КАТАЛІЗ КОМПЛЕКСАМИ ПАЛАДІЮ Сучасні методи органічного синтезу Palladium

КАТАЛІЗ КОМПЛЕКСАМИ ПАЛАДІЮ Сучасні методи органічного синтезу Palladium Reagents and Catalysts: New Perspectives for the 21 st Century by Jiro Tsuji

Паладієві каталізатори Сполуки паладію – прекурсори каталізаторів ØПаладій(0): Pd(PPh 3)4 Pd 2(dba)3 ØПаладій(II): Pd. Cl 2 Pd(OAc)2 Pd. Cl 2(Allyl)2 (APC) Pd. Cl 2(PPh 3)2 Pd. Cl 2(CH 3 CN)2 Pd. Cl 2(Ph. CN)2 ØPS-паладієві реагенти Фосфінові ліганди ØМонодентантні: PPh 3 PCy 3 P(t-Bu)2 Me ØБідентантні: 2 P(o-Tol)3 PBu 3 dppp dppf BINAP dppe dppb Xant. Phos

Паладієві каталізатори Основні реакції паладієвих комплексів ØОкиснювальне приєднання (oxidative addition) Ø(1, 2 -)Входження (insertion) ØПереметалювання (transmetallation) ØВідновне елімінування (reductive elimination) Øβ-Гідридне елімінування (β-hydride elimination) 3 ØЕлімінування інших груп у β-положенні – зворотні 1, 2 -входженню

Реакція Хека Умови Типові: 2% Pd(OAc)2, 5% R 3 P, TEA, 120 C, DMF • Пре-каталізатори: Pd(OAc)2 – найпоширеніший Pd 2(dba)3 – якщо субстрат чутливий до окиснення • Ліганди: різні фосфіни або без ліганду. Для хлоридів особливо важливі • Розчинники: апротонні, різних полярностей (DMF, толуол, THF, дихлороетан) • Основи: розчинні (аміни), нерозчинні (карбонати) 4

Реакція Хека Механізм 5

Реакція Хека Механізм: солі Ag(I)/Tl(I) 6

Реакція Хека Регіоселективність ØНейтральний комплекс Pd: стеричні фактори ØКатіонний комплекс Pd (або трифлати): електронні фактори; R – до “+” ØВнутрішньомолекулярна реакція: 5 -, 6 -, 7 -членні цикли – exo-циклізація 7 ØУ випадку циклів середнього розміру – конкуренція стеричних та електронних факторів

Реакція Хека Модифікації ØСолі Ag+/Tl+: необоротньо зв’язують галогенід – катіонний комплекс, менша доля перегрупувань ØМодифікація Джеффері (Jeffery): використання каталізаторів фазового переносу (TBAC) – зниження температури ØЕнантіоселективний варіант: BINAP; ee до 80– 95%. ØАрилхлориди: P(t. Bu)3 8

Крос-сполучення ØНуклеофуги: I– > OTf– > Br– >> Cl– ØГрупи R/R : alkynyl > alkenyl > aryl > allyl benzyl > -alkoxyalkyl > alkyl не допускається наявність воднів у -положенні також циклопропіл ØПре-каталізатори: паладій – Pd(PPh 3)4, Pd(OAc)2, Pd 2(dba)3; нікель ØЛіганд: фосфіни (І слайд), найчастіше PPh 3; зрідка As. Ph 3 ØМетал: Sn (Стіл) B (Сузукі) Si (Хійяма) Mg (Кумада) Zn (Негіші) Zr, Al 9

Реакція Стіла Умови реакції ØРозчинник: апротонний (ТГФ, ДМФ та багато інших) ØТемпература: 20– 100 С ØДобавки: Li. Cl – стабілізує проміжний комплекс Cu. I може збільшити швидкість у сотні разів 10

Реакція Стіла Механізм 11

Реакція Стіла 12

Реакція Сузукі Умови реакції ØКаталізатор: Pd(PPh 3)4, іноді потрібні більш активні; також без ліганду ØРозчинник: органічні, водно-органічні та водні системи. Найчастіше спирти (IPS, 1 -пропанол) – вода, етери (THF, діоксан, DME) – вода ØТемпература: 20– 100 С (зазвичай reflux) ØОснови: Na 2 CO 3, К 2 CO 3, луги, Me/Et. ONa, t. Bu. OK, K 3 PO 4; Tl. OH 13

Реакція Сузукі Механізм 14

Реакція Сузукі: sp 2–sp 3 coupling ØАктивні каталізатори (Pd. Cl 2(dppf )) + похідні 9 -BBN ØАктивні каталізатори + первинні алкілборонові кислоти + сполуки Ag/Tl ØАлкілтрифлуороборати 15 Eur. J. Org. Chem. 2008, 2013– 2030

Реакція Сузукі 16

Реакція Негіші Умови реакції ØЦинкорганічні сполуки найчастіше генерують in situ ØБільш активні за Sn, B (селективне заміщення) ØКаталізатор: Pd(PPh 3)4, іноді потрібні більш активні; також Ni(acac)2 ØРозчинники: бензен/толуен, етери, DMF ØТемпература: 20– 100 С (зазвичай rt) 17

Реакція Кумада ØМагнійорганічні сполуки – одні з найдоступніших ØОбмежене коло функціональних груп ØВ іншому – аналогічно реакції Негіші 18

Реакція Хійями ØРеакція аналогічна реакції Сузукі ØПрикладів з TMS-похідними дуже мало, переважно RO, F-вмісні, силаноли 19

Реакція Соногашири Умови: Cu. I DIPEA/Et 2 NH Pd(PPh 3)4 / Pd. Cl 2(PPh 3)2 DMF, rt 20 Іноді мідь не додають – ?

21

Реакція Цуджі-Троста Субстрати: алілацетати алілкарбонати алілгалогеніди алілсульфони алілтриалкіламонієві солі Нуклеофіли: 22 вінілоксирани 3 -нітроалкени еноляти (B, Sn, Si) азиди (спирти) похідні фосфору метиленактивні солі NH-кислот карб. кислоти сульфінати енаміни феноли тіоли

Реакція Цуджі-Троста Механізм 23

Реакція Цуджі-Троста Стереоселективність ØМ’які нуклеофіли – обернення конфігураціі ØЖорсткі нуклеофіли – збереження конфігурації Регіоселективність ØАтака йде по менш стерично утрудненому атому ØУ випадку стерично неутруднених нуклеофілів можлива обернена регіоселективність 24

Реакція Цуджі-Троста Асиметричне алілування за Тростом ліганд Троста 25

Реакція Бухвальда-Хартвіга 26 The first example of a Buchwald - Hartwig amination reaction was realized in Kiev in 1985 by Professor Lev M. Yagupolskii et al.

Реакція Бухвальда-Хартвіга Умови 27 XPhos

Реакція Бухвальда-Хартвіга Механізм 28

Реакція Бухвальда-Хартвіга Механізм 29

Конденсація Ульмана Cu, KOH, 160 o. C Cu. O, K 2 CO 3, 160 o. C Hurtley 1923 30 Офигенный обзор по теме: Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400 – 5449

Конденсація Ульмана: revival Cu. X, Cu. OTf Cs 2 CO 3; t. Bu. OK, K 3 PO 4 X = I, Br для амідів (також TMEDA) первинні аміни 31 навіть без ліганду

Конденсація Ульмана: revival O- та S-нуклеофіли Ліганди: ті ж аміни, -дикарбонільні сполуки первинні спирти: більш жорсткі умови 32

Конденсація Ульмана: споріднені методи 33 Також: Sn (Lam), йодонієві солі, Pb, Bi

Мідь-каталізовані реакції: механізми 34