Карагандинский Государственный Медицинский Университет Кафедра общей фармакологии Антибактериальные средства Лектор: к. м. н. , доцент Л. И. Пивень
Цель лекции по завершению изучения лекции студент должен быть способен описать особенности фармакокинетики и фармакодинами антибактериальных средств
План лекции 1. Определение антибактериальных средств 2. Классификации антибктериальных средств 3. Принципы антибактериальной терапии 4. Нежелательные эффекты антибактериальной терапии 5. Характеристика отдельных групп антибактериальных средств
Антибиотики (АБ) это химиотерапевтические средства, продуцируемые микроорганизмами и обладающие способностью подавлять или уничтожают рост других микроорганизмов
Антибиотики могут быть • продуктами жизнедеятельности микроорганизмов (природные или биосинтетические) • химическими производными природных антибиотиков (полусинтетические антибиотики)
Классификации антибиотиков
1. Химическая I. β- лактамные антибиотики ПЕНИЦИЛЛИНЫ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ КАРБАПЕНЕМЫ МОНОБАКТАМЫ
II. Антибиотики других химических групп (не β – лактамные АБ) 1. Аминогликозиды 2. Макролиды 3. Тетрациклины 4. Линкозамиды 5. Полимиксины 6. Рифампицины 7. Хлорамфеникол (левомицетин) 8. Гликопептиды
2. По механизму действия Механизм действия Антимикробное средство Угнетение синтеза клеточной стенки Пенициллины, Цефалоспорины, бактерий Карбопенемы, Монобактамы, Гликопептиды
Механизм действия Антимикробное средство Угнетение внутриклеточного синтеза бактерий Аминогликозиды, Хлорамфекникол, Макролиды, Тетрациклины, Линкозамины
Механизм действия Антимикробное средство Нарушение синтеза РНК Рифампицин, Фторхинолоны Угнетение синтеза фолиевой кислоты Сульфаниламидные препараты, бактрим, лидаприм, потесептил
Механизм действия Антимикробное средство Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны Полимиксины, Полиеновые антибиотики Аминогликозиды
3. По типу действия на микроорганизмы • бактериоцидные антибиотики: пенициллины цефалоспорины карбопенемы монобактамы аминогликозиды рифампицин гликопептиды
• бактериостатические антибиотики линкозамиды тетрациклины хлорамфеникол (левомицетин) макролиды
4. По спектру антимикробного действия • широкого спектра действия тетрациклины левомецитин цефалоспорины II, IV поколения полусинтетические пенициллины рифампицины аминогликозиды
• узкого спектра действия Действующие на грамм «+» бактерии - Биосинтетические пенициллины - Цефалоспорины I поколения - Макролиды - Гликопептиды Действующие на грамм «-» бактерии Полимиксины
5. По способности действовать на внутриклеточных возбудителей • Липофильные антибиотики обладают способностью проникать внутрь клеток и действуют внеклеточно и внутриклеточно. макролиды, линкозамины, тетрациклины, рифампицин, хлорамфеникол
• Водорастворимые антибиотики действуют только внеклеточно, к ним относятся : бета-лактамные аминогликозиды
Принципы химиотерапии (антибиотикотерапии) 1. Точный бактериологический диагноз (этиотропные препараты – действуют на причину заболевания (возбудитель) 2. Определить чувствительность выделенного возбудителя к АБ Выбор АБ осуществляется с учетом локализации инфекционного процесса и выделенного возбудителя
3. Ориентиром в выборе АБ являются ФК параметры АБ необходимо назначить в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию (СТК) в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии Кратность введения будет определяться ФК особенностями выбранного АБ 4. Путь введения определяется биодоступностью АБ, тяжестью заболевания, локализацией патологического процесса
5. Выбор антибиотика, его дозы и способа введения должны исключить или уменьшить повреждающее действие препарата на макроорганизм (переносимость АБ, учесть пол, возраст больного, сопутствующую патологию, обеспечить полноценное питание, назначить комплекс витаминов с макроэлементами)
6. Оценить эффективность АБ терапии (используют динамику симптомов заболевания, лабораторно-инструментальных показателей активности воспалительного процесса) Если в течении 3 х дней нет положительной динамики, следует отменить данный АБ: • применении бактериоцидных АБ эффект наступает в течении 1 х-2 х суток, продолжительность терапии 5 -7 дней; • применении бактериостатических АБ эффект наступает на 3 -4 день, продолжительность лечения не менее 10 дней 7. Оптимальный курс антибиотикотерапии (7 -10 дней)
ПРИНЦИПЫ КОМБИНАЦИИ АНТИБИОТИКОВ Комбинированная терапия применяется: • в случае возможности развития суперинфекции • для уменьшения возможного развития резистентности организмов • уменьшения токсичности препаратов • увеличения фармакологического эффекта.
Комбинируются препараты по принципу : • бактериостатические + бактериостатические (липофильные + липофильные) • бактериоцидные + бактериоцидные (водорастворимые + водорастворимые)
Например: бактериоцидные + бактериоцидные • • цефалоспорины + аминогликозиды стрептомицин + рифампицин бактериостатики + бактериостатики макролиды + тетрациклины
Не рекомендуются комбинировать тетрациклины и левомицетин, увеличивается риск токсического эффекта. Не рекомендуется комбинировать макролиды + левомицетин не совместимы по механизму действия.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ 1. Связанные с противомикробным действием антибиотиков: дисбактериоз, кандидомикоз гиповитаминоз, резистентность к антибиотикам
2. Связанные с индивидуальной чувствительностью организма: проявляется в виде гиперчувствительности, начиная от незначительных высыпаний до анафилактического шока.
Нежелательные эффекты не связанные с противомикробным действием: • Нейротоксические эффекты : головная боль, головокружение, парестезии • Расстройство ЖКТ в результате раздражения слизистой желудка, (любой антибиотик назначаемый через рот) • Ототоксическое поражение 8 - пары черепномозговых нервов : (аминогликозиды, левомицетин)
• Гепатотоксичность : тетрациклины вызывают лекарственный гепатит. • Нефротоксичность : I - поколение цефалоспоринов, аминогликозиды. • Анемия – левомицетин • Тератогенность – тетрациклин
β – лактамные антибиотики
В основе молекулярного строения беталактамов лежит четырехчленное беталактамное кольцо, с которым связана их антимикробная активность Бета-лактамное кольцо расщепляется бета-лактамазами (ферменты, которые вырабатываются микроорганизмами)
• • Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы Карбопенемы
Механизм действия всех β -лактамных антибиотиков обладают бактериоцидным действием, мишенью их действия является пенициллин - связывающие белки бактерии, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана, (биополимера являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерии).
• Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии (угнетает синтез компонентов микробной стенки). Все бета-лактамы являются водорастворимыми антибиотиками, действуют только внеклеточно на размножающиеся бактерии.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
I. Классификация пенициллинов • Природные(биосинтетические): бензилпенициллин натриевая соль , бензилпенициллин новокаиновая соль, феноксиметилпенициллин, бициллин-1, 5
Полусинтетические 2. Пенициллины резистентные к пенициллиназе: оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин флуклоксациллин, метициллин,
3. Аминопенициллины : ампициллин, бакампициллин пивампициллин амоксициллин
4. Антисинегнойные: карбенициллин, тикарциллин пиперациллин, азлоциллин мезлоциллин
5. Пенициллины и ингибиторы беталактамаз : ампициллин + сульбактам ( уназин ) амоксициллин + клавулановая кислота ( аугментин, амоксиклав ) Тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин ) Пиперациллин + тазобактам ( тазоцим)
Природные (биосинтетические пенициллины) • Бензилпенициллина натриевая соль • Бензилпенициллина калиевая соль • Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин пенициллин G) • Бициллин - 1 • Бициллин - 5 • Феноксиметилпенициллин (кислотоустойчив)
Спектр действия: грамм «+» бактерии
Фармакокинетика ь Биосинтетические пенициллины не устойчивы в кислой среде, вводятся парентерально. ь Длительность действия • бензилпенициллина натриевая соль и бензилпенициллина калиевой соли – 4 -6 часов → кратность введения 4 -6 раз в сутки. • бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаин пенициллин G) – 12 -24 часа. • бициллин - 1 (бензатин) - один раз в неделю. • бициллин - 5 (одна часть бензилпенициллина новокаиновая соль и четыре части бензатина) – один раз в 3 -4 недели.
Показания к применению биосинтетических пенициллинов • Для лечения стрептококковой инфекции и сифилиса являются препаратом выбора • пролонгированные пенициллины – круглогодичная и сезонная профилактика ревматизма, профилактика сифилиса.
Побочные эффекты биосинтетических пенициллинов • Самые безопасные антибиотики • Аллергические реакции. • Нейротоксичность (возникает применении очень высоких доз): раздражением со стороны ЦНС, галлюцинации, бред, судороги.
Недостатки природных пенициллинов 1. Кислотонеустойчивы 2. Узкий спектр действия 3. Разрушаются бета-лактамазой
Полусинтетические пенициллины
Пенициллины резистентные к пенициллиназе • • • Оксациллин Клоксациллин Диклоксациллин Флуклоксациллин Метициллин
• Устойчивы к действию микробных беталактамаз. • Спектр действия: в основном стафилококки, вырабатывающие бета-лактамазы. • Кислотоустойчивы, (биодоступоность оксациллина при пероральном применениии 30 -50 %); • Применяют их для лечения стафилококковых инфекций (стафилококковый сепсис). • Побочные эффекты: диспетические расстройства, аллергические реакции, нефротоксичность (метициллин)
Аминопенициллины • • Ампициллин Амоксициллин Бакампициллин Пивампициллин
• Кислотоустойчивы • Спектр действия: широкого спектра действия • Введение аминогруппы и гидроксильной группы увеличило антимикробную активность, и гидрофильные свойства , то есть способность проникать через гидрофильные каналы в клеточной стенке грамотрицательных микроорганизмов • разрушаются бета-лактамазами
• Фармакокинетика: ь ампициллин перорально за 1 -1, 5 часа до еды, биодоступоность до 40 %. ь прием амоксициллина не зависит от приема пищи, биодоступность 70 -80 %. Хорошо всасывается и создает высокие концентрации в МВС, в кишечнике концентрации низкие • Побочные эффекты: аллергические реакции, диспепсические расстройства, дисбактериоз
Антисинегнойные • карбоксипенициллины карбенициллин тикарциллин карфециллин. • уреидопенициллины азлоциллин мезлоциллин пиперациллин
ь Спектр действия: широкого спектра действия ь Разрушаются бета-лактамазами (не действуют на некоторые штаммы стафилококков) ь Кислотонеустойчивы, вводятся только парентерально
• Побочные эффекты: ü флебиты при в/в введении ü тромбоцитопении (кровотечения); ü нейротоксичность ü гипокалиемический алкалоз ü повышение активности трансаминаз. Уреидопенициллины и карбоксипенициллины - это препараты строго режима дозирования, с малой терапевтической широтой.
По отношению к синегнойной палочке располагаются в следующем порядке: • азлоциллин • пиперациллин • мезлоциллин • тикарциллин • карбенициллин Не рекомендуется применять в качестве монотерапии, потому что к ним быстро развивается привыкание.
Пенициллины и ингибиторы бета-лактамаз ампициллин + сульбактам ( уназин ) амоксициллин + клавулановая кислота ( аугментин, амоксиклав ) Тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин ) Пиперациллин + тазобактам (тазоцим)
• Широкого спектра действия • Активны в отношении бактероидов. • Не разрушаются бета-лактамазами • Гепатотоксическое действие
Лекарственные взаимодействия • Рекомендуется комбинировать пенициллины с аминогликозидами или фторхинолонами, потому что они являются бактериоцидными антимикробными препаратами.
Цефалоспорины
Особенности цефалоспоринов • усточивы к бета-лактамазам • активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов • создают высокие концентрации в тканях и в биологических жидкостях, хорошо проникают через биологические барьеры
В отличие от пенициллинов: 1. Вызывают аллергические реакции только у 2 – 5 % пациентов. 2. Небольшая частота резистентности микроорганизмов. 3. Имеют более широкий спектр действия.
Цефалоспорины как все бета – лактамы: Шугнетают синтез компонентов клеточной стенки Шявляются бактериоцидными, водорастворимыми антибиотиками.
Классификация цефалоспоринов
I поколение для парентерального применения ЦЕФАЗОЛИН ЦЕФАЛОТИН ЦЕФАЛОРИДИН для энтерального применения ЦЕФАЛЕКСИН • Высокая активность против грамм «+» кокков • Более устойчивы к β – лактамазам по сравнению с пеницилинами • Не проникают через ГЭБ • Создают высокие концентрации в тканях и биологических жидкостях, хорошо проникают через биологические барьеры • Препараты выбора для профилактики хирургических инфекций • Нефротоксичность • Продолжительность действия 3 -4 часа, кратность введения 4 -6 раз в сутки
II поколение для парентерального применения ЦЕФУРОКСИМ ЦЕФАМАНДОЛ ЦЕФАКСИТИН для энтерального применения ЦЕФУРОКСИМ-АКСЕТИЛ • Широкий спектр действия, высоко активны в отношении грамм «-» бактерий • Устойчивы к β – лактамазам • Продолжительность действия 8 час. Кратность введения 3 раза в сутки. • Проникают через ГЭБ • Постантибиотический эффект
III поколение для парентерального применения ЦЕФОТАКСИМ ЦЕФТРИАКСОН ЦЕФТАЗИДИМ ЦЕФОПЕРАЗОН ЦЕФТИБУТЕН для энтерального применения ЦЕФИКСИМ ЦЕФТИБУТЕН • Препараты резерва • Широкий спектр действия, еще более активны в отношении грамм «-» бактерий • Еще более устойчивы к β – лактамазам • Продолжительность действия 12 -24 час. Кратность введения 1 -2 раза в сутки. • Проникают через ГЭБ • Хорошо проникают в полости, ткани • Постантибиотический эффект • Применяются при тяжелых внутригоспитальных инфекциях, менингиты, инфекции МВП, ЖВП
IV поколение для парентерального применения ЦЕФПИРОМ ЦЕФЕПИМ • Препараты резерва • Широкий спектр действия, еще более активны в отношении грамм «+» и грамм «-» бактерий • суперустойчивы к β – лактамазам • Продолжительность действия 8 -12 час. Кратность введения 2 -3 раза в сутки. • Хорошо проникают через ГЭБ • Хорошо проникают в полости, ткани • Постантибиотический эффект • Применяются при тяжелых внутригоспитальных инфекциях, менингиты, пневмонии, инфекции МВП, ЖВП
Побочные эффекты ЦФ • Аллергические реакции (18 % больных) • Инфильтраты при в/м и флебиты при в/в введении • Нейротоксическое действие • Тромбоцитопения, нейтропения, коагулопатия - характерно для II и III поколения, геморрагии • Гепатотоксическое действие • Псевдолитиаз (цефаперазон, цефтриаксон) • Антабусное действие (снижение активности дегидрогеназы ацетальдегида) • Дисбактериоз • Суперинфекция
КАРБАПЕНЕМЫ ИМИПЕНЕМ МЕРОПЕНЕМ
• Молекулы карбопенемов сравнительно небольшие, они очень хорошо проникают в микробную клетку, используя для этого различные трансмембранные белки. • высоко активные антибиотики • антибиотики резерва
Спектр действия: широкий Они занимают первое место по активности в отношении грамположительных микроорганизмов, а в отношении грамотрицательных микроорганизмов уступают только фторхинолонам.
Ф а р м а к о к и н е т и к а • проникают в спинномозговую жидкость, особенно при менингите • выделяются путем гломерулярной фильтрации • имипенем комбинируются всегда вместе циластатином , потому что циластатин предупреждает разрушение имипенема, формирование его токсических метаболитов • вводятся только парентерально, 2 -3 раза в сутки
• Обладают постантибиотическим действием - 7 -10 часов • Способны подавлять выработку и высвобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой, что предупреждает серьезные гемодинамические нарушения • Низкий рост резистентных форм.
Показания • абдоминальный сепсис • менингит, не установленной этиологии, или вызванный резистентной грамотрицательной флорой (меропенем) • тяжелые госпитальные, аспирационные пневмонии • инфекции МВС • инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов • инфекции при термических поражениях.
Побочные эффекты • нефротоксичность (ипенем) у 1 % больных моча окрашивается в красный цвет; • нейротоксичность (ипенем) • тошнота, рвота; • аллергические реакции, • перекрестная аллергия с пенициллинами, ЦСП; • флебиты (в/в), инфильтраты (в/м); • суперинфекция, кандидоз; • тромбоцитоз, эозинофиллия, • гепатотоксичность (меропенем).
МОНОБАКТАМЫ АЗТРЕОНАМ
• Основа молекулярного строения азтреонама, как и других беталактамных антибиотиков представлена бета-лактамным кольцом • Антибиотик резерва • Широкого спектра, но с высокой активность в отношении грамм «-» бактерий • Устойчив к действию бета-лактамаз
Фармакокинетика • • • Длительность действия 6 -8 часов Кратность введения 3 -4 раза в сутки Биодоступность при в/м введении 100 % Связывание с белками крови до 60 % Хорошо проникает в ткани, создает высокие концентрации в желчи, в плевральной, синовиальной жидкости.
Показания к применению • Инфекции МВП (вызванные возбудителями резистентными к пенициллинам, ЦСП, аминогликозидам), • Острые пневмонии • Инфекции кожи, мягких тканей, костей • Сепсис, вызванный грамотрицательными возбудителями • Перитонит • Гонорея
Побочные эффекты • • Аллергические реакции Гепатотоксичность Флебиты (при в/в введении) Кровотечения (снижение протромбинового индекса) • Дисбактериоз • псевдомембранозный колит (как правило, при комбинированном применении с другими антибиотиками).
Антибиотики других химических групп
МАКРОЛИДЫ
• Природные (биосинтетические) : эритромицин • Полусинтетические : кларитромицин ( клацид ) азитромицин ( сумамед ) спирамицин ( ровамицин ) деритромицин ( динабак ) медикамицин рокситромицин
Спектр действия: • у эритромицина узкий на грамм «-» • все полусинтетические пенициллины имеют широкий спектр действия. Макролиды являются липофильными антибиотиками, действуют вне и внутриклеточно.
Механизм действия • Обладают бактериостатическим типом действием • необратимо связываются с 50 S бактериальной рибосомы и угнетают процесс транслокации из А участка в P участок и в результате угнетают синтез белка. • обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью • Постантибиотическое действие
Ф а р м о к и н е т и к а • Эритромицин разрушается желудочным соком, поэтому выпускается виде таблеток покрытых оболочкой. Кларитромицин и азитромицин не разрушаются желудочным соком и быстро всасываются.
• Эритромицин хорошо проникает во все жидкости организма, исключая спинномозговую жидкость и может накапливаться в макрофагах , концентрироваться в печени. • Воспалительные процессы усиливают тканевое проникновение эритромицина. Эритромицин активно метаболизируется и угнетает цитохром P-450.
• Азитромицин накапливается в нейтрофилах, макрофагах, фибробластах и не подвергаются метаболизму. • Кларитромицин подвергается метаболизму , но его метаболиты сохраняют антибиотическую активность. Он изменяет метаболизм теофиллина и карбомазепина. Кларитромицин выделяется почками, эритромицин и азитромицин желчью.
ПОКАЗАНИЯ : • Инфекции верхних и нижних дыхательных путей. • Хламидиозная, легионелезная пневмонии. • Инфекции кожи и мягких тканей • Стрептококковая инфекция • Эрадикация H. pylori при язвенной болезни • Инфекции полости рта: периодонтит, периостит. • Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин). • Эритромицин можно применять беременным женщинам.
Побочные эффекты Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. • ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея • Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз • ЦНС: головная боль, головокружение
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Классификация • I поколение Стрептомицин Канамицин Неомицин • II поколение Гентамицин • III поколение Амикацин Нетилмицин Тобрамицин Сизомицин
Механизм действия • Аминогликозиды активно проникая через клеточную мембрану бактерии необратимо связываются с одним или несколькими белками специфических рецепторов на 30 S бактериальных рибосом и нарушают образование комплексов и-РНК. • В результате происходит ошибочное считывание РНК и образуются нефункциональные белки полирибосомы, которые расщепляются и теряют способность синтезировать белок ( бактеристатическое действие).
• В результате ускоряется транспорт аминогликозидов приводящий к усиленному разрушению мембраны и наступает гибель клетки (бактериоцидное действие ), поэтому аминогликозиды могут быть синергистами с бета-лактамными антибиотиками. • Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. • Характерен постантибиотический эффект • Водорастворимые антибиотики, действует внеклеточно
Спектр активности • I – поколение: стрептомицин, канамицин, применяются только для лечения больных тубекулезом. • II – поколение : гентамицин активен в отношении грамм отрицательных бактерии, кишечной палочки, синегнойной палочки, стафилакокка, слабо действует на гемофильную палочку • III поколение: активны в отношении тех микроорганизмов, которые резистентны к гентамицину
Ф а р м а к о к и н е т и к а • Все аминогликозиды вводятся только парентерально, потому что не всасываются из ЖКТ, плохо проникают через спинномозговую жидкость. В больших концентрациях они накапливаются в корковом веществе почек и эндо-перилимфе уха,
• Все аминогликозиды проникают через плацентарный барьер и могут накапливаться в амниотической жидкости. Аминогликозиды не метаболизируются , быстро выделяются путем гломерулярной фильтрации через почки.
Показания: Стрептомицин: • туберкулез, • подострый бактериальный эндокардит • Чума • Туляремия
Гентамицин: • Заболевания верхних дыхательных путей (можно комбинировать с пенициллинами или цефалоспоринами) • Заболевания костей, мочеполовой системы, остеомиелиты, септицемия. • Менингиты, вызванные грамм «-» бактериями • Подострый бактериальный эндокардит
Тобрамицин • Особенно эффективен при лечении заболеваний вызванных Pseudomonas и Proteus, включая резистентных к гентамицину
Амикацин: • При инфекциях, вызванных Pseudomonas и Staph. Сизомицин: • Особенно эффективен в отношении Faccal Streptococci, , β-гемолитического стрептококка, Pseudomonas
Нетилмицин • Активен в отношении Klebsiela Enterobacter, Staphyljcocci, меньше активен в отношении Ps. aeruginosa
Побочные эффекты • • Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Нефротоксичность – от незначительного повреждения почек до тяжелого острого некроза. Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц, после ведения больших доз.
Категорически запрещается комбинировать аминогликозиды и фуросемид.
Сравнительная характеристика токсических эффектов аминогликозидов После систематического использования О т о к с и ч н о с т ь Нефротоксичность Вестибулярная Кохлеарная Стрептомицин ++ + + Гентамицин ++ + ++ Канамицин + ++ ++ Тобрамицин + + + Амикацин + ++ ++ Сизомицин ++ + ++ Нетилмицин + + ++
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Природные (биосинтетические) ТЕТРАЦИКЛИН Полусинтетические ДОКСИЦИКЛИН МИНОЦИКЛИН
Тетрациклины • Антибиотики широкого спектра • Антибиотики резерва (полирезистентность за счет бактериостатического действия и большое количество побочных эффектов) • Липофильные, поэтому действуют внутри – и внеклеточно
Механизм действия • Действуют бактериостатически • Тетрациклины присоединяются к 30 S бактериальной рибосомы и угнетают связывание т-РНК с А участком м-РНК в результате угнетается синтез белка
Спектр действия • широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.
Ф а р м а к о к и н е т и к а • При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. • Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина - в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. • Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 1 -3 ч после приема внутрь.
• распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. • обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко. • Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и ЖКТ. • Доксициклин имеет в 2 -3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином.
ПОКАЗАНИЯ А) Основные 1) Риккетсиозные инфекции 2) Хламидиозные инфекции 3) Атипичные пневмонии 4) Холера 5) Бруцеллез 6) Чума
Показания Б) Альтернативные 1) Диарея 2) Сифилис, гонорея 3) Туляремия 4) Амебиаз 5) Малярия
Побочные эффекты • • Диспепсические расстройства Нейротоксичность: головокружение, неустойчивость; повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга). Гепатотоксичность Кости: нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).
• Зубы: дисколорация (желтое или серокоричневое окрашивание), дефекты эмали. • Метаболические нарушения: нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма • Фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света • Аллергические реакции • Местные реакции: тромбофлебит (при в/в введении).
• Другие: a) глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка b) эзофагит, эрозии пищевода (чаще приеме капсул) c) панкреатит d) угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища e) суперинфекция f) кандидоз
Противопоказания • • Возраст до 8 лет. Беременность. Кормление грудью. Тяжелая патология печени • Почечная недостаточность
Источник Активность Всасывание Связь с белками Элиминация Тетрациклин Природный Низкая Средняя Доксициклин Полусинтетический Высокая Полностью не взаимодействует с пищей Средняя Высокая Быстрая, почками Преимущественно ЖКТ в виде конъюгатов
Тетрациклин Доксициклин Т 1/2 6 -10 ч. 18 -24 ч. Изменение микрофлоры кишечника значительное меньше Случаи диареи часто редко Фотосенси-билизация редко часто
ХЛОРАМФЕНИКОЛ ЛЕВОМИЦЕТИН
• один из ранних природных антибиотиков • антибиотик глубокого резерва • липофильный антибиотик, действует вне- и внутриклеточно
Механизм действия • Бактериостатический тип действия, т. к. угнетает процесс транспептидации, т. е нарушает активность фермента пептидилтрансферазы 50 S бактериальной рибосомы, нарушает синтез белка.
Спектр действия • Широкий спектр антимикробной активности, но в процессе многолетнего использования ряд бактерий приобрел устойчивость
• Этот препарат применяется только в случае резистентности к другим антибиотикам, потому что бактериостатический характер действия повышает риск развития устойчивых форм в процессе лечения. • Назначается не более 10 дней, потому что препарат токсичный.
Фармакокинетика • Назначают через рот, быстро и полностью всасывается , достигает максимальной концентрации через 2 часа. Можно назначать парентерально (левомецитин сукцинат).
• Хорошо распределяется в тканях организма, включая спинномозговую жидкость. В плазме крови соединяется на 50 % с белками, 10% выделяется с мочой в неизмененном виде, остальные инактивируются в печени.
Показания к применению Системно • Бактериальный менингит • Абсцесс мозга • Генерализованные формы сальмонелезов • Брюшной тиф. • Риккетсиозы: Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф
• • Интраабдоминальные инфекции Инфекции органов малого таза Газовая гангрена Чума При всех перечисленных инфекциях хлорамфеникол рассматривается как препарат II ряда Местно • Бактериальные инфекции глаз
Побочное действие • Гематологические реакции: обратимые (дозозависимые): ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; необратимые (не зависят от дозы, отмечаются у людей с генетической предрасположенностью): апластическая анемия
• «Серый синдром» новорожденных: рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз, вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз. Причиной развития «серого синдрома» является накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард. Летальность достигает 40%. • Нейротоксичность
• ЖКТ: глоссит, стоматит, боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. • Дисбактериоз, кандидоз • Гепатотоксичность • Фотосенсибилизация • Местные: жжение, зуд, отечность при использовании глазных лекарственных форм. • Другие: реакция Яриша-Герксгеймера (эндотоксическая реакция, при использовании у больных сифилисом, бруцеллезом и брюшным тифом)
Противопоказания • Аллергическая реакция на хлорамфеникол • Беременность. • Кормление грудью.
Линкозамиды
• Природные (биосинтетические) ЛИНКОМИЦИН • Полусинтетические КЛИНДАМИЦИН
Линкозамиды • Липофильные антибиотики ( действует вне и внутриклеточно), бактериостатический.
Механизм действия • заключается в подавлений синтеза белка путем обратимого связывания 50 S бактериальной рибосомы и нарушает процесс транслокации из участка А в участок Р в результате нарушается образование пептидных связей • в высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект
Спектр активности • чувствительны стафилококки, стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы, бактероиды • клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист, P. falciparum.
Фармакокинетика • устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока • распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением СМЖ (плохо проходят через ГЭБ). • Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. • Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 1030% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4 -6 ч, клиндамицина - несколько меньше.
Показания к применению • Инфекции ДП • Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу • Инфекции костей и суставов • Интраабдоминальные инфекции • Инфекции органов малого таза • Токсоплазмоз • Тропическая малярия
Побочные эффекты • ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндамицина). • Аллергическая реакции • Гематологические реакции
ГЛИКОПЕПТИДЫ ВАНКОМИЦИН ТЕЙКОПЛАНИН
Механизм действия • Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие.
Спектр активности • Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов.
Фармакокинетика • Гликопептиды практически не всасываются приеме внутрь. • Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде,
Показания к применению • препараты выбора при лечении инфекций, вызванных резистентным стафилококком или энтерококком, в случае непереносимости пеницилллинов и ЦФ.
ПОЛИМИКСИНЫ ПОЛИМИКСИН В ПОЛИМИКСИН М
Механизм действия Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.
Спектр действия • грамотрицательные бактерии
Фармакокинетика • Полимиксины не всасываются в ЖКТ, а также при местном применении. • При парентеральном введении не создают высоких концентраций в крови • Плохо проникают в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты. • Не проходит через ГЭБ, • Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде
Побочные эффекты • • Нефротоксичность Нейротоксичность Ототоксичность Возможна нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц. Гематологические реакции: тромбоцитопения. Метаболические нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия. Местные реакции: болезненность и повреждение тканей при в/м введении, флебит и тромбофлебит - при в/в. Аллергические реакции
Показания к применению • Полимиксин В: Синегнойная инфекция • Наружный отит без повреждения барабанной перепонки (местно). • Полимиксин М: Местное лечение синегнойной инфекции при инфицированных ранах, ожогах.
Фторхинолоны Основные характеристики биологического действия 1. Бактерицидное действие (ингибирование ДНК-гиразы). 2. Широкий спектр а/б активности: ГР+ и ГРаэробные и анаэробные бактерии, микоплазмы, хламидии, риккетсии, боррелии; 3. Выраженный постантибиотический эффект. 4. Высокая степень биодоступности.
5. Оптимальные фармакокинетические свойства (хорошее проникновение в органы, ткани, биологические жидкости); 6. Применение внутрь и парентерально 7. Относительно низкая токсичность, артротоксичность в эксперименте для неполовозрелых животных; 8. Ограничения к применению в педиатрии.
Спектр: • гонококки, менингококки, E. Coli, Salmonella, Shigella, enterobakteria, H. pilori, • хламидии, микоплазмы, tbs. Новейшие фторхинолоны могут действовать на анаэробы.
Механизм действия • бактерицидный. Они угнетают бактериальную ДНК- гиразу и топоизомеразу IV, которые ответственны за репликацию и транскрипцию ДНК. У грам положительных бактерии основная мишень топоизомераза. У грам- отрицательных бактерий ДНК – гираза.
• ДНК – гираза необходима для репликации ДНК, в результате блокады этого фермента происходит сверх скручиванию ДНК и угнетение ДНК репликации, т. к. в норме • ДНК – гираза способствует раскручиванию ДНК, переводя положительные витки суперспирали в отрицательные.
Двойная спираль разрывается, через образовавшийся разрыв проходит сегмент ДНК, после чего цепи сшиваются. Процесс происходит с участием АТФ. Угнетение ДНК – гиразы приводит к подавлению грам- негативных бактерий.
• Топоизомераза - IV ответственна за отделение дочерних клеток после репликации. Фторхинолоны блокируют топоизомеразу IV и блокируют отделение дочерних клеток - это приводит к угнетению грам положительных бактерии.
• Таким образом, ингибируя 2 жизненоважных фермента микробной клетки ДНК-гиразу и топоизомеразу -IV фторхинолоны нарушают синтез ДНК приводя к гибели бактерии (бактерицидное действие). • НЕ рекомендуется комбинировать с бактериостатическими антибиотиками (тетрациклином).
Фармакокинетика: • хорошо всасываются, активно распределяются. Пища и антациды уменьшают всасывание. Пефлоксацин и офлоксацин проходят через ГЭБ. Все фторхинолоны метаболизируются ферментами печени, они угнетают активность микросомальных ферментов. Выделяются почками.
ФК хар-ка фторхинолонов Ципро флокс ацин Норфл оксаци н Пефло Офлок сацин Левоф локсац ин Спарф локсац ин 1 Биодоступ. 60 -80 (per os), % 35 -45 90 -100 85 -95 ≈100 90 2 Связь с 20 -35 белками, % 15 20 -30 25 25 40 3 Объем 3 -4 распределе ния (л/кг) 2 2 1, 5 1, 3 3, 6 4 % метабол. 20 25 85 5 -10 5 60 5 Элиминац. 3 -5 4 -6 8 -14 5 -8 8 15 -20 6 Путь введения per os, per os в/в в/в
• Одним из наиболее эффективных фторхинолонов в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и в отношении синегнойной палочки, является ципрофлоксацин. Препарат также применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.
• Наиболее активным фторхинолоном I поколения в отношении хламидий и пневмококков является офлоксацин. Он применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.
• Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину, офлоксацину и левофлоксацину по активности, однако лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ.
• Норфлоксацин используется при лечении урогенитальных инфекций, однако чаще других фторхинолонов вызывает побочные действия, прежде всего, со стороны ЖКТ и ЦНС.
• Ломефлоксацин малоактивен в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм. Применяется в составе комбинированной терапии туберкулеза.
• Левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. В два раза активнее и лучше переносится, чем офлоксацин. Препарат высокоактивен в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены.
• В отношении синегнойной палочки уступает ципрофлоксацину. Среди фторхинолонов последнего поколения левофлоксацин пока является единственным препаратом, выпускающимся в двух лекарственных формах — для приема внутрь и для внутривенного введения.
• Спарфлоксацин по спектру действия близок к левофлоксацину, но хуже переносится больными. Высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза.
• Моксифлоксацин ингибирует активность одновременно двух ферментов–мишеней, поэтому обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать появлению резистентных штаммов. По действию на микоплазму и уреаплазму превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии — ципрофлоксацин и офлоксацин.
• Эффективность препарата против неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. По силе антипневмококкового эффекта он уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину.
• Гатифлоксацин обладает сопоставимой с ципрофлоксацином активностью в отношении возбудителей атипичных пневмоний. По активности в отношении внутриклеточных возбудителей гатифлоксацин опережает современные макролиды азитромицин и рокситромицин.
• Гемифлоксацин по активности в отношении грамположительных микроорганизмов превосходит моксифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин и препараты I поколения. Сохраняет активность в отношении пневмококков, резистентных к ципрофлоксацину, и грамотрицательных бактерий, высокоактивен по отношению к возбудителям атипичных пневмоний.
• Спектр действия тровафлоксацина сопоставим со спектром имипенема, активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.
Показания для всех фторхинолонов: • • • мочевыделительная система тифоиды диарея гонорея дыхательные пути заболевания костей, суставов, мягких тканей туберкулез (tbs) бактериальный простатит глазные болезни – местно ципрофлоксацин
Побочные эффекты • ЦНС – тошнота, головная боль, головокружение. Осторожно у больных с эпилепсией. • Кристаллурия при повышенных дозах и при сдвиге р. Н в щелочную сторону. • Фотосенсибилизация.
Противопоказаны: • при беременности, • кормящим матерям и детям до 18 лет, • может вызвать артропатии.
Вопросы обратной связи 1. Перечислите бактериоцидные АБ 2. Перечислите бактериостатические АБ 3. Какие АБ нарушают синтез клеточной стенки? 4. Какие АБ нарушают функцию ЦП? 5. Какие АБ нарушают синтез белка?
Литература 1. 2. 3. 4. Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия : руководство для врачей / С. Н. Козлов, Л. С. Страчунский. - 2 -е изд. , перераб. и доп. - М. : Мед. информ. агентство, 2009. - 448 с. Кукес В. Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия : учебник / В. Г. Кукес, А. К. Стародубцев. - 2 -е изд. , испр. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 640 с Гудман Г. , Гилман Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10 -го издания. М. «Практика» . 2006 г. 1648 с. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия : руководство / Ю. Б. Белоусов. - 3 -е изд. , испр. и доп. - М. : МИА, 2010. - 872 с. : ил.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Карагандинский Государственный Медицинский Университет Кафедра общей фармакологии Антибактериальные
Antibakterialnye_sredstva_16-17.ppt