуда • Кроме того ММП вовлечены в ремоделирование сосуда, миграцию ГМК вдоль базальных мембран – прогрессирование процесса

Механические факторы разрыва бляшки Øстрессы стенки сосуда по окружности, характер кровотока (гемодинамические удары, завихрения крови…) Øслабость козырька Øразмер, консистенция бляшки (большое липидное ядро – 40% всей бляшки – склонность к разрыву, это объясняет потенциальный механизм липидпонижающий терапии)

• Бляшки при ИБС сами по себе умеренно стенозируют (перекрывают) просвет сосуда Бляшки в 70% случаев инфаркта миокарда перекрывают только 50% просвета сосуда Но если они содержат большое липидное ядро, то эти «рыхлые, мягкие» бляшки разрываются и приводят к тромбозу

Атеротромбоз üРазрыв бляшки и тромбообразование – ключевые механизмы острого артериального тромбоза и последующих ишемических событий в 2/3 случаев В 1/3 случаев острой коронарной недостаточности разрывов бляшки не наблюдают, однако они резко стенозируют (сужают) просвет сосуда Разрыв бляшки приводит: • к контакту тканевого фактора свертывающей системы с протекающей кровью (ф. VII), • образованию тромбина, • фибрина, • тромба

Механизмы воспаления и гемостаза тесно переплетены • Основной источник тканевого фактора свертывающей системы – моноциты/макрофаги (У пациентов с гиперлипидемией, диабетом, коронарной болезнью уровень тканевого фактора повышен) • Возникают цепочки взаимной активации систем воспаления и гемостаза, • которые замыкаются в «порочные круги» самоподдержания атеросклеротического процесса

• ИЛ 6 активирует тромбоциты • Активированные тромбоциты выделяют вазоконстрикторы тромбоксан А 2, ФАТ, Р-селектин, способствующий адгезии и активирующий моноциты/макрофаги к образованию тканевого фактора, ИЛ 1, факторов роста и хемотаксиса • К дисфункциональному эндотелию легко «прилипают» тромбоциты посредством фактора фон Виллебранда, секретируемого ЭК • Тромбин активирует лейкоциты и эндотелий (адгезию и выработку фактора активации тромбоцитов) • ФНОα, ИЛ 1 индуцируют экспрессию тканевого фактора на макрофагах

Два типа бляшек 1) Стабильные фиброзные с малым центральным липидным ядром, ü ü защищены толстым слоем с высоким содержанием коллагена, ü без признаков воспаления, ü ü заметно перекрывают просвет сосуда, хорошо различимы при артериографии

Два типа бляшек 2) Нестабильные бляшки ü с большим асимметричным липидным ядром, покрыты тонким фиброзным козырьком с малым содержанием коллагена, с большим скоплением Мф и Т-лимфоцитов (воспаление), ü ü ü не перекрывают просвет, но подвержены разрыву с тромбозом ü плохо различимы при артериографии

Осложненная атерома • Кальцификация – отложение солей кальция в атероматозные массы (обуславливает ломкость и стенозирование) • Изъязвление и разрыв с высвобождением в просвет сосуда холестероловых эмболов • Тромбоз • Кровотечение в бляшку, гематома остается в интиме или прорывается в просвет сосуда. В мелких сосудах это может привести к окклюзионной ишемии • Аневризма – следствие истончения средней оболочки (media) стенки артерии

Терапевтические стратегии • Исключение факторов риска (курение, диета) поддержание корректного веса тела, физические нагрузки • Гиполипидемическая стратегия Статины - ограничивают прогрессирование процесса и острые ишемические ситуации (инфаркт, инсульт), снижая содержание липидов в бляшке, ограничивая воспаление, активность ММП • Антигипертензивная стратегия, контролируют основной побочный эффект β и α адреноблокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, рецепторов ангиотензина, ингибиторы АПФ

• Витамин В 3 – снижает триглицериды, ЛНП, повышает ЛВП • Витамины В 6, В 12, фолиевая кислота • Oмега 3 жирные кислоты (льняное и конопляное масло, рыба) – восстанавливают эластичность сосуда, предотвращают адгезию тромбоцитов • Ацетилсалициловая кислота - антиаггрегант тромбоцитов