Калциеви антагонисти механизъм на действие и приложение

Калциеви антагонисти – механизъм на действие и приложение Владислав Валентинов Стоянов, 6 гр. медици – 2006 г.

Роля на Ca в мускулното съкращение 1. Промените в интрацелуларния Са регулират съкращението чрез различни механизми в съответните мускули. 2. Регулация на цитоплазмената Са концентрация: l Йонни помпи; Канали; Обменни механизми. l l 3. - Молекулярни структури, разположени в клетъчната мембрана, регулиращи Са инфлукс (3 типа канали): волтаж-зависими (тип L, T, N, P, Q, O, R ); рецептор-опериращи; стреч-опериращи.

Волтаж-зависими Са канали (хомолози на Na- и K-канали) - - - L - тип канали високо електропроводими; инактивират се бавно; чувствителни са на блокери на Са канали; широко застъпени в сърдечните и гладкомускулните клетки (ССС); свързват се с платофазата на акционния потенциал; сърдечните L – тип канали се регулират чрез с. АМР-зависима протеин киназа. - - N – тип канали намерeни са единствено в нервните клетки и не са много чувствителни на традиционните Са блокери; Ziconotide – използва се за неопиоидно лечение на тежка хронична болка. T – тип канали структурно подобни на L - тип; инактивират се бързо; широко разпространени в сърдечните клетки (в които липсва Т-тубулна система, в клетките на SA-възел, в клетките с пейсмейкърна активност, в гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове, в клетките на предсърдията и почти липсват в камерния миокард); Особено чувствителни на Mibefradil – първият селективен блокер на тези канали

Места за действие 1. Традиционните антагонисти повлияват L - тип каналите, които са в изобилие в сърцето и гладките мускули. Различните класове се свързват с различни места на алфа 1 – субединицата; В една тъкан могат селективно да се разпределят различни субкласове на L – тип каналите; 2. Калциеви блокери с някои особености: Bepridil – лекарство, което освен че блокира L – тип каналите, блокира и Na, и K ; Mibefradil – блокира и T -, и L – тип каналите; за лечение на хипертензия и стабилна angina pectoris; Ziconotide – синтетично модифициран w-конопептид, който е нов тип блокер на N – тип каналите, намиращи се в пресинаптичните първични аферентни нервни окончания. Счита се, че именно тези канали регулират синаптичната трансмисия в ноцицептивните неврони. Класификация 1. 2. 3. 4. 5. Бензотиазепини: Diltiazem; Дихидропиридини: Nifedipine, Nicardipine, Nitrendipine, Nimodipine, Amlodipine, Felodipine и др. ; Фенилалкиламини: Verapamil, Tiapamil, Gallopamil; Дифенилпиперазини: Cinnarizine, Flunarizine; Други: Bepridil, Mebifradil, Ziconotide.

Ефекти върху гладките мускули на кръвоносните съдове l Съдова селективност предимно действие върху артериолите; l интрацелуларния Ca в гладкомускулните клетки на артериолите релаксация вазодилатация следнатоварнето на сърцето; l Съдова селективност на някои препарати: Nimodipine, Flunarizine, Cinnarizine (мозъчни съдове); Nicardipine, Nifedipine (коронарии).

Ефекти върху сърдечните клетки Представител Коронарна вазодилатация Потискане на сърдечния контрактилитет Потискане на SA-възел Потискане на AV-възел Verapamil +++++ Diltiazem +++ ++ ++++ Nifedipine +++++ + + 0 Nicardipine +++++ 0 Bepridil (+++) (+++++) (++++) Mibefradil (++++) (0) (++++) 1. Отрицателен (-) инотропен ефект при някои L – тип Са блокери: - Дължи се на намален инфлукс на Са по време на платото на акционния потенциал, поради блок на бавните L – тип канали; - Дихидропиридините не се отличават с добър (-) инотропен ефект; Mibefradil няма (-) инотропен ефект, тъй като във вентрикулите T – каналите не се срещат често и дори липсват. 2. Отрицателни(-) хроно/дромотропен ефекти също се забелязват при някои препарати: Verapamil (и в по-малка степен Diltiazem) намалява степента на възстановяване на бавните Diltiazem канали в AV- и SA- възли и така директно въздейства чрез депресиране на SA-пейсмейкърната активност и осигурява бавна проводимост. Ефективни са върху бързо деполяризиращи се клетки; Mibefradil Nifedipine и останалите дихидропиридини нямат особен директен ефект върху проводната система или SA-възела в нормални дози и по този начин нямат директни ефекти върху проводимостта и автоматизма.

Приложение като антиангинозни средства при: 1. Вазоспастична ангина (Prinzmetal`s angina) – този синдром е непосредствен резултат от редукция на коронарния кръвоток без увеличаване на O потребности на миокарда. l Приложени тук Са блокери водят по-скоро до коронародилатация, отколкото до дилатация на периферните артериоли; l Уместни за употреба тук са: Verapamil, Nifedipine, Nicardipine, Bepridil, Diltiazem. 2. Стенокардия, предизвикана от физическо усилие (Angina of effort): l Обикновено се дължи на наличието на някаква васкуларна обструкция; l Терапевтичен ефект се постига чрез повишаване на коронарния кръвоток и/или намаляване на О консумация на миокарда, вторично на периферната резистентност, сърдечната честота и контрактилитет; l При някои пациенти Са блокери, в частност дихидропиридините, могат да влошат стенокардните симптоми, дължащо се на рефлексно на симпатиковия тонус, на коронарното перфузионно налягане или синдром на отнемането. Обикновено не се наблюдава при Verapamil и Diltiazem. 3. Нестабилна стенокардия: l Коронарният поток е сериозно и в някои пациенти се наблюдава вазоспазъм, резултат на откъсване на атеросклеротична плака.

Като антиаритмични средства 1. i. v. Verapamil (последвано от орален прием) е лекарство за избор за прекъсване и контролиране на пароксизмални суправентрикуларни тахикардии; контраиндикация – атриална тахикардия, причинена от дигиталисова интоксикация; може да причини тежка хипотензия или камерни фибрилации при пациенти с камерна тахикардия; Verapamil рядко е полезен за лечението на камерни аритмии; 2. Diltiazem и Bepridil понастоящем се използват като антиаритмични средства и имат сходна ефикасност, както Verapamil; 3. Bepridil може също да бъде полезен при камерни аритмии, поради способността му да блокира Na- и K- канали, но може да предизвика и проаритмия, torsades de pointes.

Като антихипертензивни средства l l l Са блокери са общо взето безопасни и са толкова ефективни, колкото бета-блокерите и диуретиците в лечението на лека и умерена хипертензия; Добре повлияват нискоренинова хипертензия (low-renin hypertension); Добре поносими, минимални странични ефекти (замайване, гадeне, главоболие, подуване на глезените, запек, зачервяване на лицето, гингивална хипертрофия); l L – тип блокери сърдечна недостатъчност; l Успешна комбинация с други антихипертензивни средства: Diltiazem или Verapamil + бета-блокери; Са блокер + Quinidine; Verapamil + Digoxin (възможен AVблок, може да се повиши нивото на Digoxin).

За лечение на вертиго 1. Вестибуларната система, периферната и централната, използват Са канали; Те са предимно L – тип в периферията; Централно във вестибуларните ядра са открити високопрагови (L - или N – тип) и нископрагови (T – тип) Са канали. 2. Опити върху жаби показват, че всички тествани Са блокери времето на покой и така L – тип блокерите, като Nimodipine, Flunarizine и може би Verapamil, механично породената активност. По този начин спонтанния нистагъм. 3. НЛР: Потискането на вестибуларния апарат е свързано с антихистаминова и антихолинестеразна активност и може би седация.

За профилактика на мигрена l Блокиране на невроналните Са канали; l Използват се Verapamil, Flunarizine, Cinnarizine, Nimodipine; l Flunarizine достига висока концентрация в млякото и е противопоказан по време на лактация; Предизвиква покачване на серумния пролактин и галакторея; Може да ускори депресията, особено у по-младите пациенти; Възможно е развитието на екстрапирамидни симптоми. -

l l • Хипертрофична Забавят развитието на кардиомиопатия aтеросклероза (Nifedipine, Verapamil). (неизвестен механизъм). При Мениерова болест (Verapamil). • Инхибиране на тромбоцитната агрегация (неизвестен механизъм); • Nifedipine, Verapamil и Diltiazem повлияват преразпределяне на Са в тромбоцитите. • Използват се за вторична терапия при пациенти с диабет (с или без невропатия); • Субарахноидал • Постхеморагичен ни кръвоизливи • Феномен на (Nimodipine); мозъчен Raynaud`s (Nifedipine, вазоспазъм (орално Diltiazem) – студова Nimodipine). • Превенция след аглутинация от Ig M. инфаркт.