Кардиотонические ЛС РГУ им И Канта

Кардиотонические ЛС • • РГУ им. И. Канта Кафедра фундаментальной медицины К. м. н. , доцент Хребтова О. М.

ЛС, влияющие на сердечно-сосудистую систему 1. Средства, применяемые при нарушениях деятельности сердца: А. При сердечной недостаточности Б. при нарушениях ритма сердца В. При недостаточности кровоснабжения миокарда 2. Средства, применяемые при изменении АД: А. При артериальной гипертензии Б. При артериальной гипотензии. Кардиотонические средства: 1. Сердечные гликозиды (СГ) 2. Препараты «негликозидной» структуры

Кардиотонические ЛС 1. Средства, ↑ внутриклеточное содержание ионов Са 2+ 1) Ингибиторы Na+, K+-АТФазы Сердечные гликозиды Дигоксин целанид строфантин коргикон 2) Средства, ↑ содержание ц. АМФ А. За счет рецепторной активации аденилатциклазы Средства, стимулирующие β 1 -АР Добутамин Дофамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы lll Амринон Милринон 2. Средства, ↑чувствительность миофибрилл к ионам Са 2+ левосимендан

Классификация инотропных ЛС сердечные гликозиды (получают из растительного сырья) лекарственные вещества негликозидной природы АЦА ФДЭ 111 АТФ β 1 -АМ (опосредованно влияют на аденилатциклазу) строфантин дигоксин дигитоксин коргликон ц. АМФ блокаторы возможности, ожидающие фосфодиэстеразы III должной реализации дофамин (-) черта – вызывает ↑ЧСС) Добутамин (действует длительно, не вызывает спазма сосудов, вызывает слабое ↑ЧСС, вводится в/в капельно) НА (-) эффекты: при в/в капельном введении →спазм мезентериальных артерий, ↓кровотока в почках, некроз подкожных тканей) амринон милринон (обладает длительным действием) прямое влияние на АЦА фоскарнет (не разрешен т. к. много побочных эффектов) -форсколин активация Ca-каналов активация Na-каналов в кардиомиоцитах Активация R глюкагона в кардиомиоцитах

СГ получают из растительного сырья. Наперстянки шерстистой – (Digitalis lanata) дигоксин, целанид Строфанта Комбе – (Strophanthus Kombe) строфантин К Ландыша – (Convallaria) коргликон Горицвета – (Adonis vernalis) настой травы горицвета А К Т И В Н О С Т Ь Используют метод «биологической стандартизации» , производится на лягушках, кошках, выражается в условных единицах. За 1 ЕД принята наименьшая доза препарата, вызывающая остановку сердца в течение определенного времени. Точность метода относительная - необходим индивидуальный подбор дозировок.

Наперстянка пурпуровая - (Digitalis purpurea) дигитоксин

С Е Р Д Е Ч Н Ы Е Г Л И К О З И Д Ы Впервые информация в 1543 г. Впервые использовал для лечения Уитеринг (1785). В России изучали Боткин и Пеликан (экспериментальная лаборатория ВМА). К Л А С С И Ф И К А Ц И Я (по физико-химическим свойствам) ПОЛЯРНЫЕ Строфантин (из строфанта) Коргликон (из ландыша) ОТНОСИТЕЛЬНО Дигоксин (из наперстянки) ПОЛЯРНЫЕ Целанид =Изоланид (из наперстянки) НЕПОЛЯРНЫЕ Дигитоксин (из наперстянки)

С Т Р О Е Н И Е сердечных гликозидов АГЛИКОН Стероидная часть состоит из стероидной структуры (циклопентанпергидрофенантрен), к которому присоединено: лактонное кольцо ( ненасыщенное, при его насыщении активность падает в 10 раз), гидроксильные группы (значение для определения полярности, связывание с белками, длительность действия) Определяет: - взаимодействие с рецептором в мембранах миофибрилл сердца - кардиотонический эффект ГЛИКОН Сахаристая часть ( от 1 до 4 молекул, обычно - 2 ) наибольшая активность - у гликозидов с наименьшим количеством сахаров. Определяет: • - растворимость • - фиксацию в тканях • - длительность действия

5 Эффектов СГ • • • Эти три эффекта терапевтические. 1. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ИНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ (Усиление сокращений миокарда) - систолическое Усиление и укорочение систолы, ↑ ударного и минутного объема, ↓ количества остаточной крови в полостях. • • 2. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ТОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ (Повышение тонуса миокарда) - систолическое ↓ размеров дилатированного сердца, систолический эффект - более полное изгнание крови. • • 3. ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ (Урежение частоты сердечных сокращений) - диастолическое Удлинение и углубление диастолы, ↑ интервалы отдыха и эффективного питания миокарда.

5 Эффектов СГ • Эти два эффекта возникают при передозировке. ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДРОМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ • (Замедление проводимости возбуждения) • В основном в А-В узле и волокнах Пуркинье. • Скорость проведения в мышечных волокнах предсердий и желудочков незначительно возрастает. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ БАТМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ • (Повышение возбудимости) • ↑ возбудимости волокон Пуркинье к нервным и • гуморальным влияниям, что способствует возникновению желудочковых аритмий.

Механизм инотропного действия СГ • Этапы сердечного сокращения Действие гликозидов • • 1 этап: Возбуждение мембраны. Нарушают работу Nа-К насоса, • Nа входит внутрь клетки (фаза деполяризации), блок его энергообеспечения, т. к. • К выходит из клетки (фаза реполяризации). СГ связываются с SН-группами • Важна функция Na-K насоса(Na-K АТФазы), АТФаз мембран кардиомиоцитов. • он выводит Nа из клетки , вводит в клетку К К выходит из клетки, а обратно не • с затратой АТФ. поступает. Na накапливается в клетке. • Укорачивается длительность • потенциала действия, за ед. времени • будет ↑ потенциалов действия. • • 2 этап: Усиливается ионизация Са в СГ фиксируются на мембране саркоплазматическом ретикулуме и Са саркоплазматического ретикулума и выбрасывается. ↑ выход Са из него. • Са во время деполяризации входит • внутрь клетки.

Механизм инотропного действия СГ • • • 3 этап: Биохимическое сокращение. Актин глобулярный быстрее переходит Взаимодействие актина и миозина. в актин фибриллярный. Повышается Актин глобулярный переходит в актин АТФазная активность миозина, большее фибриллярный под влиянием Са. образование акто- миозиновых связей. ↑ силы и скорости сокращений миокарда • • • Признаки инотропного действия СГ на ЭКГ: - укорочение сегмента QRST - ↓ S-Т ниже изоэлектрической линии - ↑ амплитуды зубца R - ↓ амплитуды зубца T - снижение сегмента ST -↑ интервала R-R СГ не только увеличивают работу сердца, но и делают ее более экономной. Распад макроэргов полностью уравновешивается ресинтезом. СГ смещают процесс энергообразования от гликолитического к более экономному - аэробному.

Механизм действия СГ Са 2+ КМЦ СГ ингибируют L-каналы K+|Na+-АТФ-аза K|Na-дисбаланс (↑Na+ ↓К+) Взаимодейс твие А-М-К Сужение QRST на ЭКГ Способствует накоплению Са 2+ Устранение ингибирующего влияния ТК на А-М-К Са 2+ А-М-К-актин-миозиновый комплекс КМЦ-кардиомиоцит. А

Действие сердечных гликозидов Механизм (-) хронотропного эффекта СГ: ↓ЧСС СГ обусловлено: • • - усилением вагусных влияний - устранением симпатической импульсации. ↑ вагусных влияний возникает : • рефлекторно: • с барорецепторов синокаротидной, аортальной зон (сино-кардиальный рефлекс) • с рецепторов миокарда, реагирующих на изменение растяжения миокарда • (кардио-кардиальный рефлекс ). Рефлексы выражаются в том, что более сильное сокращение желудочков в систоле (обусловленное положительным инотропным действием СГ) приводит к активации барорецепторов сино-аортальных зон и прессорецепторов миокарда. Раздражение этих рецепторов сопровождается возбуждением ядра блуждающего нерва. Отрицательные эффекты: нельзя применять при брадикардии, т. к. препараты увеличивают интервал R-R.

Действие сердечных гликозидов СГ в результате (+) инотропного действия ликвидируют венозный застой и устраняют причину рефлекторной тахикардии. При ХСН ↑ эффекторная симпатическая импульсация (рефлекс Бейнбриджа), приводящий к ↑ЧСС. Это следствие венозного застоя и ↑ венозного давления в устьях полых вен, так как происходит активация рецепторов растяжения, локализованных в этой области. Чрезмерное раздражение этих рецепторов вызывает ↑ возбуждения симпатических преганглионарных нейронов и ↑ эффекторной симпатической импульсации. • СГ могут вызывать ↓ЧСС опосредованно, за счет устранения гипоксии, (которая приводит к снижению уровня критической деполяризации синусового узла и учащению ритма. Вследствие замедления ЧСС удлиняется диастола, и во время удлиненной и углубленной диастолы в желудочки поступает больше крови. • При замедлении ритма сердечных сокращений работа сердца становится более экономной.

Действие сердечных гликозидов Механизм тонотропного действия. (Повышение тонуса миокарда). Уменьшение расслабления в диастоле, обусловленное повышением тонуса сердечной мышцы, приводит к ↓ размеров дилатированного сердца. Отрицательное хронотропное действие. (↓ЧСС). • ↓ЧСС обусловлено: изменением активности синусового узла (основного водителя ритма сердца). В синусовом узле во время диастолы возникает медленно нарастающая диастолическая деполяризация, которая вызывает генерацию потенциала действия (он обусловливает сокращение предсердий). Следовательно, ритм сокращения определяется количеством ПД, возникающих в синусовом узле в единицу времени. Отрицательный дромотропный эффект (угнетение проводимости в миокарде) - прямой эффект, на ЭКГ отмечается увеличение интервала PQ (возможна АВ блокада) В больших дозах повышение функции автоматизма (+батмотропное влияние) – прямой эффект, обычные кардиомиоциты становятся способными генерировать импульс→экстрасистолия, эктопические очаги возбуждения

ИЗМЕНЕНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ ПОД ВЛИЯНИЕМ СГ Минутный объем (МО)- один из основных показателей кровообращения (в норме 4 -6 л). При ХСН ↓способность сердца накачивать кровь в артериальную систему, это → к резкому ↓МО и венозному застою. Под влиянием СГ МО ↑. ↑МО происходит несмотря на ↓ЧСС, обусловлено ↑ударного объема в результате ↑силы и скорости сокращений миокарда. Венозное давление у больных с недостаточностью правого желудочка (ПЖ)↑. Под влиянием СГ оно↓ в результате ↑МО и как прямое следствие кардиотонического эффекта СГ. Объем крови в венах печени и портальной системы при недостаточности ПЖ ↑. Под влиянием СГ ↓ вследствие ↑ МО и ↑скорости кровообращения. Давление в легочной артерии у больных с недостаточностью левого желудочка ↑. Под влиянием СГ ↓ в результате ↑МО (вследствие чего ↑количество крови, протекающей через легочные сосуды за единицу времени). Артериальное давление под влиянием СГ нормализуется. У больных с ↓АД ↑(вследствие ↑ударного и МО). У больных с ↑АД цифрами ↓(при застойной гипертонии в результате гипоксии активируется сосудодвигательный центр). Общее и мозговое кровообращение под влиянием СГ улучшается, устраняется кислородная недостаточность, ↓возбудимость дыхательного центра , исчезает одышка. Повышение диуреза за счет нормализации гемодинамики в целом. Улучшение кровообращения сопровождается ↑ почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Факторы, повышающие чувствительность к сердечным гликозидам: • • • пожилой возраст острый инфаркт миокарда воспалительные поражения миокарда гипоксия любой этиологии гипокалиемия и гипомагниемия гиперкальциемия нарушение функций щитовидной железы повышенная активность симпато-адреналовой системы почечная и печёночная недостаточность алкалоз гипопротеинемия

Препараты СГ • • • Дигоксин выделен из наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). При назначении внутрь препарат действует через 1 -2 ч; максимум действия через 5~8 ч; общая продолжительность действия 2 -4 дня ( t 1/2 - 39 ч). Дигоксин применяют при ХСН, особенно в тех случаях, когда ХСН сопровождается мерцательной аритмией предсердий. При тахиаритмической форме МА дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетением А-В проводимости. В экстренных случаях возможно внутривенное введение дигоксина 0, 25 -0, 5 мг в 10 мл раствора Na. Cl или 5 -20% глюкозы 1 -2 раза в день (внутримышечное введение не используется из-за раздражающего действия).

Препараты СГ • Ланатозид С (целанид) — СГ наперстянки шерстистой, из которого образуется дигоксин. Целанид действует несколько быстрее и слабее дигоксина, небольшая способность к кумуляции, активнее строфантина ↓ЧСС. Таб. 0, 25 мг или в/в 0, 02% р-р 1 -2 мл 1 -2 р день • Дигитоксин — СГ наперстянки пурпуровой. Отличается медленным, длительным действием (t 1/2 — 160 ч). Препарат назначают внутрь. При систематическом приеме возможна его материальная кумуляция. Назначают при ХСН с ↑ЧСС, прием 0, 1 мг 4 р день, затем дозу ↓. • Строфантин К (0, 025% р-р), коргликон (0, 06%) активность препаратов↑ наперстянки, действуют быстрее, менее продолжительно. Иногда применяются при ОСН; вводятся в/в медленно 1 -0, 5 мл в растворе 5 -20% глюкозы. Внутрь не эффективны. Эффект при в/в через 5 -10 мин, мах30 мин, выражено систолическое действие, ЧСС мало замедляет строфантин, коргликон при ХСН, ОН, купирование МА.

Сравнительная характеристика некоторых сердечных гликозидов: Препараты Всасыва- Латентный период Скорость развития ние из максимального ЖКТ эффекта Вн. Дигитоксин 90 -100% В/в Вн. В/в 22 ч 0. 5 -1. 5 ч 12 ч 4 -12 ч Дигоксин 50 -80% 0. 5 -2 ч 5 -30 мин 6 -8 ч 1 -5 ч Строфантин 2 -5% - 5 -10 мин - 30 -90 мин Выведение 24 ч полно е 10% 82 -3 9 дней недел и 20 -30% 34 -36 ч 2 -7 дней 90% 8 ч 1 -3 дня Сердечные гликозиды применяются при: • острой и ХСН • предсердной тахикардии (МА) Материальная кумуляция t 1/2 Max +++ +

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СГ Кардиальные: экстрасистолия АВ блокады брадикардия Внекардиальные: тошнота, рвота, понос– некроз кишечника (вследствие вазоконстрикторного действия на сосуды брыжейки). проникают через ГЭБ→ психотические реакции нарушение зрения (↓остроты, нарушение восприятия спектра (ксантопсия), лекарственный дальтонизм, ↓полей зрения, ) утомляемость, бессонница, головные боли, боль по ходу 7 ЧМН и %ЧМН. При ↑интоксикации - потеря сознания, нарушения речи. Для снижения экстрасистолии применении СГ используют: • β-АБ • ЭДТА-Na (связывает Ca 2+) • антиаритмические лекарственные вещества (лидокаин – стабилизация Na-каналов, дифенин, соли K+) • антипсихотические средства снижение психотических реакций

Негликозидные (адренергические) синтетические кардиотоники β -Адреномиметики. При стимуляции β 1 -АР активируется аденилатциклаза, которая способствует образованию ц. АМФ. При участии ц. АМФ активируется протеинкиназа и происходит фосфорилирование Са 2+-каналов в мембране кардиомиоцитов. Поступление ионов Са 2+ в кардиомиоциты ведет к их сокращению. β 1 -АР сердца стимулирует дофамин. Его применяют в/в, капельно. (+) инотропное действие дофамина сочетается с расширением почечных, мезентериальных сосудов (за счёт Д 1 -Р гладких мышц). Дофамин используют в/в капельно при кардиогенном шоке (часто в сочетании с добутамином). При более высоких дозах проявляется α-АМ действие допамина - кровеносные сосуды ↓, нагрузка на сердце ↑, сердечная недостаточность ↑. Добутамин стимулирует β 1 -АР сердца, ↑ сократимость сердечной мышцы, незначительно влияя на ЧСС. Препарат используют в/в капельно при прогрессирующей ОСН. Не влияет на α-АР сосудов, мало на автоматизм, меньше риск аритмий, не ↑сосуды почек, диурез↑ пр СН. В/в 2, 5 -10 мкг/кг в мин в 5% глюкозе или 0, 9% хлорида натрия 250 мл. Выраженное кардиотоническое действие оказывает адреналин. Однако при ХСН адреналин мало пригоден, вызывает ↑ЧСС и значительно ↑ потребление сердцем кислорода.

Негликозидные (нестероидные) синтетические кардиотоники • Ингибиторы фосфодиэстеразы Препараты ↑ сократительную активность миокарда и вызывают расширение сосудов. Механизм: препараты ингибируют фосфодиэстеразу III (ФДЭ) вызывает ↑ уровня ц. АМФ и ↑ вход Са- в миокардиоциты. • Амринон - положит инотропное, сосудорасширяющее, ↑ сердечный выброс, ↓давление в легочной артерии, ↓ОПСС. Используют только в отделении интенсивной терапии. ВВ медленно, нельзя смешивать с другими препаратами. • Милринон применяют в/в при острой сердечной недостаточности, не поддающейся терапии сердечными гликозидами (кратковременно). Милринон и другие ингибиторы фосфодиэстеразы при сердечной недостаточности используют редко, так как нет доказательств, что они снижают смертность пациентов при данной патологии. Противопаказан при ОИМ, беременность. Побочные: гипотензия, боли в сердце, аритмия, гипокалиемия.

Препараты для занятий СГ