Как образуются антитела Иммунная реакция Иммунная память

Как образуются антитела. Иммунная реакция. Иммунная «память» . Лекция 6

В-клетки с оригинальным рецептором существуют не в единственном числе, а в виде семейства (клона) клеток. У клеток клона Ig-рецепторы одинаковые. Клон 1 Клон 2 Клон 3

Клоны В клеток-близнецов, имеющих одинаковые Ig рецепторы, возникают в костном мозге Клон – ~ 100 -1000 клеток

P pro-B cell pre-B cell В костном мозге, в процессе рождения новых В клеток их предшественники размножаются, а уже готовые В клетки прекращают делиться и расселяются в лимфоидные органы, где остаются в покое в течение лет, пока не встретятся с соответствующим антигеном. Поэтому не одна клетка, а целое семейство (клон) В клеток имеет один и тот же рецептор для узнавания антигена. naïve B cell

Рождаясь в костном мозге, В клетки расселяются по всему организму, во все лимфоидные образования – лимфатические узлы, миндалины, Пейеровы бляшки и селезенку. Довольно много В клеток циркулирует в крови (~ 2 x 109). В лимфоидной ткани В клетки остаются без каких-либо изменений в течение лет, пока с их рецепторами не свяжется какоелибо чужеродное вещество.

В-клетки живут в фолликулах лимфатических узлов

МИНДАЛИНА

Стенка кишки

СЕЛЕЗЕНКА

Что происходит, когда чужая субстанция связывается с рецепторами В клетки

Бактерии Внешняя среда Фибробласт Дендритная клетка Макрофаг Лимфатический узел (миндалина, Пейерова бляшка)

В клетка, рецепторы которой «схватили» антиген, начинает секретировать огромное количество молекул, подобных рецепторам Black box

Чужое При попадании в организм чужеродных веществ, например, компонент микроба, происходит селективное размножение лимфоцитов, рецепторы которых способны связать данное вещество

После связывания антигена лимфоциты не только размножаются, но и качественно изменяются

Лимфоцит Сканирующая электронная микроскопия Трансмиссионная электронная микроскопия

Лимфоцит > Лимфобласт > Плазмабласт

Плазматическая клетка

Шероховатый ретикулум

Органеллы клетки

В клетка Плазматическая клетка

Ig на клеточной мембране Ig в цитоплазме

B cell MEMBRANE Ig

Plasma cell

РЕЦЕТОР В-КЛЕТКИ

Как устроен С-конец Ig мембранного и секреторного Секреторная форма Мембранная форма

Механизмы образования мембранного и секреторного Ig Figure 4 -16

В клетка Плазматическая клетка

Paul Erlich ТЕОРИЯ БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ

Антиген Селекция клеток, имеющих подходящий рецептор антигена Чужое Размножение клеток (пролиферация) Созревание клеток (дифференцировка) Синтез и секреция антитела Антитело

Плазматическая клетка живет ~ 3 дня, успевает произвести ~ 1012 молекул Ig 100 - 100000 - 1000000 клетки клона, размножающегося в ответ на антиген 1 мг/мл = 1 г/л накапливается в крови при интенсивной продукции антител 1 г –моль ~ 100000 г 1 г/л = 10 -5 M ~ 1018 молекул 1 клетка произвела ~ 1012 молекул Ig

Клетка, секретирующая антитела, за 1 час может создать столько молекул антитела, что «насытит» объем геля, в 106 раз больше объема самой клетки < 1000 мкм >

Вокруг каждой клетки, секретирующей антитело, возникает зона размером до 1 мм, которую можно прокрасить

На любой антиген реагирует не одна В клетка, а целая группа клонов В клеток, имеющих разные рецепторы

Антиген Ig-рецептор

Каждая чужеродная субстанция имеет несколько оригинальных эпитопов, которые могут связаться с рецепторами В клеток разных клонов

Один эпитоп может связываться с рецепторами В клеток разных клонов

Организм запоминает чужеродный антиген, чтобы при повторной встрече справиться с ним быстрее и с меньшими потерями. Как происходит запоминание молекулярного узора конкретного антигена?

Не все В клетки, связавшие антиген, превращаются в плазматические клетки

Селекция клеток, имеющих подходящий рецептор антигена Размножение клеток (пролиферация) Созревание клеток (дифференцировка) Плазматические клетки В клетки «памяти»

Иммунная память Запоминание чужого антигена происходит путем увеличения количества клеток, имеющих рецепторы к этому антигену

1 2 3 Time after immunization (weeks)

Не только количество клеток памяти обеспечивает усиленную и ускоренную иммунную реакцию в ответ на повторное вторжение антигена. Этому способствует и значительное улучшение качества клеточных рецепторов, связывающих данный антиген.

Антиген Ig-рецептор

Прочность связывания антитела с антигеном называется «аффинность антител» Все реакции антиген-антитело обратимы, поэтому они подчиняются закону действующих масс, что позволяет рассчитать аффинность как константу равновесия

В процессе иммунной реакции антитела становятся все более совершенными ловушками данного антигена Антитело Антиген

AID, activation-induced cytidine deaminase – фермент, который дезаминирует цитидин, превращая его в урацил Цитозин Урацил у АТАГАТЦГА ТАТЦТАГЦТ Репарация такого повреждения ДНК может приводить к точечным мутациям в complementarity determining regions CDR 1, CDR 2, CDR 3 Вероятность соматических мутаций в CDR делящейся В клетки выше ~ в 1 млн раз, чем в других участках генома

Соматические гипермутации в V-генах Ig

В-клетки, которые плохо держатся за антиген, отваливаются от фолликулярной дендритной клетки и лишаются интерлейкина-7, что приводит к их гибели В-клетки, прочно держащиеся за антиген, живут и размножаются, получая интерлейкин-7 от фолликулярной дендритной клетки

В ПЕРВЫЕ ДНИ ИНФЕКЦИИ АНТИТЕЛА НЕ СОВЕРШЕННЫ. В ПРОЦЕССЕ ИНФЕКЦИИ ИММУННАЯ СИСТЕМА ПРОВОДИТ ТОНКУЮ ПОДСТРОЙКУ СВЯЗЫВАЮЩИХ СВОЙСТВ АНТИТЕЛ АФФИННОСТЬ АНТИТЕЛ ПОВЫШАЕТСЯ В 10, 000 РАЗ! Антиген Антитело

Зачем организму делать разные типы одного и того же антитела?

Разные изотипы антител выполняют разные функции

Строение генов легкой и тяжелой цепей Ig

Рецепторы В клеток мономерные Ig. M и Ig. D Ig на клеточной мембране Ig в цитоплазме

Рецепторы В клеток – мономерные Ig. M и Ig. D Переключение изотипа Ig

Строение генов легкой и тяжелой цепей Ig

Иммунная реакция – это комплекс разнообразных событий, происходящих в ответ на вторжение чужеродных веществ и приводящих к появлению средств защиты от этих чужеродных веществ. Реакции, не требующие перестройки генома реагирующих клеток, называют врожденными иммунными реакциями (защита эпителия, фагоцитоз, воспаление, комплемент и др. ). Реакции клеток, в которых произошла перестройка структуры генов (например, рекомбинация V-, D-, J- сегментов гена Ig), называют приобретенными иммунными реакциями. Врожденные иммунные реакции срабатывают на консервативные признаки микробов, а приобретенные – на тонкие уникальные особенности каждого вида (и даже штамма) микробов. Детекторами чужого в системах врожденной защиты являются Toll-like рецепторы, NOD-like рецепторы, маннан-связывающий лектин, С-реактивный белок. Детекторами тонких особенностей чужого в системах приобретенной иммунной защиты являются Ig и родственные им рецепторы Т клеток.