Калликреин-кининовая система Прошлое и настоящее Яровая Галина Алексеевна

Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. Яровая Галина Алексеевна Российская медицинская академия последипломного образования Зав. кафедрой биохимии dekanat@yandex. ru

Университет им. Людвига Максимилиана г. Мюнхен (Германия) Университет г. Сан-Паулу (Бразилия)

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРЕКАЛЛИКРЕИН ТКАНЕАВЯ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА пролилкарбоксипептидаза ТКАНЕВОЙ ПРОКАЛЛИКРЕИН клеточные протеиназы ф. ХIIa C 1 α₂-М АТ III КАЛЛИКРЕИН ТКАНЕВОЙ КАЛЛИКРЕИН ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КИНИНОГЕН БРАДИКИНИН каллистатин НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КИНИНОГЕН БРАДИКИНИН α₁-АТ РСI ? КАЛЛИДИН аминопептидаза АПФ АПФ нейтральная эндопептидаза неактивные пептиды неактивные пептидазы карбоксипептидаза N АПФ дез-Арг⁹-брадикинин карбоксипептидаза М конститутивный B₂R клеточный ответ индуцибельный B₁R АПФ нейтральная эндопептидаза дез-Арг 1⁰-каллидин дез-Арг⁹-брадикинин

Кинины и их рецепторы Masao Kakoki and Oliver Smithies Kidney International 2009

Биологические эффекты кининов и их рецепторов ДЕЙСТВИЕ ТКАНИ / КЛЕТКИ РЕЦЕПТОРЫ Вазодилятация Артериолы В 2, В 1 Проницаемость капилляров Капилляры В 2 Веноконстрикция Освобождение гистамина Освобождение простагландинов Боль Миграция клеток Репарация тканей Бронхоконстрикция Инсулиноподобное действие Вены Тучные клетки В 2, В 1 В 2 Различные типы клеток Сенсорные нервы Полиморфноядерные лейкоциты, Лимфоциты Фибробласты В 2, В 1 В 2 Бронхиолы Клетки переферических тканей В 2, В 1

Физиологические и патофизиологические функции брадикинина Антигипертрофия пролиферация агрегация атерогенность Предотвращение инфаркта ремоделирования аритмии антигипертензия освобождение NO, PGI 2, t-PA предпосылка к ишемии транслокация GLUT 4 Снижение толерантности к инсулину септический шок панкреатиты гепатопочечный синдром вазодилятация БК контактная активация болезнь Альцгеймера увеличение проницаемости сосудов медиаторы воспаления стимуляция сенсорных нервов отек рениты астма колиты артриты боль

Доменная структура высокомолекулярного кининогена D 1(1 -113) q связывание Са +2 D 2 (114 -234) q ингибирование кальпина и других цистеиновых протеиназ D 3 (235 -357) ü ингибирование цистеиновых протеиназ ü угнетение связывания тромбина с тромбоцитами ü связывание с тромбоцитами, эндотелиальными клетками и нейтрофилами D 4 (358 -383) q освобождение кининов q вторичные связывания с клетками D 5 (384 -502) q прокоагулянтная активность (связывание с поверхностью) q вытеснение фибриногена из связывающих центров qсвязывание с тромбоцитами, эндотелиальными клетками и нейтрофилами D 6 (503 -626) q связывание прекалликреина и фактора XI

Доменная структура прекалликреина

Активация калликреин-кининовой системы на поверхности эндотелиальной клетки The plasma kallikrein-kinin system counterbalances the renin-angiotensin system Alvin H. Schmaier 2002

Активация калликреин-кининовой и фибринолитической систем на эндотелиальной клетке

Взаимодействие калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем ККС РАС ВМК-ПК Кининоген ПРКП Проренин Ангиотензиноген Калликреин ВМКа Ренин Брадикинин Ангиотензин I АПФ 1 -7 Брадикинин 1 -5 B 2 R t. PA B 1 R Вазодилятация Ангиотензин II ПРКП PAI-1 АТ 1 R AПФ 2 Ангиотензин 1 -7 AT 2 R Вазоконстрикция NO, PGI 2 Вазодилятация

Контрбалансирующие системы (ККС и РАС) в присутствии ингибиторов АПФ И АТ 1 R Nour‐Eddine Rhaleb, Xiao‐Ping Yang, Oscar A. Carretero 2011

Расположение генов тканевых калликреинов в хромосоме 19 NATURE REVIEWS| CANCER 2004

Структура генов калликреина и белков Endocrine Reviews 2010 M. G. Lawrence, J. Lai, J. A. Clements

Локализация тканевых калликреинов в организме человека Endocrine Reviews 2001

Регуляторные функции тканевых калликреинов Пролиферация клеток Активация ММП ТМСП 2 у. АП Вязкость спермы ТКАНЕВЫЕ КАЛЛИКРЕИНЫ (h. K) (h. K Десквамация кожи Процессинг гормонов Дифференцировка клеток Апоптоз клеткок в норме и при канцерогенезе Ремоделирование тканей Активация зимогенов

ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЙ КАСКАД АКТИВАЦИИ ТКАНЕВЫХ КАЛЛИКРЕИНОВ 2004

PHYSIOLOGICAL REVIEWS 2003

Предпологаемое участие тканевых калликреинов в карцерогенезе 2004

Тканевые калликреины – маркёры злокачественных и других заболеваний ГЕН Заболевание KLK 1 Рак молочной железы, воспаление, сепсис, панкреатиты, заболевания сердца, костный метаболизм, заболевания почек KLK 2 Рак простаты, рак молочной железы KLK 3 Рак простаты, рак молочной железы KLK 4 KLK 5 Рак яичников KLK 6 Рак молочной железы, рак яичников, болезнь Alzheimer KLK 7 Рак яичников, патологическая кератинизация, псориаз KLK 8 Рак яичников, эпилепсии KLK 10 Рак молочной железы, рак простаты KLK 12 KLK 13 KLK 14 KLK 15 Рак молочной железы Рак простаты

Спасибо за внимание Тканевой калликреин 3 (простатический специфический антиген)

Рецепторы, активируемые протеиназами

БИФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЭНЗИМАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ) Ангиотензиноген Кининоген Ренин Калликреин Ангиотензин I Брадикинин АПФ Ангиотензин II АТ 1 рецептор Продукты деградации АТ 2 рецептор ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ B 1 рецептор B 2 рецептор ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

Заболевание Действие/использование KLK 1 Воспаление; сепсис; панкреатиты; заболевания Через брадикинин или Lysyl-брадикинин. сердца; костный метаболизм, заболевания почек, рак KLK 2 Рак простаты Рак молочной железы Биомаркёр для диагностики, мониторинга, прогноза. Способствует экспрессии рака, но прогностический и диагностический уровень не изучен. KLK 3 Рак простаты Рак молочной железы Биомаркёр для диагностики, мониторинга Индуктор апоптоза, снижает пролиферацию клеток, ингибитор ангиогенеза. Прогностический индикатор, подавляет регуляцию при многих агрессивных заболеваниях KLK 4 Рак яичников KLK 5 Рак яичников KLK 6 Рак молочной железы Рак яичников Болезнь Alzheimer Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных опухолях яичников Подавляет регуляцию при метастазировании и усиливает регуляцию при первичной опухоли. усиливает регуляцию при опухолях яичников. Может способствовать образованию амилоидов. KLK 7 Патологическая кератинизация Псориаз Рак яичников KLK 8 Эпилепсии Рак яичников Рак молочной железы Рак простаты KLK 10 KLK 11 KLK 12 KLK 13 KLK 14 KLK 15 Рак молочной железы Рак простаты Чрезмерная экспрессия , может включаться в процессы роста опухоли и метастазирования. Повышенная экспрессия KLK 8 Чрезмерная экспрессия Снижает регуляцию, может выступать в роли супрессора опухоли. Снижает регуляцию при многих агрессивных раках простаты. Подавляет регуляцию Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных формах.