КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра фармакологии СРС на

КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра фармакологии СРС на тему: «Дофаминергические средства» Выполнил: . Проверила: Игнатова Л. А. Караганда 2010

План I. II. III. IV. Дофамин: общая характеристика. Классификация дофаминовых рецепторов: виды, локализация. Классификация дофаминергических средств. Описание механизмов действия и побочных эффектов различных дофаминергических средств.

Дофамин (DA) — нейромедиатор, а также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками). По химической структуре дофамин относится к биогенным аминам, конкретно к катехоламинам. Дофамин является предшественником норадреналина (и, соответственно, адреналина) в его биосинтезе.

Локализация в ЦНС Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро (лат. nucleus arcuatum), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны черной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.

Дофаминовые рецепторы • • Дофаминовые рецепторы - класс метаботропных Gбелок сопряженных рецепторов, играющих важную роль в ЦНС позвоночных. Основной эндогенный лиганд рецепторов - дофамин. Рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Изменение дофаминергической функции отмечается в ряде нейропсихиатрических расстройств, а сами рецепторы являются мишенями для множества препаратов. Подавляющее большинство антипсихотиков - антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.

Классификация дофаминовых рецепторов У человека рецепторы дофамина кодируются пятью генами, причём по характеру внутриклеточной активности их подразделяют на D 1 -подобные (D 1, D 5) и D 2 -подобные (D 2, D 3, D 4). Предполагается наличие рецепторов D 6 и D 7, но их существование пока не доказано.

Локализация и виды рецепторов Постсинаптические дофаминовые рецепторы относятся к семейству GPCR. Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов —D 1— 5. Рецепторы D 1 и D 5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком Gs, который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D-1 -подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D 2 и сопряжены с Gi-белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D-2 -подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциации.

Классификация дофаминергических средств I. II. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу. Средства, блокирующие дофаминергическую передачу.

Применение дофаминергических средств Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу применяют для лечения болезни Паркинсона. Средства, блокирующие дофаминергическую передачу применяют в качестве антипсихотических средств.

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу Предшественник дофамина: леводопа. Ингибиторы МАО – В: селегилин (элдеприл, юмекс). Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан). Агонисты дофаминовых рецепторов: бромокриптин (парлодел), перголид (пермакс), прамипексол (мирапекс)

Леводопа Механизм действия: в неповреждённых дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА – декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует Д 2 -рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма.

Леводопа Побочные эффекты: 1. ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия – связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце; 2. тошнота и рвота – из-за стимуляции Д 2 -рецепторов рвотного центра дофамином; 3. психозы, галлюцинации, бессоница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений – действие дофамина на ЦНС.

Селегилин Механизм действия: селективный ингибитор МАО – В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Потенциирует действие леводопы. Обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов. Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин Механизм действия: усиливает высвобождение дофамина из неповреждённых нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Нейропротекторный эффект связан с блокадой NMDA-рецепторов дофаминергических нейронов чёрной субстанции головного мозга и уменьшением поступления ионов кальция в них, что препятствует их разрушению. Побочные эффекты: возбуждение, раздражительность, бессоница, головокружение, ортостатическая гипотензия, судороги, привыкание.

Бромокриптин, перголид и прамипексол Механизм действия: неселективные агонисты Д 1 - и Д 2 -рецепторов, прамипексол – Д 2 - и Д 3 рецепторов. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота; при длительном применении – галлюцинации, психозы, дискинезии. Прамипексол – повышенная сонливость и внезапное засыание.

Средства, блокирующие дофаминергическую передачу называют нейролептиками. По способности вызывать лекарственный паркинсонизм нейролептики делятся на «типичные» – блокаторы Д 2 -рецепторов, и «нетипичные» , чей механизм действия в меньшей степени связан с блокадой Д 2 рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Типичные антипсихотические средства 1. 2. 3. 4. 5. Являются производными фенотиазина. Алифатические производные: хлорпромазин, левомепромазин. Пиперазиновые производные: перфеназин, трифлуоперазин, флуфенозиндеканоат. Пиперидиновые производные: тиоридазин, пипотиазин. Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол. Производные тиоксантена: хлорпротиксен.

Механизм действия всех типичных антипсихотических средств связан с блокадой Д 2 -рецепторов.

Побочные эффекты типичных антипсихотических средств Алифатические производные: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), аллергические реакции, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Наиболее частый и тяжёлый побочный эффект – экстрапирамидные расстройства – симптомы паркинсонизма, острая дистония, акатизия. Опасное осложнение терапии – злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др. ).

Хлорпромазин

Пиперазиновые производные: седативное влияние и влияние на АД в меньшей степени; экстрапирамидные расстройства возникают чаще. Пиперидиновые производные: побочные эффекты слабо выражены и встречаются реже. Производные бутирофенона: выраженные экстрапирамидные расстройства. Производные тиоксантена: аналогично хлорпромазину, но слабее; в обычных дозах не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Атипичные антипсихотические средства 1. 2. 3. Производные дибензодиазепина: клозапин, оланзапин. Производные бензизоксазола: рисперидон. Производные бензамида: амисульприд.

Клозапин Механизм действия: блокада преимущественно Д 4 -рецепоров (в сравнении с Д 2 -рецепторами) и 5 НТ 2 А-рецепторов, а также М-холинорецепторов и α 1 адренорецепторов головного мозга. Побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, атропиноподобные эффекты, повышение аппетита и массы тела, гиперсаливация. гранулоцитопения.

Оланзапин Механизм действия: блокада Д 1 - , Д 2 - , Д 3 - , Д 4 -рецепоров, α 1 -адренорецепторов, Мхолинорецепторов, гистаминовых Н 1 -рецепоров. Побочные эффекты: слабые экстрапирамидные расстройства, увеличивающиеся при повышении дозы; меньшее влияние на систему крови.

Рисперидон Механизм действия: блокада Д 2 рецепторов, центральных 5 -НТ 2 Арецепторов, αадренорецепторов, гистаминовых Н 1 рецепоров. Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства.

Амисульприд Механизм действия: избирательная блокада Д 2 - и Д 3 -рецепторов, не обладают сродством к каким-либо другим типам рецепторов. Блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Побочные эффекты: слабо выражнны.

Литература 1. 2. 3. «Фармакология» под ред. Проф. Р. Н. Аляутдина, М-2008. Д. А. Харкевич «Фармакология» , М-2004. Интернет.