Karcinogeneza Nádor je důsledek 1 genetické predispozice

Karcinogeneza

Nádor je důsledek 1. genetické predispozice (zděděné mutace) 2. epigenetických změn, změn spojených se stárnutím (metylace aj. ) 3. expozice mutagenům/karcinogenům (získané mutace, chromozomální aberace)

Nádory - benigní - maligní Charakteristika maligních nádorů: n invazivní růst n metastazování n Vznik nádoru = vícestupňový proces faktory genetické + faktory vnějšího prostředí

Nádory Dědičnost: většinou děděna vnímavost - multifaktoriálně u všech nádorů se uplatňují mutace při jejich vzniku nádor = klon - vznik z 1 buňky formy sarkom - z mezenchymální tkáně karcinom - z epiteliální tkáně leukemie - hematopoetická tkáň lymfomy - lymfoidní tkáň

Klonální vznik nádoru Genetická změna v 1 buňce, její namnožení

Vlastnosti normální a maligní buňky • in vivo maligní zvrat - nekontrolovatelné množení - invazivní růst - metastazování (lymfogenně, hematogenně) • in vitro normální maligní kontaktní inhibice nakupení omezený počet generací nesmrtelnost původní antigenní nádorové, fetální determinanty determinanty euploidie různé aberace tvar specifický dediferenciace

Genetické faktory (mutace): n protoonkogenů - (AD ) → onkogeny = abnormál. buněč. dělení n nádorových supresorových genů - (AR) = ztráta funkce obou alel = abnormál. buněč. dělení n mutatorových genů (reparačních) - (AR) - zvýšená frekvence mutací - maligní transformace n Epigenetické změny: změy metylace =změny v expresi genů

Změna protoonkogenu na onkogen : • bodovou mutací • chromozomální translokací → fuzované geny nebo abnormální regulace genu v nové pozici • inzercí retroviru • amplifikací: „ double minutes“, HSR „double minutes“ – volné kopie onkogenu HSR = homogenně se barvící oblasti =amplifikované kopie, integrované do chromozomu • porucha imprintingu, metylace imprinting = mechanismus regulace genové exprese, kdy jedna alela určitého rodičovského původu je neaktivní

Důsledek změny: • tvorba abnormální produktu • nadprodukce normálního produktu př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph 1 chromozom - t (9; 22) c abl z 9 q přenesen na 22 q → chimerický gen (fuzovaný gen bcr/abl) → abnormální protein - abnormální stimulace buněčného dělení př. BL= Burkittův lymfom - t(8; 14) c myc z 8 q přenesen na 14 q do blízkosti imunoglobulin. genů - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

Translokace 9 q/22 q u CML

Translokace 8 q/14 q u Burkittova lymfomu

Fuzovaný gen bcr/abl u CML

Fuzovaný gen brc/abl Detekce metodou FISH v interfázní buňce Wysis katalog 1996/97

Amplifikace onkogenu Her-2/neu(=ERBB 2) v buňkách nádoru prsu – FISH s lokus specifickou sondou v interfázním jádře (double minutes)

Mutace nádorového supresorového genu charakter mutace - AR, ale dědičnost AD Př. retinoblastom (model 2 stupňového vzniku nádoru) a) sporadický nádor: unilaterální většinou, pozdější nástup obě mutace somatické v 1 buňce retiny b) dědičný nádor: časný nástup, bilaterální 1. stupeň: mutace zárodečná je ve všech buňkách jedince(heterozygot) 2. stupeň: mutace somatická v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity

Retinoblastom heterozygot dědičný sporadický mutace druhé alely v somatické buňce = ztráta heterozygozity → → → Mutace obou alel postupně v 1 somatické buňce

Úloha virů při vzniku nádorů schopnost virů integrovat svoji NK do genomu hostitelské buňky - nesou onkogeny (buď vlastní - DNA nádorové viry) nebo přenáší buněčné protoonkogeny- RNA nádorové viry) Buněčné protoonkogeny homologní virovým onkogenům Retroviry = RNA nádorové viry v-onkogeny - nemají introny původ z protoonkogenů hostitelské buňky genom viru replikován a transkribován hostitelskou buňkou v-onkogeny - nemají introny transkript - původ z protoonkogenů hostitelské buňky: genom viru replikován a transkribován hostitelskou buňkou Transkript (m. RNA) protoonkogenu po vyříznutí intronů se stane součástí virového genomu spolu s virovou RNA

Mnohastupňový vznik nádoru- více genetických změn Adenom II DNA hypometylace Nadměrná proliferace Adenom III Mutace K-ras onkogenu 12 p chrom. ztráta tu su genu p 53 na 17 p Adenom I Mutace/delece, chrom. ztráta tu su genu DCC 18 q Normální epitel. buňka Mutace/delece tu su genu MCC 5 q 1. stupeň může být dědičná změna – mutace na 5 q – střevní polypóza Karcinom metastáze

Další faktory karcinogeneze: 1. Geny podmiňující přeměnu chemických látek = metabolická aktivace geneticky podmíněná schopnost detoxikovat škodlivé látky enzym arylhydrokarbon hydroxyláza - přeměna polycyklických hydrokarbonů (cigaretový kouř) na epoxidy ( karcinogenní produkty) Jedinci s vysoce aktivní alelou a kuřáci nebo osoby pracující v riziku (asbest) = riziko Ca plic recesivní homozygoti - enzym neaktivní - nemetabolizují = rezistentní na CA plic

2. Geny pro reparaci 3. Geny imunitní odpovědi selhání imunitních mechanismů - rozvoj nádoru defekt v imunitě - vrozený nebo AIDS = vysoké riziko nádorů chemické karcinogeny, záření, biologické faktory často kombinovaný účinek - mutagenní, karcinogenní + imunosupresivní

Teratogeneza Morfogenetické procesy=utváření zárodku n proliferace n distribuce a migrace n integrace n redukce

Vrozené vývojové vady 16% oplozených vajíček se nerýhuje 15% se neimplantuje 27% ztráty během prvních týdnů těhotenství 1 -2% novorozenců - vvv

VVV- příčiny: 20% vvv příčiny genetické (monogenní nebo chrom. abnormalita) 10% - polygenní (genetické + prostředí) > 10% viry > 5% léky, chemické látky 5% metabolická dysbalance matky 1% radiace 50% vůbec neznáme příčinu - předpoklad interakce genetických a exogenních faktorů

Teratogeneza embryotoxický efekt n smrt n malformace n růstová retardace n porucha funkce Citlivost k teratogenům: n genotyp matky + embrya n druh teratogenu a dávka n prostupnost placentou n období, kdy teratogen působí

Teratogeny: Fyzikální: radiace ( vyšetření radioizotopy) hypertermie ( horečka >39 o. C> 2 dny, lázeň) Chemické: léky, drogy 1. prokázané: vit. A a jeho analogy cytostatika 2. pravděpodobné: antiepileptika lithium (psychofarmakum) 3. možné: hormonální preparáty diazepam salicyláty drogy: alkohol, kokain, LSD, cigarety

Biologické: 1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV, HIV 2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis 3. parazité: Toxoplasma gondii Plasmodium Mateřské faktory: 1. výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová 2. choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie, hypo(hyper)thyreosa, hypoxie

implantace histogeneze oplození embryogeneze organogeneze porod 0 5 - 6 25 60 29 týden dny období embryonální fetální perinatální postnatální vše/nic vznik velkých vad menší vady funkční vady (karcinogeneze)

Vzrůst znečištění život. prostředí: frekvence vad se nezvyšuje, ale mění se spektrum vad - ubývá těžkých vad - potratí se