Катехоламины Локализация в мозге Реакции синтеза и деградации

Катехоламины Локализация в мозге Реакции синтеза и деградации норадреналина и адреналина Цикл превращений катехоламинов в нервных терминалях Основные функции

Периферические и центральные катехоламины Нейроны симпатической системы - медиатор норадреналин Кора надпочечников – гормон адреналин

Норадреналин - нейромедиатор (и гормон). Образуется в симпатических нервных окончаниях, мозговом веществе надпочечников, Но и в ЦНС Источник NA- дофамин!. NA участвует в симпатической регуляции органов и тканей, выполняет функции нейромедиатора в ЦНС, является вторым гормоном мозгового вещества надпочечников. Действует во многом синергично с адреналином. Норадреналин — содержится в стволе мозга (синем пятне) и в окончаниях симпатических нервов, Адреналин - основной гормон мозгового вещества надпочечников, образуется путем синтеза из норадреналина, аккумулируется в хромаффинных клетках. Секретируется при стрессе, кровопотерях. Обеспечивает повышение артериального давления (за счет сужения сосудов кожи, желудочно-кишечного тракта и скелетной мускулатуры), увеличивает коронарный кровоток, усиливает и учащает сердечные сокращения, повышает уровень глюкозы крови. Адреналин образуется и секретируется мозговым веществом надпочечников.

Норадерналин синтезируется и в нейронах ЦНС (40 -50%) и Аксоны - с в адренергических варикозах варикозными расширениями Голубое пятно среднего мозга- нейроны синтезирующие норадреналин

NA Locus coereleus Группа норадренергичских нейронов, расположена несколько выше по мозговой оси от дофаминовых ядер, и образует т. Н. “синее (или голубое) пятно”(locus coereleus), Эта группа знаменита тем, что там синтезируется большая часть норадреналина мозга - одного из важнейших “медиаторов бодрствования”.

• Норадренергических нейронов в мозге мало (несколько тысяч), но благодаря своим мощным “древовидным” ветвлениям, они иннервируют огромное количество других нейронов во всех частях мозга

Катехоламинергические пути мозга Зона проекций NA-терминалей Тела норадренергических нейронов дают широчайшие проекции по всему мозгу! Дорзальный пучок locus ceruleus (LC) Ретикул. фор мация Дофаминергические проекции Черная субстанция

Локализация и проекции NА нейронов Основное ядро NA -locus coeruleus(голубое пятно) среднего мозга Вентролатеральное ядро РФ Нейроны этих ядер дают разные проекции в головной мозг и спинной мозг NA NA Основным источником норадренергических аксонов являются нейроны голубого пятна и прилежащих участков среднего мозга ] (. Аксоны этих нейронов широко распространяются в мозговом стволе, мозжечке , в больших полушариях. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации . В промежуточном мозге (гипоталамусе ) норадренергические нейроны наряду с дофаминергическими нейронами входят в состав гипоталамо-гипофизарной системы. NA серотонин

Голубое пятно Locus ceruleus Латеральная тегментальная зона – норадренергическая

Варикозное расширение норадренергического аксона Превращения норадреналина в симпатическом окончании Синтез дофамина тирозин ДОФАМИН Захват NA-R КОКАИН Диффузия к мишеням или реаптейк

Скорость-лимитирующий фермент! Тормозится норадреналином, активируется деполяризацией терминали Внутри везикулы

Деградация норадреналина (МАО А) Дофаминэтиленальдегид В аксоплазме ! Фермент отсутствует в NA нейронах Вне клетки ! Ванилил-миндальная кислота (ВМК) (МАО А) ь вен Уро МК В ядел е е опр в моч ют ер арк м био

Два шага в деградации норадреналина Первый шаг – в аксоплазме Интермедиат - альдегид Альдегид-редуктаза Альдегидредуктаза Метилирование Второй шаг – в син. щели, вне терминали ! Ванилил -миндальная к-та

Пути деградации дофамина и норадреналина Т о к с и ч н ы е в е щ е с т в а (супероксиды) : синтезируясь в избытке, вызывают перекисное окисление и некроз

Цикл превращений норадреналина NA- МАО А дезаминирует норадреналин Альдегидредуктаза Ингибитор МАО А - хлоргилин и альдегид-дегидрогеназа дигидрофенил-гликоль дигидрокси-фенилминдальная к-та МАО А митохондрия Расщепление NA до дигидрофенилгликоля тирозин ДОФАМИН Большая часть норадреналина – в цитозоле –из-за утечки из везикул дигидрофенилгликоль дигидроксифенилминдальная к-та Синтез NA КОМТ Катехоламинергичес кие везикулы – содержат внутри гранулы! NA норадреналин Ванилилминдальная к-та

Закачка дофамина в адренергическую везикулу – Н+-сопряженный транспорт Дофамин превращается в NA в везикуле под действием дофамин- β-гидроксилазы Н+-зависимая АТФаза АТФ Н+ АДФ Протонный насос Н+ Н+ Н+ DA Резерпин – блокатор накачки дофамина( и норадреналина) в везикулу Н+ Н+ -зависимая накачка дофамина в везикулу Дофамин-βгидроксилаза NA (0, 5 M) По градиенту Н+ DA

В ПОКОЕ : интенсивность утечки NA сопоставима или превышает закачку DA в везикулу В покое в основном метаболизируется NA, утекающий из везикул, а не поступающий назад с помощью аптейка Гидрокислирование, карбоксилирование Дезаминирование МАО КОМТ Утечка NA Синтез NA 1% везикулярной утечки NA проходит через мембрану в щель Экзоцитоз NA Закачка DA Блокаторы аптейка – кокаин, гиперфорин Реаптейк NA

РАЗЛИЧИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ НОРАДРЕНАЛИНА В ПОКОЕ И ПРИ АКТИВНОСТИ NA - НЕЙРОНОВ В ПОКОЕ - доминирует утечка из везикул ! в цитоплазму и деградация NA ПРИ АКТИВНОСТИ – усиливается обратный захват, закачка в везикулу и растет размер кванта NA Возрастает скорость закачки Возрастает реаптейк NA

12 трансмембранных доменов 7 -доменный рецептор норадреналина Молекула- транспортер дофамина в норадренергическую везикулу

ТИПЫ адренорецепоров α 1 -тип α 1 A α 1 B α 1 D Активация ФЛС и IP 3 Фосфорилирование Са каналов и их активация α 2 - тип β- тип α 2 A α 2 B α 2 D Тормозят АЦ, понижают уровень ц. АМФ Тормозные ауторецепторы адренергич. окончаний Активируют АЦ, повышают уровень ц. АМФ Участие в обмене Липолиз Агонист - изадрин антагонист – проранолол

Альфа 1 -адренорецепторы • α 1 D α 1 B α 1 A • Pharmacology • • Antagonists    BMY 7378, SKF 105854 SNAP-5089, indoramin Distribution Aorta, Liver, spleen, DDT 1 cells, почки MF-2 cells • • Effector mechanism Ca 2+ channel, IP 3 , ? • • Structure (cloning, human) Number of amino acids   560 515 466 Human gene chromosome  C 2 B C 5 C 8 number

Альфа 2 -адренорецепторы • α 2 A α 2 B α 2 C Pharmacology Selective antagonists Oxymetazoline, BAM 1303 ARC 239, BAM 1303, prazosin, spiroxatrine WB-4101 Effector mechanism Все три подтипа ТОРМОЗЯТ АЦ Number of amino acids   450 461 Human gene chromosome number   10 2 4

• . Роль норадренергических нейронов в ЦНС Норадреналин – медиатор бодрствования (подобно серотонину) Регулирует фазы СНА. У NA-нейронов синего пятна обнаружили точно такие же возможности и вклад в регуляцию фаз сна, как и у дофамина, но!! - противоположные по знаку. NА -нейроны - (как и два других типа аминергических нейронов - в “центрах бодрствования”(серотонинергические - в дорзальных ядрах шва и гистаминергические - в туберомаммиллярном ядре заднего гипоталамуса) - проявляли максимальную активность во время бодрствования, - снижали свою активность во время сна и - полностью “замолкали” во время сновидений (парадоксального сна). NA - регулятор психических состояний: медиатор страха и паники Недостаточность NA Избыток содержания и активности NA Депрессии Маниакальные состояния

Функции норадреналина • 1. Регулирует функциональное состояние нервной системы(активизирует): регулирует уровень бодрствования (регулирует фазы сна ) Увеличивает медленноволновый сон и укорачивает парадокс. сон Часть «системы настораживания» (избирательное внимание) 2. Участвует в двигательной активности. 3. Регулирует мотивационное и эмоциональное поведение NA - медиатор пост-травматического стресса (ПТС) (ПТС снимается и лечится пропроналолом и празозином) Электрошоковая терапия на 80% снимает тяжелые депрессивные состояния - вследствие стимуляции синтеза и повышения содержания норадреналина в мозгу 4. Обеспечивает вегетативные проявления эмоцион. состояний. Дисульфирам – блокатор синтеза NA Снижаются ВСЕ показатели поведенческого возбуждения, исчезает реакция активного избегания

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИХ И НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКИХ ПУТЕЙ МОЗГА Параллелизм путей и мишеней

Взаимодействие норадренергической и серотонинергической систем Антидепрессант миртазапин – блокатор альфа 2 -адренорецепторов. , Миртазапин и другие блокаторы связываются и тормозят и α 2 -ауторецепторы и α 2 -гетерорецепторы. Это действие предотвращает действие NA по принципу отрицат обратной связи на адренергич. и серотонинэргич. передачу, и передача возрастает до НОРМЫ. Действуя на две мишени, ( дублированный механизм действия) миртазапин повышает концентрацию и НА, и 5 НТ в синаптической щели до уровня нормы. Норадреналин тормозит выброс серотонина серотонин миртазепам

Взаимодействие НОРАДРЕНАЛИНА И СЕРОТОНИНА В РЕГУЛЯЦИИ ДЕПРЕССИЙ Тормозит выброс серотонина НОРАДРЕНАЛИН В избытке В н о р м е уменьшает Тревожность, смятение(паника) СЕРОТОНИН В избытке уменьшает ДЕПРЕССИВНЫЕ синдромы При недостатке - суицидальные состояния Депрессия тоски тревоги Повышает настроение

Взаимодействие медиаторных систем в формировании эмоций Дофамин Норадреналин Серотонин Любая эмоция модальность, качество Эндогенные опиаты Ацетилхолин Ход эмоционального возбуждения по кругу Пейпеца показан стрелками Круг Пейпеца Эмоциональное возбуждение : гиппокамп гипоталамус передние ядра таламуса в поясную извилину и другие подкорковые центры.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БИОГЕННЫХ АМИНОВ В РЕАЛИЗАЦИИ ФУНКЦИЙ Содержание в мозге