Как Т клетки выполняют защитные функции Лекция 11

Как Т клетки выполняют защитные функции Лекция 11

Т клетки нужны для того, чтобы избавлять нас от чужаков, оказавшихся внутри наших клеток Инфекция в цитозоле Инфекция в фагосоме Токсины вне клеток

На каждой клетке нашего организма представлены небольшие фрагменты белков, которые есть внутри клетки Инфекция в цитозоле Инфекция в фагосоме • На поверхности клетки, инфицированной вирусом (в цитозоле), выставляются небольшие фрагменты белков вируса • На поверхности клетки, инфицированной бактерией или съевшей бактерию (в фагосоме), выставляются небольшие фрагменты белков бактерии

MHC – молекулярные витрины для небольших кусочков чужих белков Инфекция в цитозоле Инфекция в фагосоме

Антигены, синтезирующиеся в клетке, выставляются на клеточной мембране в комплексе с МНС-I Вирус инфицирует клетку Вирусные белки синтезируются в цитозоле Пептидные фрагменты вирусных белков связываются с MHC-I в ЭР Связанные с MHC-I пептиды выносятся на поверхность клетки

Антигены, поглощенные клеткой из внеклеточной среды, выставляются на клеточной мембране в комплексе с МНС-II Бактерия инфицирует макрофаг, фрагменты белков образуются в результате протеолиза Фрагменты бактериальных белков связываются с MHC-II Связанные с MHC-II пептиды выносятся на поверхность клетки

Антигены, схваченные Ig-рецепторами, поглощаются В клетками. Фрагменты этих антигенов выставляются на поверхность клетки в комплексе с МНС-II. В клетка схватила антиген Антиген втягивается в клетку и расщепляется на пептидные фрагменты Пептиды связываются с MHC-II и выносятся на поверхность клетки

MHC Class II

MHC Class I

MHC class II

Щель в молекуле MHC-I, связывающая антиген

Антигенный (пептид) размером около 10 аа прочно удерживается в щели молекулы MHC за счет гидрофобных взаимодействий K= [MHC+peptide] ------------[MHC] x [peptide] ~ 106 – 107 М-1

Т клетки имеют рецептор для связывания MHC на других клетках организма Это дает возможность Т клеткам контролировать измененные MHC, в щели которых оказался небольшой фрагмент чужого антигена

T

TCR 1 TCR 2 TCR 3 TCRn n~1018 T 1 T 2 T 3 Tn

TCR 1 Т лимфоцит (наивный, не встречавшийся с антигеном) T 1 TCR 2 TCR 3 TCRn Tn TCR 3 Т лимфобласт (активированный) Т клетка-эффектор TCR 3

Дифференцировка Т клетки в ответ на [Аг+МНС] Т лимфоцит Т лимфобласт Т клетка-эффектор

Где Т-клетка встречается с антигеном? Т-клетки живут в лимфоидных органах, циркулируют в лимфе и крови, а чужие антигены чаще всего вторгаются на границах нашего тела (эпителий органов пищеварения, эпителий органов дыхания, кожа и др. )

Чаще всего, Т-клетка встречает чужие антигены в лимфатических узлах, ближайших к месту вторжения инфекции

Дендритная клетка несет антиген в лимфатический узел, где представляет его Т клеткам

Дендритные клетки – адгезионные, подвижные, то и дело выпячивают и убирают ветвистые отростки. Дендритных клеток очень много в пограничных тканях (эпидермис кожи, эпителий кишечника, эпителий дыхательных путей), они также встречаются в небольшом количестве в лимфоидных органах (селезенка, ЛУ, пейеровы бляшки)

Дендритные клетки открыл (и назвал этим термином) Ralph Steinman в лаборатории Zanvil A. Cohn в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке в 1973 году Ralph Steinman удостоен Нобелевской премии 2011 "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity".

Эпителий бронхов: • эпителиальные клетки – мечены зеленым, • дендритные клетки – красным.

Прижизненная световая микроскопия ворсинок кишечника Апикальная поверхность ворсинки 20 мкм Чуть глубже, 10 -20 мкм Еще глубже, 30 -40 мкм 50 мкм Слева и посредине : синие - ядра эпителиоцитов. , коричневые – дендритные клетки, светлые – макрофаги. Справа : зеленые – дендритные клетки, красные – кровяные капилляры.

Чаще всего, Т-клетка встречает чужие антигены в лимфатических узлах, ближайших к месту вторжения инфекции DC Живущие на границе DC захватывают антигены и несут их в ближайший лимфатический узел

! Не только дендритные, но и Т клетки приходят в лимфатический узел. Т клетки, рецепторы которых не связывают [MHC+Аг], уходят из лимфатического узла. Если рецепторы оказались подходящими для связывания с комплексом [MHC+Аг], то Т клетки остаются в лимфатическом узле, где они инициируют защитную иммунную реакцию.

Кр овь Т-лимфоциты приходят в лимфатический узел и уходят, если не встретили в нем подходящего антигена, с которым могут связаться их Т-клеточные рецепторы. Т-клетки, способные связаться с [АГ+МНС] на поверхности дендритной клетки или макрофага, задерживаются в лимфатическом узле, начинают пролиферировать и превращаться в эффекторные Т-клетки (ли мф оци ты )

Рециркуляция лимфоцитов Кровь Лимфа

Входящие лимфатические сосуды Вторичный (активир) лимфатический фолликул Первичный лимфатический фолликул Выходящий лимфатический сосуд Вена Артерия

Тканевая жидкость Лимфа Кровоснабжение лимфатического узла

В венах лимфатического узла лимфоциты выходят из кровотока – в ткань лимфатического узла, а затем с током лимфы возвращаются обратно в кровоток

Рециркуляция лимфоцитов Лимфатический узел Talin Наивные лимфоциты КРОВЬ В лимфатический проток

Бактерии Внешняя среда Фибробласт Дендритная клетка Макрофаг Лимфатический узел (миндалина, Пейерова бляшка)

ЛИМФА Talin Наивные лимфоциты КРОВЬ

Т-клетка активируется, если ее рецепторы связались с комплексами [MHC + антиген] на поверхности дендритных клеток

Дендритная клетка Комплекс [MHC+антиген] TCR 1 TCR 2 T 1 Т-лимфоцит TCR 3 T 2 TCRn T 3 Tn TCR 3 Т-лимфобласт Т-эффектор TCR 3

Дендритная клетка MHC-I + Аг MHC-II + Аг T-killer T helper TCR CD 8 CD 4

CD 4 ко-рецептор TCR

CD 4 ко-рецептор TCR

CD 8 ко-рецептор TCR

CD 8 ко-рецептор TCR

Antigen-presenting cell MHC-II Antigen TCR CD 4 T helper cell

CD 8 and CD 4 BINDING SITES ON MHC CLASS I AND II CD 8 -site CD 4 -site MHC-II

• T-killer узнает антиген на любых клетках нашего организма (MHC-I) • T-helper узнает антиген только на специальных клетках, имеющих MHC-II (макрофаги, дендритные клетки, В-клетки)

Созревая в тимусе, Т клетки приобретают CD 4 или CD 8 ко-рецептор Тимус Т-клетки CD 8 CD 4 Костный мозг (стволовые кроветворные клетки) Лимфатические узлы Миндалины Пейеровы бляшки Селезенка Кровь

Если дендритная клетка инфицирована вирусом, то Т-клетки превратятся в киллеров. Если дендритная клетка съела чужие антигены, то Т-клетки превратятся в хелперов. CD 4 MHC-II CD 8 MHC-I

Дифференцировка наивной Т клетки в зрелую эффекторную Т клетку означает приобретение способности вырабатывать вещества, необходимые для убийства других клеток (Т–киллер) или оказания помощи В-клеткам или макрофагам (Т-хелперы)

Т-эффекторы защищают от чужого • Эффекторные Th 2 помогают В клеткам прямо в лимфатических узлах • Эффекторные Th 1 и T killer мигрируют из лимфатического узла в очаг инфекции, туда, где находятся инфицированные вирусом клетки

Эффекторная Th 2 клетка

Th 2 хелпер помогает В клеткам: • • Размножаться Дифференцироваться в плазматические клетки Переключать изотипы Ig (Ig. M Ig. G, Ig. A, Ig. E) Повышать аффинность антител путем соматических мутаций

ЛИМФА Talin Наивные лимфоциты В клетки размещаются в фолликулах Т клетки размещаются в подкорковом веществе КРОВЬ

В клетки, схватившие антиген, поглощают его, разрушают на пептидные фрагменты, экспонируют антигенные пептиды в комплексе с MHC II класса B B B B B TCR Thelper Т клетки с помощью своего рецептора TCR распознают комплексы [MHC+пептид] на поверхности только тех В клеток, которые схватили и переработали антиген. Только этим В клеткам, реагирующим на антиген, Т клетка и окажет помощь

Influen za virus В-клетка, поглощает антиген путем пиноцитоза, расщепляет его на фрагменты, которые затем представляются на поверхности клетки в комплексе с MHC-II Гемаглютинин МНС-II с фрагментом антигена Эндоцитозный пузырек В клетка

B клетка, презентирующая антиген MHC-II TCR CD 4

B клетка, презентирующая антиген ICAM-1 MHC-II TCR CD 4 T helper cell Интегрин LFA-1

Внешнее кольцо (красное) Внутренняя зона (зеленая)

Интерлейкины 4 и 5

Клетки плотно контактируют значительной частью своих поверхностей Талин указывает место прикрепления микрофиламент Интерлейкин-4 секретируется в ограниченной зоне контакта Т клетки с В клеткой

Тысячи молекул интегринов располагаются по периферии синапса. На цитоплазматической стороне мембраны Т клетки молекулы интегринов скреплены друг с другом актиновыми филаментами. Эзрин и таллин соединяют интегрин с микрофиламен TCR Актиновые филаменты CD 4 Интегрины T cell B cell

movies

Эффекторная фаза • В лимфатическом узле активированные Т клетки превращаются в эффекторные (вооруженные) Т клетки • Эффекторные Th 2 клетки здесь же в ЛУ помогают В клеткам • Эффекторные Th 1 и T-killer мигрируют из ЛУ – в очаг инфекции, туда, где находятся инфицированные макрофаги или инфицированные вирусом клетки

Эффекторные Т клетки мигрируют с кровью в очаг инфекции Th 1 и T киллер Т Т Т

Эффекторная Т клетка имеет особые интегрины, с помощью которых она может проникать сквозь активированный эндотелий кровеносных сосудов в очаге воспаления

Эффекторная Th 1 клетка

Th 1 -клетка – это Т-хелпер, помогающий макрофагам очиститься от инфекции Инфекция в фагосоме

Интерферон-гамма активирует макрофаги, заставляя их очиститься от паразитов После ИФНγ макрофаги очистились от лейшманий Лейшмании внутри макрофагов

Интерферон-гамма индуцирует продукцию в макрофаге бактерицидных субстанций, в частности NO Th 1 INFγ NO Инфекция Мф

Инфицированный макрофаг В макрофагах много микобактерий Инфицированный макрофаг, активирован с помощью Th 1 хелпера Макрофаги очистились от микобактерий

Контактируя с инфицированным макрофагом, Th 1 -клетка активирует макрофаг. Макрофаг, в свою очередь, активирует Th 1 -клетку. Оба типа клеток выделяют химические сигналы, привлекающие новые Th 1 -клетки и макрофаги из кровотока. Кроме того, Th 1 -клетки размножаются. В результате всех процессов вокруг инфицированных макрофагов скапливается много Т клеток и новых макрофагов. Формируется гранулема – живая постоянно обновляющаяся «капсула» , в которую заключена инфекция.

Активированная Th 1 -клетка выделяет хемокины, цитокины и цтотоксины Привлекают макрофагов в очаг инфекции Активирует макрофагов, Активирует эндотелий сосудов Активируют эндотелий сосудов. Стимулируют продукцию моноцитов в костном мозге

Th 1 привлекают макрофагов и активируют их. Макрофаги, в свою очередь, активируют Т-клетки. Активированные Тh 1 клетки секретируют интерферон-гамма и хемокины (MCF, RANTES), которые привлекают макрофагов Th 1 Активированные макрофаги выделяют цитокины, вызывающие воспаление TNFα, IL-1β Инфекция Мф Мф

Частичное очищение от микобактерий В основе формирования гранулемы – следующие процессы: • • IFN-γ активирует макрофаги IL-2 активирует размножение Т клеток TNF-α и TNF-β активируют эндотелйй Хемокины (CCL 2, Rantes, MCF) привлекают макрофагов в очаг воспаления

При невозможности избавиться от внутриклеточной инфекции Th 1 клетки и макрофаги заключают инфекцию в живую клеточную капсулу, которая называется гранулемой Гранулема в ткани легкого

Формирование гранулемы при вторжении туберкулезной инфекции в легкие

Очаг инфекции Бронхиальные лимфатические узлы

Формирование Т-клеточной гранулемы (Th 1 + Мф) в ткани легкого при инфекции Schistosoma mansoni

24 часа 1 сутки 4 сутки 2 сутки 8 сутки 12 сутки

Очищение макрофагов Продукция антител