KARACİĞER VE SAFRA YOLLARI HASTALIKLARI Yard Doç Dr

KARACİĞER VE SAFRA YOLLARI HASTALIKLARI Yard. Doç. Dr. Levent DEMİRTAŞ

2

KARACİĞER (HEPAR) - Makroskopik olarak sınırları az çok belirgin dört lob’dan oluşmuş bulunan karaciğer vücudun en büyük bezidir. - Yetişkinlerde yaklaşık 1500 gr ağırlığındadır ve yetişkin vücut ağırlığının yaklaşık %2, 5 ‘ğuna tekabül eder. - Abdominal boşluğun büyük oranda üst sağ ve kısmen üst sol kısmında yerleşmiştir, 3

b 4

- Kostalar ile korunmuştur. - Anatomik olarak iki derin yarıkla sağ ve sol iki büyük lob ve iki küçük lob (guadrate ve caudate loblar) içerir. - Organın histofizyolojisi her tarafında aynı olduğundan bu bölünme sadece topoğrafik öneme sahiptir.

KARACİĞERİN KAN DOLAŞIMI 1. Vena porta ( portal ven ): - Vena porta karaciğerin fonksiyonel damarıdır, - karaciğere gelen kanın %70 -80'i bu yolla gelir. - Sindirim sistemi, dalak, pancreas'taki kapiller yataklardan toplanan kanı ( sindirim organlarının venöz kanı; vena mesenterica inferior, vena mesenterica superior ve vena lienalis ile toplanır, bunlar birleşerek vena porta’yı oluşturur) karaciğere getirir.

Vena porta kanı - - Bu kan besleyici maddelerden zengin, oksijen miktarı bakımından fakirdir. Sindirim kanalından besin maddelerini ( kompleks lipidler olan şilomikronlar lenf yoluyla taşınır ), pankreas’dan ve gastrointestinal sistemin enteroendokrin hücrelerinden salgılanan bazı hormonları, dalak’tan ise eritrosit yıkım ürünlerini ve diğer atıkları toplayan vena porta bunları işlenmek üzere karaciğere taşır.

Arteria hepatica kanı - Aortadan ayrılan turuncus celiaca’nın koludur. - Karaciğerin besleyici damarıdır. - Gelen kanın %20 -30'unu sağlar, - Bu kan oksijence zengindir.

- İki damarda karaciğere porta hepatis’den (karaciğer kapısı, hilum) girer, - oldukca kıt olan bağdokusu (stroma) içinde gittikce dallanarak neticede karaciğer lobcuklarının aralarındaki portal alanlarda (Glisson üçgenleri, Kiernan aralıkları, portal alanlar) lobuller arası artercikleri ve venacıkları (prelobuler vena, suplobuler vena) oluştururlar,

- nihayet bunlardan çıkan küçük bağlantı damarlarıda lobul içi sinuzoidlerle ağızlaşır, - sinuzoidler ise lobul merkezini oluşturan sentral venalara (vena sentralis ) bağlanırlar. - Böylece a. hepatica ile aortadan gelen oksijenli kan ile - vena porta ile sindirim sistemi organlarından gelen besinleri taşıyan kan - lobul sinuzoidleri içinde birbirine karışarak, içeriklerini sinusoidlerinin duvarından komşuları olan hepatositlere aktarılır ve onlar tarafından işlenir.

Karaciğerin başlıca fonksiyonları 13

• Karaciğer gastrointestinal kanalın en büyük ve kompleks organıdır. • Karaciğer bir çok önemli fonksiyonu birarada sürdürür • Karaciğerin metabolik fonksiyonları – Karbonhidrat metabolizması – Aminoasit ve protein metabolizması – Lipid metabolizması – Bilirubin metabolizması • Karaciğerin detoksifikasyon ve ilaç metabolizması • Karaciğerin sekresyon fonksiyonları • Karaciğerin depolama fonksiyonları

Karaciğerin karbonhidrat metabolizması ile ilgili fonksiyonları • • • Glikoliz Glikojen depo edilmesi ve yıkılımı Glukoneogenez Pentoz fosfat yolu Diğer 6 karbonlu şekerlerin glukoza dönüştürülmesi • Glukozun diğer monosakkaritlere ve yağa dönüştürülmesi

• Karbonhidratlar sindirilip emildikten sonra karaciğer glukozla üç sey yapar: • Kendi hücreleri için enerji kaynağı olarak kullanır, • Periferal dokuların kullanımı için dolaşıma glukoz salar, • Glukozu glikojen olarak depolar. • Normal kan glukoz konsantrasyonu kısa süreli açlık sırasında hepatik glikojen yıkımıyla, uzamış açlık sırasında ise hepatik glukoz senteziyle (glukoneogenez)korunmaktadır. • Glukoneogenezde karbon atomları için primer kaynaklar kas proteinlerinden gelen aminoasitlerdir.

Karaciğerin aminoasit ve azot metabolizması ile ilgili fonksiyonları • • Transaminasyon Deaminasyon Endojen aminoasit sentezi Plazma proteinleri sentezi Üre sentezi Ürik asit sentezi Porfirin sentezi

• Portal ven ile karaciğere ulaştırılan amino asidler; protein, azot içeren bileşiklerin sentezinde kullanılabilir veya gereksinimin aştığı durumlarda yıkılırlar.

• İmmunglobulinler ve erişkin hemoglobini hariç hemen bütün proteinler karaciğerde sentezlenir. • Karaciğer infant hemoglobinin gelişiminde esansiyel bir rol oynar. • Karaciğerde sentezlenen en önemli protein albumindir. • Karaciğer aynı zamanda pozitif ve negatif akut faz reaktanlarının, koagulasyon proteinlerininde üretim yeridir.

• Nonprotein azot metabolizmasının büyük bir kısmı karaciğerde meydana gelir. • Üre karaciğerde sentez edilir. Çünkü arjinaz enzimi yalnızca karaciğerde mevcuttur. • Yıkılan proteinlerden açığa çıkan aminoasitlerin çoğu tekrar protein yapımında kullanılmasına karşın total vücut protein nitrojeninin %0, 3 -0, 4 civarı üreye çevrilerek atılır.

Karaciğerin lipid metabolizması ile ilgili fonksiyonları • • Yağ asitlerinin sentezi ve oksidasyonu Yağ asitlerinden trigliserid sentezi Kolesterol sentezi Keton cisimlerinin sentezi Safra asitlerinin yapımı ve atılımı Fosfolipidlerin sentezi Lipoproteinlerin sentezi 21

• Sağlıklı bir şahsın karaciğerindeki lipid miktarı %5 kadardır. Karaciğerde %5’ten fazla lipid veya %2’den fazla trigliserid olması durumunda karaciğer yağlanmasından söz edilir. • Plazmada serbest yağ asitleri artışı ve lipoprotein sentezinde defekt sonucu oluşur. • Plazmada serbest yağ asidi artışı, açlıkta ve diyabetes mellitusta olduğu gibi yağ dokuda lipolizin artıp, trigliserid sentezinin azalışına ve aşırı yağlı diyetle beslenmede olduğu gibi ekstrahepatik lipoprotein lipaz aktivitesinin artışına bağlıdır.

Karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonu • Ksenobiyotikler karaciğer tarafından metabolize edilen ve temizlenen yabancı maddelerdir • Birçok ksenobiyotik lipofiliktir ve klirens için karaciğer tarafından hidrofilik maddelere biyotransformasyonu gerekmektedir 23

Karaciğerin bilirubin metabolizması ile ilgili fonksiyonları • • Bilirubin sentezi Bilirubin alımı Bilirubin konjugasyonu Bilirubin atılımı 24

Bilirübin metabolizması; Bilirübinin % 85 i yaşlı eritrositlerin yıkımı, %15 i ise kemik iliğinde yıkılan eritroid öncüllerinden ve hemoproteinlerden kaynaklanmaktadır. Açığa çıkan hemoglobin hemoksijenaz enzimi ve biliverdin redüktaz enzimleri aracılığı ile indirek bilirübine dönüştürülür. İndirekt bilirübin Albümine bağlanır. Karaciğere taşınır. Karaciğerde sinuzoidal membranda albuminden ayrılır. Karaciğerde Ligandin Y adı verilen taşıyıcı protein ile Endoplazmik Retikuluma taşınır. Burada Konjuge bilirübine 25 çevrilir.

+ Globin Aminoasit havuzu İndirek bilirübin karaciğerde Uridin difosfat -glukronil transferaz enzimi (UDPGT) ile direk bilirübine çevrilir. v. UDPGT; Karaciğer, böbrek, mide de bulunur v. Konjuge Bilirubin; suda erir, toksik değildir.

Bilirubin Metabolizması Bozuklukları • Bilirubinin kan değeri 0. 2 -1 mg/d. L’dir. • Bilirubinin kan değeri 1 mg/d. L’yi aştığı zaman hiperbilirubinemi ortaya çıkar. • Kan bilirubin düzeyi 2. 5 -3 mg/d. L’yi açtığı zaman (fizik mua. ) dokulara geçmeye başlar ve sklera, deri sarı renkli görünüm kazanır. Bu durum sarılık (ikter) olarak adlandırılır. • İdrar renginin koyulaşması çay rengi • Sadece KC bozukluğu veya hemolitik bozukluk

Nedenleri • Bilirubinin aşırı yapımı • Karaciğerin bilirubin alımındaki azalma • Hepatik konjugasyonun azalması • Bilirubinin safra kanaliküllerin atılımın bozulması • Ekstrahepatik nedenlerle bilirubinin safra ile atılımının azalması (tıkanma) Retansiyon hiperbilirubinleri: aşırı üretime bağlı Regürjitasyon hiperbilirubinleri: bilier tıkanmaya nedeniyle kana geri tepme bağlı

Hiperbilirübinemiler Unkonjuge Hiperbilirubinemiye yol açan faktörler; A)Unkonjuge bilirubin üretiminin artması: Hemoliz hızı kc’ in bilirubin uzaklaştırma kapasitesini geçtiğinde, hemolide 4 mg/dl yi aşmaz. Kalıtsal hastalıklar (G 6 PDH), kazanılmış, inefektif eritropoez, folat, demir eksikliği B)Karaciğer tarafından alımın azalması • İlaçlar • Uzun süreli açlık C) Bilirubin konjugasyonundaki azalma (Glukuronozil transferaz aktivitesinin azalması)

Bilirubin Konjugasyonundaki Azalma 1 -Gillbert’s Sendromu; OR, Glukuronil transferaz aktivitesi azalmıştır. En sık görülen genetik metabolik bozukluktur. İndirek bilirübin ortalama 3 -5 mg/dl arasında dalgalanmalar gösterir. İndirek bil. Açlıkta artması, fenobarbital ile azalması tipiktir. Karaciğer biyopsisi normaldir. Tedaviye gerke yoktur. Zararsızdır. 2 -Crigler Najjar Tip I (Konjenital non hemolitik sarılık) OR • Kalıtsal olarak bilirubin UDP-Glukuronil transferaz enzim defekti vardır. Enzim tam yoktur. • Serum bilirubin düzeyleri 20 mg/d. L’yi aşar. Ağır nörolojik hasar ve sarılık vardır. Diğer testler normaldir. Doğum sonrası ilk 15 ay içerisinde ölüm görülür. KC Tx uygulanabilir. 3 -Crigler Najjar Tip II, OD • UDP-glukuronil transferaz enzim defekti var. Fakat aktivite tamamen yok değil ve Tip I’e göre daha ılımlı, Fenobarbitale cvp verir. Erişkin yaşlara kadar yaşarlar. Serum bilirubin düzeyi 20 mg/d. L’yi aşmaz.

Konjuge Hiperbilirubinemi A)Karaciğerden safra kesesine aktarımın bozulması 1 -Genetik Bozukluklar – Dubin-Johnson sendromu (kronik idiopatik sarılık): Otozomal resesif, bilirubinin safra kesesine sekresyonunda rol oynayan gendeki mutasyona bağlı. KC Bx de pigment artışı vardır. Benign seyirlidir. Sarılık 20 li yaşlarda ortaya çıkar. – Rotor. Sendromu: Benzer, direk bilb. <10 mg/dl dir. Pigmetasyon görülmez. Benign seyirlidir. 2 - Edinsel Bozukluklar – Hepatoselüler hastalıklar (viral ya da ilaca bağlı hepatitler) B)Safra kesesinin boşaltım bozuklukları (Ekstra hepatik sarılık) – Taş, tümör gibi nedenlerle safra kanallarının tıkanması *Plazma konjuge bilirubin düzeyi yüksek kalmaya devam ederse: Albümine kovalent bağlanır(delta)yarı ömrü uzun. (Konjuge bilirubin N inişi yavaş olur)

Kronik Hepatitler • Kronik hepatit terimi karaciğerdeki inflamasyonun ve nekrozun 6 ay veya 1 yıldan fazla sürdüğü durumlara verilen genel bir isimdir

ETİYOLOJİ 1) Viral etkenler: HBV, HCV, HBV+HDV 2) İlaç ve toksinler: Alkol, INAH, Metil dopa 3) Otoimmün hepatitler 4) Genetik temelli kronik hepatitler - Wilson - Alfa-1 antitripsin eksikliği 5) Kriptojenik hepatit 6)Alkolik hepatit 7) Alkol dışı steato hepatit

HİSTOPATOLOJİ 1) Kronik lobüler hepatit--- İnflamasyon lobül içinde , fibrozis ve nekroz yok 2) Kronik perzistan hepatit--- Portal alanda sınırlı inflamasyon var, periportal alan ve lobülde çok az, sınırlayıcı alan sağlam, fibrozis yok, iyi seyirli 3) Kronik aktif hepatit--- İnflamasyon portal alandan lobüle ilerlemiş, hepatosit nekrozu, fibrozis var. Lobül yapısı bozulma eğiliminde. Precemeal nekroz var. Köprüleşme nekrozu var.

KNODELL SKORLAMASI ► EVRE (Fibrozis şiddeti) (0 -4) Evre 4=Siroz ► GRADE (İltihabın şiddeti=HAİ) ► HAİ--- 1 -3: Minimal aktiviteli kronik hepatit 4 -8: Hafif aktiviteli kronik hepatit 9 -12: Orta aktiviteli kronik hepatit 13 -18: Şiddetli kronik hepatit

Otoimmün hepatit • Otoimmün hepatit serumda bilinmeyen inflamasyonla seyreden histolojik olarak interface hepatit(periportal hepatit ve pace meal nekroz), serumda otoantikorlar ve hipergamaglobulinemi ile karakterize sendromdur. Viral serolojik markerler negatiftir. • Karaciğer yetmezliği, siroz ve ölümle sonlanan klinik tablolara neden olabilir. • Genellikle 4. dekattan önce sıklıkla bayanlarda görülen bir hastalıktır. Graves otoimmün tiroidit, ülseratif kolit, sjögren sendromu gibi otoimmün hastalıklarla görülebilir. 36

Otoimmün hepatit • Üç alt tipi vardır; • Tip 1; SMA ve/veya ANA pozitiftir. SMA nın alt tipi olan anti-aktin antikorları tanıyı destekler. • Tip 2; anti LKM 1(liver –kidney mikrozom) antikor pozitifliği, erken çağda bayanlarda(2 -14) görülür. otoimmün hastalıklarla birliktedir. Serum Ig. A düzeyi düşük olabilir. Siroza ilerleme ve kötü klinik yanıt nedeniyle prognozu en kötü olan formdur. • Tip 3; Bu formda solubl karaciğer antigeni/karaciğer pankreasa karşı antikorların(anti SLA/LP) gelişimi ile karakterizedir. Tip 1 hepatitli olguların %11 indede anti SLA/LP antikoru pozitifliği görülebilmektedir. Bu nedenle tip 1 in varyantı olarak düşünülmektedir.

Otoimmün hepatit • Kesin tanısı biyopsi ile konulur(lobüler hepatit, köprüleşme nekrozu) • Kan Tx öyküsünün olamaması • Viral serolojilerin negatif olması • İlaç ve alkol öyküsü olmaması • Karakteristik antikor titrelerinin yüksekliği • Ig. G nin normalden 1. 5 kat yüksekliği ile tanı konulur. • Tedavide; prednizolon ve/veya azatiopurinle başarılı tedavi olur. İlaç bırakılırsa nüx görülebilir.

Tablo. Steatozis (karaciğer yağlanması) Nedenleri Makroveziküler Steatozis Nedenleri Alkolik karaciğer hastalığı Obezite Diabetes mellitus Hepatit C enfeksiyonu Mikroveziküler Steatozis Nedenleri Alkolik karaciğer hastalığı Reye sendromu Gebelikte akut karaciğer hastalığı Valporik asit toksititesi

Sirozda 3 belirgin özellik bulunur: 1 -Fibrozis: Diffüz nekrozlar, yok olan hepatositlerin yerini fibroz (skar) dokunun alması, fibröz dokunun uzun, geniş demetler yapıp köprüleşen nekroz alanlarını doldurmasıdır. Fibrozis karaciğerdeki progresif hasarın anahtar işaretidir. 2 -Parankimal nodüller: Fibröz doku içerisinde sağlam kalan hepatositler rejenere olarak 3 mm çaplı küçük (mikronodül) ve birkaç cm olabilen, daha büyük boyutlarda (makronodül) parankimal nodüller oluşturur. 3 -Karaciğerin normal histolojik yapısının bozulması: Karaciğerin lobüler yapısı ve vasküler histoloji sirozda bozulur. Karaciğere kan getiren damarlarla hepatik venler arasında skar nedeni ile anormal bağlantılar oluşur.

• Sirozun mikroskopik tanısı : Her yanı fibröz doku ile çevrili nodüler yapıda (rejenere olan hepatositlerin oluşturduğu nodüller) karaciğer dokusudur.

Tablo. Batıda siroza neden olan faktörler ve oranları Siroz tipi % oran Nadir siroz sebepleri Alkolik siroz 60 -70 Viral hepatitler 10 Biliyer hastalıklar 5 -10 Genetik hemokromatozis 5 Wilson Hastalığı 5 1 –Anti Tripsin eksikliği 1 Kriptojenik siroz 10 -15 Galaktozemi Tirozinoz İnfiltratif kanserlerle yıkım İlaçlar Sifiliz (lober hepatoma) Konjestif kalp yetmezliği (kardiyak siroz) Kriptojenik siroz: Nedeni hiçbir şekilde açıklanamayan siroz (çöp tenekesi).

• İto Hücreleri (presinüzoidal hepatik stellat hücreler) : Sirozda fibröz doku, (kollajen) sentezini yapan hücrelerdir. Disse aralıklarında bulunurlar, esas fonksiyonları Vitamin A ve yağ depolamaktır.

• Periportal parankimde güve yeniği “Piecemeal nekroz” ve bridging nekroz tüm kronik hepatit tiplerinde prognozun kötü olacağının işaretidir. • Hepatitteki inflamasyon mikst olur. Hücrelerin çoğunluğunu lenfositlerden oluşturur.

Akut ve Kronik Hepatitin Mikroskopik Bulguları Akut Viral Hepatit Kronik Viral Hepatit “Councilman Body’s”: Apoptotik hepatosit nekrozu Buzlu cam görünümlü hepatositler (taşıyıcılar ve kronik B hepatitinde) Dropaut nekroz, makrofaj birikimi Portal alanda lenfoid folliküller (HCV) Hepatositlerde balonlaşma nekrozu Bridging fibrozis (irreversibl) Kolestaz (hepatosit sitoplazmasında, Persistan dejenerasyonsafra kanalikülleri ve duktuslarında) rejenerasyon- fibrozis. . . siroz Kupffer hücre hipertrofi ve hiperplazisi Enfekte hepatosit çekirdeklerinde Kumlu görünüm

Akut Ve Kronik Viral Hepatitlerin Ortak Bulguları Portal traktta ve parankimde mikst inflamasyon (KAH) Periportal parankimde güve yeniği “piecemeal” nekroz Periportal parankimde güve yeniği “Piecemeal” nekroz (KAH) Safra duktus epitelinde proliferasyon, kötü forme duktuslar / duktus epitelinde reaktif değişiklikler (HCV) Safra duktus epitelinde proliferasyon, kötü forme duktuslar /duktus epitelinde reaktif değişiklikler (HCV) Hepatositlerde yağ birikimi (HCV) Bridging nekroz (KAH. ) Lobüler histolojik yapı bozulması (KAH)

• Buzlu cam görünümü: Kronik hepatit ve asemptomatik HBV taşıyıcılarında belirgin bir inflamasyon ya da nekroz olmaksızın, hepatositlerde buzlu cam görünümü olması en önemli bulgudur. • Bu görünüm hepatositin sitoplazmasında HBS Ag birikimi ile oluşur.

Hepatit C Virusu (HCV) • Portal lenfoid folliküller • Hepatositlerde makroveziküler yağlanma • Safra kanal harabiyeti

Fulminan Hepatit: • Hepatitler ilk semptomdan 2 -3 hafta sonra hepatik ensefalopatiye neden olursa bu şekilde isimlendirilir. • Masif veya submasif karaciğer nekrozu ile oluşur. • % 52 hepatotoksinlerle; toksik dozda alınan asetaminofen (en sık), MAO, İNH, metil dopa, halotan nadiren mantar zehiri ile olur. • % 12’si HAV ve HBV ile olur. • Karaciğer yetmezliği 3 aydan uzun zamanda oluşursa subfulminan hepatit olarak adlandırılır. • Mantar zehirlenmesinde tüm karaciğerde kan ve safra ile boyalı nekroz oluşabilir.

ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI • Yağlı karaciğer (karaciğer yağlanması) • Alkolik Hepatit • Siroz

Alkolik Hepatitte Morfolojik Bulgular Mallory cisimleri Steatozis Nötrofil infiltrasyonu Santrlobuler fibrozis Balonlaşma dejenerasyonu

Alkolik Siroz : • Alkoliklerin % 10 kadarında siroz gelişir. Fibrozis alkolik karaciğer hastalığında geri dönüşü olmayan bir aşamadır. • Morfoloji: Makro ve mikronodüllerin birlikte olduğu bir sirozdur. • Karaciğer küçülür ve normalden hafiftir.

Alkol ile Sıklığı Artan Kanserler, Alkoliklerde Ölüm Nedenleri Sıklığı Artan Kanserler Alkoliklerde Ölüm Nedenleri Oral kavite kanseri Siroz → Hepatik koma Nazofarinks kanseri Masif GIS kanaması Larinks kanseri Araya giren enfeksiyonlar Özofagus kanseri Alkolik hepatit → Hepatorenal Karaciğer kanseri (siroz → sendrom kanser) Karaciğer kanseri (vakaların %36’sı)

PRİMER HEMAKROMATOZİS • • Barsaktan fazla demir emilimi Erkeklerde sık ve 5. dekat, yetişkinlikte semptom verir Hemosiderin birikimi (Karaciğer, pankreas kalp, hipofiz, adrenal, tiroid, cilt, eklem)

Sıklık sırasına göre demir birikimi olan organlar: • • Karaciğer Pankreas Miyokard Hipofiz Sürrenaller Tiroid Paratiroidler.

• Karaciğer : • %100’ porto-portal fibrozis ve pigmentli mikronodüler siroz • Siroz gelişen olguların % 8 -10’unda hepatosellüler kanser Pankreas : • Pankreasta demir birikimi ile koyu pigmentli görünüm, pankreatik fibrozis ve parenkimal atrofi gelişir • %75 -80 vakada Diabetes mellitus gelişir.

Deri : • % 75 -80 pigmentasyon artışı olur. (bronz diabet). Eklemler : • Hemosiderin birikimi → Akut sinovitis, İleride kalsiyum pirofosfat birikimi →Eklem kıkırdağı harabiyeti ( pseudo gut ) Kalp : • Kalp büyür ve miyokard lifleri kahverengi olur ve içlerinde hemosiderin granülleri bulunur. İntersitisyel fibrozis, aritmiler ve kardiomiyopatiye yol açar, fatal olabilir.

1 -Hepatomegali (siroz) 2 -Deride pigmentasyon 3 -Diabetes Mellitus triadı hastalığın son dönemlerinde görülür. Ölüm nedeni : Siroz, kalp hastalığı ve Hepatosellüler kanser (risk normalden 200 kez daha yüksektir) dir.

Hemakromatoziste Tanı: Karaciğer biyopsisinde; biriken demir Prusya Mavisi ile maviye boyanır.

Wilson Hastalığı Karaciğer, beyin ve gözlerde toksik seviyelerde bakır birikimi ile karakterize OR bir metabolizma hastalığıdır. Bakırın hepatosit içinde alfa 2 globülin ile birleşerek serüloplazmin şeklinde dolaşıma geçmesinde patoloji vardır.

• Hastalık her yaşta olabilir, nadiren 6 yaş öncesinde semptom verir. • Serüloplazmine bağlı olmayan bakır (serbest bakır) kana geçip kornea, beyin, böbrekler, kemikler ve paratiroid gibi organlarda birikip patolojik değişikliklere ve eritrositlerde hemolize neden olur. • İdrarda bakır atılımı belirgin olarak artmıştır. • Beyin (bazal ganglia, putamende atrofi- kavitasyon) • Kornea (Kayser-Fleischer halkası)

Wilson Hastalığında Karaciğer Mikroskopisi Hepatositlerin Nükleuslarında Vakuoller Akut Hepatit Kronik Hepatit Siroz Masif karaciğer nekrozu

Tanı: Dokularda biriken bakır Rhodamine boyası veya Orsein boyası görülür. Serum seruloplazmin seviyesinde düşme, İdrarda bakır artışı tanıda yardımcı olur.

α-1 ANTİTRİPSİN (A 1 AT) EKSİKLİĞİ • O. R geçer • Mutant A 1 AT proteinleri vardır. • Mutant proteinler hepatositten salgılanamadıkları için EPR da birikirler ve lizozomal parçalanma işlemlerini başlatırlar. • Hepatositlerin sitoplazmalarında yuvarlak oval şekilli eozinofilik AAT inklüzyonları (globülleri) oluşur. • Bu inklüzyonlar PAS pozitif ve Diastaz resistanstır.

1 Antitripsin Eksikliği İle Oluşan Hastalıklar Neonatal hepatit (%10 -20 en sık) Hepatit Siroz Hepatosellüler Kanser (%2 -3) Anfizem

REYE SENDROMU • • • Karaciğerde mikroveziküler yağlanma vardır Beyinde masif ödem ve nekroz vardır. Az görülen bir hastalıktır. Genellikle 4 yaşından küçükleri etkiler. Progresif nörolojik bozukluklar ile karaciğer yetmezliğine bağlı olarak ölüm görülebilir. • Hayatta kalanlarda kalıcı nörolojik hasarlar gelişir.

BİLİER SİROZLAR • Safra yollarını daraltan veya tıkayan, safra akışını engelleyerek karaciğerde nekroz → fibrozise neden olan siroz tiplerine biliyer siroz denir. 1 - Sekonder biliyer siroz 2 - Primer biliyer siroz 3 - Primer sklerozan kolanjit

• Biliyer siroz tiplerinin tümünde portal bölgede inflamasyonun ilerleyip P-P köprüleşen fibrozis yapması sonucunda mikronodüler siroz gelişir.

Sekonder Bilier Siroz; -Safra kanallarında belirgin safra stazı, hepatoselüler hasar ve ileri dönemde fibrozis sonucu meydana gelen sirozdur İntrahepatik en sık obstruksiyon nedeni primer sklerozan kolangittir. Ekstrahepatik sirozun en sık nedeni safra taşıdır. Kardiyak siroz sağ kalp yetmezliğine bağlı gelişir. Karaciğer makroskopik olarak hindistan cevizine benzer(nutmeg). -Safra kanal proliferasyonu ve onu çevreleyen PNL İnfiltrasyonu, Portal ödem vardır.

Primer bilier Siroz İntrahepatik safra yollarında ilerleyici harabiyet yapan kronik kolestaz ile karakterize idiopatik bir sendromdur. %90 kadınları etkiler. Orta yaşta klinik bulgu verir. Hastaların %50 sinde asemptomatikken, yarısında kaşıntı ilk ve en önemli bulgudur. Sıklıkla otoimmün hastalıklar eşlik eder. (hashimato tiroiditi, RA, skleroderma, sikka sendromu) Tanıda ; ALP, GGT artışı, %95 AMA pozitifliği, kolesterol yüksekliği vardır. Kesin tanısı; Kc Bx de orta boy safra yolu hasarı, Portal bölgelerde yoğun lenfosittik infiltrasyon gösterilir. Safra kanallarının Granülomatöz iltihap ile harabiyeti (florid duktus lezyonu) Tedavide; ursodeoksikolik asit, İmmünsüpressifler. Kc Tx yapılabilir.

Primer Sklerozan Kolanjit -Portal alanlarda periduktal inflamasyon ve fibrozis. -Eekstra ve intrahepatik safra kanallarında segmental stenoz

KARACİĞER TÜMÖRLERİ Oral kontraseptif kullanımı ile karaciğerde sıklığı artan tümörler: • Kavernöz hemangiom • Fokal nodüler hiperplazi • Hepatosellüler adenom (en çok ilişkili)

Karaciğerin Benign Tümörleri Kavernöz Hemanjioma En sık primer benign karaciğer tümörüdür. Genellikle kapsüle yakın lokalize, < 2 cm çapında, multipl olabilen iyi sınırlı tm. lerdir. Radyolojik olarak metastatik tümör ile karışabilir. Yanlışlıkla iğne biyopsisi yapılırsa masif abdomen kanamalarına neden olabilir.

Hepatosellüler Adenom • OCS kullanan kadınlarda oluşur. • OCS kullanımı bırakılınca kaybolabilir. • Genellikle kapsül altında lokalizedir • İyi sınırlı, kapsüllü safra ile boyalı, birkaç tane olabilen, çapları ileri derecede değişken olan, (30 cm olabilir) tümörlerdir. • Büyük boyutlara ulaşıp hepatosellüler kanseri taklit edebilir. • Benign bir tümördür, nadiren hepatosellüler kansere dönüşebilir.

Fokal Nodüler Hiperplazi İyi sınırlı, ince bir kapsüle sahip, ortasında gri beyaz, deprese stellat skar bulunan çapı birkaç cm olabilen bir nodül şeklindeki yapıdır. Fokal vasküler hasar sonucu gelişen bu nodüler yapılar neoplazm değildir. En sık genç-orta yaş döneminde oluşur. Bunlardan malignite gelişmez.

Malign Karaciğer Tümörleri • Metastatik tümörler (en sık) • Hepatosellüler Karsinom (en sık primer malign karaciğer kanseridir) • Kolonjiosellüler Karsinom: • Hepatoblastoma (çocuklarda olur) • Anjiosarkom:

HEPATOSELLÜLER KANSER (HCC/HEPATOMA): • Karaciğerin primer kanserlerinin % 90’ıdır. • Çok nadir olarak hepatokolanjikarsinom şeklinde olabilir. • 50 yaşından sonra sıktır ve erkeklerde 3 kat daha çok görülür. • Düşük insidanslı bölgelerde hastalık 6 -7. dekatlarda, yüksek insidanslı bölgelerde 3 -4. dekatlarda ortaya çıkar.

Etiyolojik faktörler: • Major etiyolojik faktörler HBV, HCV alkolizm, aflotoksin • Diğer faktörler: tirozinemi ve kalıtsal hemakromatozisdir. • % 60 -80 siroz zemininde gelişir. Siroz gelişimi çok önemlidir ancak bazı durumlarda siroz gelişmeksizin de kanser olabilir.

• Batıda en sık alkolik siroz, diğer bölgelerde HBV’na bağlı siroz sık nedendir. • HBV ile enfekte olmayan kimselerde; HCV enfeksiyonu ile oluşan siroz, alkolik siroz ve primer hemokromatozis’e bağlı siroz hepatosellüler kanser için major risk faktörleridir.

Sıklık Sırasına Göre Hepatosellüler Kansere Neden Olan Siroz Tipleri 1 - Hepatit B Virüsü ile oluşan siroz (en sık) 2 - Hepattit C Virüsü ile oluşan siroz 3 - Hemakromatoz sonucu oluşan siroz 4 - 1 antitripsin eksikliği sonucu gelişen siroz 5 - Alkolik siroz (batıda en sık)

• Batı dünyasında HCV infeksiyonu HBV den daha sık HCC ve siroz nedenidir. • Aflotoksin de etiyolojide önemlidir. • Herediter tirozinemi: Son derece nadir olan bir genetik hastalıktır ancak HSK’ya neden olma ihtimali son derece yüksektir (>%40 ).

Karaciğer Kanseri İçin 3 Major Risk Faktörü • Kronik viral hepatitler • Kronik alkolizm • Aflotoksin

HEPATİK KOLANJİOKARSİNOM Etiyolojik faktörler: • Thorotrast • Colonorsis sinensis • Primer sklerozan kolanjitis • Karoli Hastalığı • Çoğu vakada etken bilinmez.

Morfoloji: • Nonsirotik karaciğerde oluşur. • Tipik olarak aşırı fibröz stroması olan multipl kitleler yapar. • Safra duktus epitelinden gelişen adenokarsinomdur. Radyolojik ve mikroskopik olarak; metastatik adenokarsinomlarla sık karışır.

Kronik Kolesistit Safra kesesi içerisinde taş varlığı kr. kolesistit tanısı için yeterlidir. Mikroskopi: Submukoza ve serozada fibrozis nedeni ile duvar kalınlaşmıştır. Arterlerin duvarlarında hyalin kalınlaşmalar görülür. Duvar katlarında lenfosit toplulukları olabilir.

Kronik kolesistite bulunan bazı değişiklikler: • Aschoff-Rokitansky Sinüsleri • Kolesterolozis - kolesterol polipi • Porselen Safra Kesesi • Xantogranülomatoz kolesistit • Safra kesesi Hidropsu

SAFRA KESESİ KANSERİ (SKK) • Çoğunluğu (%90) Adenokanserdir • %60 -90 safra taşı ile birliktedir. Kese boynunda yerleşenler taş semptomlarına yol açarlar. • Genellikle infiltratif, nadir olarak yüzeyden lümene kabarıklık (polipoid) oluşturarak gelişir. • Yayılım en sık karaciğere olur(direkt invazyon).

Ekstrahepatik Safra Kanalı Ve Ampulla Vateri Karsinomları Etiyolojk faktörler: · Safra taşları 1/3 vakada vardır. · Colonorsis sinensis · Primer sklerozan kolanjit · İnflamatuar barsak hastalıkları · Koledok kistleri