КАФЕДРА ПЕДІАТРІЇ З МЕДИЧНОЮ ГЕНЕТИКОЮ ТЕМА ЛЕКЦІЇ: “Гострі

КАФЕДРА ПЕДІАТРІЇ З МЕДИЧНОЮ ГЕНЕТИКОЮ ТЕМА ЛЕКЦІЇ: “Гострі лейкози”

Гострі лейкози (ГЛ) – гетерогенна група клональних пухлинних захворювань кровотворної тканини, характеризується проліферацією, яка не контролюється, порушенням диференціювання та накопиченням у кістковому мозку та периферичній крові незрілих гемопоетичних клітин. Бластні клітини поступово заміщують та інгібують ріст та дозрівання нормальних гемопоетичних попередників, та завдяки здатності до міграції інфільтрують різні органи та тканини. ГЛ складають 1/3 у структурі захворюваності на гемобластози. Чоловіки хворіють частіше жінок. Відмічається 2 піки захворюваності: 3 -4 та 60 -69 років. Співвідношення мієлоідних та лімфоїдних лейкозів складає 6: 1. У дітей (80 -90 %) виникають лімфоїдні форми гострих лейкозів.

Етіологія гострих лейкозів -спадкова схильність та хромосомна нестабільність (ризик підвищується в 3 -4 рази при наявності вродженого агранулоцитозу, целіакії, анемії Фанконі, синдрому Дауна, синдрому Віскота-Олдрича, синдрому Клайнфельтера); -вірусна теорія – доведена лише для Т-клітинного лейкозу (ретровіруси); -іонізуюча радіація – променева терапія сприяє розвитку вторинних лейкозів; -хіміотерапія мустарген, прокарбазін, хлорбутін, циклофосфан, ломустін, теніпозід, етопозід мають мутагенну активність та призводять до вторинних гострих мієлобластних лейкозів; -препарати – бутадіон, левоміцетин – мають причетність до розвитку гострих лейкозів; -вплив канцерогенів – паління, бензол, пестициди, фарби, лаки, канцерогени їжі.

Патогенез гострих лейкозів Вищеперелічені етіологічні фактори викликають зміни геному клітини, яка супроводжується порушенням протоонкогенів, супресії генів та білків-супресорів, утворенням онкогенів, що призводить до злоякісної трансформації з проліферацією певного клону гемопоетичних клітин. За законами моноклонального росту мутація 1 клонової гемопоетичної клітини дає початок пухлинному клону у кістковому мозку. Лейкозні пухлинні клітини мають характерні властивості: зниження клонеутворюючої здатності, асинхронізм процесів проліферації та диференціювання. Злоякісні клітини вибірково пригнічують нормальні, більш активно відповідаючи на ростові фактори.

Патогенез гострих лейкозів 1. 2. 3. 4. 5. 6. Порушення регуляції клітинного поділу та дозрівання відбувається на декількох рівнях: Міжклітинна взаємодія. Взаємодія клітинних рецепторів із лігандами. Передача сигналу від клітинних рецепторів до ефекторних ферментних систем. Регуляція транскрипції. Регуляція клітинного циклу та супресія пухлинного росту. Регуляція програмованої загибелі клітин (апоптоз).

Патогенез гострих лейкозів n n Існує 2 основних механізми порушення функції протоонкогенів у лекозних клітинах: Генетична перебудова, яка супроводжується структурними змінами протоонкогену із формуванням генів (внаслідок цього відбуваються якісні зміни білків, що набувають онкогенну активність. Генетична перебудова, супроводжується переносом протоонкогену в ділянку генів Ig або В-клітинних рецепторів та генів рецепторів Т-лімфоцитів.

Класифікація гострих лейкозів І. Гострі лімфобластні лейкози. ІІ. Гострі нелімфобластні лейкози (мієлоідні).

Класифікація гострих лейкозів І. Гострі лімфобластні лейкози L 1 – мікролімфобластний варіант (20 -25 %) – маленькі розміри лімфобластів, ядро правильної форми, ядерно-цитоплазматичне співвідношення високе; L 2 – (70 %) – лімфобласти великого діаметру, ядро неправильної форми, цитоплазма бліда; L 3 – (меньше 5 %) – лімфобласти великі, ядро правильної форми, велика, добре виражена нуклеома, базофілія цитоплазми.

Класифікація гострих лейкозів ІІ. Гострі нелімфобластні (мієлобластні) лейкози М 0 – гострий мієлобластний недиференційований лейкоз; М 1 – гострий мієлобластний лейкоз без дозрівання; М 2 – гострий мієлобластний лейкоз із дозріванням; М 3 – гострий промієлоцитарний лейкоз; М 4 – гострий мієломоноцитарний лейкоз; М 5 – гострий монобластний лейкоз: М 5 а – гострий монобластний лейкоз без диференціювання; М 5 б – гострий монобластний лейкоз із диференціюванням; М 6 – гостра еритролейкемія; М 7 – гострий мегакаріобластний лейкоз.

Класифікація гострих лейкозів ІІІ. За стадіями: - перша атака; - повна клініко-гематологічна ремісія; -неповна клініко-гематологічна ремісія; - рецидив: (дуже ранній, пізній). ІV. За періодом хвороби: -початковий; -розпалу; -термінальний.

Клінічні прояви гострих лейкозів 1. 2. Гіперпластичний синдром – помірне та безболісне збільшення лімфовузлів, печінки, селезінки (30 -50 %), у 25 % - збільшення мигдаликів, лімфовузлів середостіння. Поява шкірних лейкозних інфільтратів (лейкеміди – красно-сині бляшки). Геморагічний синдром – у 50 -60 % хворих – від дрібноточкових поодиноких висипань на шкірі та слизових оболонках до обширних крововиливів та профузних кровотеч – носових, маткових, шлунково-кишкових, ниркових та ін. Крововиливи часто супроводжуються неврологічними розладами, гострими порушеннями мозкового кровообігу.

Клінічні прояви гострих лейкозів ІІІ. Анемічний синдром. Лейкозна гіперплазія призводить до пригнічення нормального кровотворення, внаслідок чого розвивається анемія. Внаслідок крововтрати при геморагічному синдромі також виникає анемія. Важка анемія (вміст Hb < 60 г/л, Еритроцитів < 1, 0 -1, 2 х 1012) спостерігається у 20 % хворих. ІV. Інтоксикаційний синдром. V. Інфекційні ускладнення. 70 -80 % - бактеріальної етіології пневмонії, сепсис, гнійні процеси. У 4 -12 % - вірусної етіології (герпетична та цитомегаловірусна інфекція), та у 18 -20 % - грибкової етіології. VI. Синдром нейролейкозу. При локалізаціі процесу в оболонках та речовині головного мозку. Характерно підвищення внутрішньочерепного тиску та локальна симптоматика: менінгоенцефалітичний та псевдотуморозний синдроми, розлади функції черепномозкових нервів, ураження периферичних нервів.

Стадії гострих лейкозів І. Перша атака захворювання. Стадія розгорнутих клінічних проявів. Захватує час від перших клінічних симптомів, встановлення діагнозу, початку лікування до отримання ефекту від лікування. ІІ. Повна клініко-гематологічна ремісія. Характерна повна нормалізація клінічної симптоматики (не менше 1 міс. ), аналізів крові та кісткового мозку із наявністю в мієлограмі не більше 5 % бластних клітин та не більше 30 % лімфоцитів. Може спостерігатися анемія(не нижче 100 г/л), тромбоцитопенія (не менше 100 х109/л).

Стадії гострих лейкозів ІІІ. Неповна клініко-гематологічна ремісія. Нормалізуються клінічні показники та гемограма, у пунктаті кісткового мозку зберігається не більше 20 % бластів. IV. Рецидив захворювання. Обумовлений реверсією лейкозного процесу внаслідок виходу залишкової лейкозної клітинної популяції з під контролю дії цитостатиків. Клініка виражена більше, ніж при 1 стадії, погано піддається лікуванню. У кістковому мозку наростає бластоз, у периферичній крові – цитопенія. V. Термінальна стадія. Прогресування пухлини при повному виснаженні нормального кровотворення та резистентності до цитостатичної терапії.

Діагностика гострих лейкозів - анемія; - тромбоцитопенія; - лейкоцитоз або лейкопенія; - зміна кількості лейкоцитів від 1 до 100 х 109/л, з переважанням форм із нормальною лейкопенічною (38 %), або сублейкемічною (44 %) кількістю лейкоцитів; - виявлення у пунктаті кісткового мозку більше 30 % бластних клітин; - лейкемічний провал – немає проміжних форм між бластними клітинами та зрілими гранулоцитами.

Лікування гострих лейкозів Основа лікування – цитостатики. 2 групи препаратів: -препарати, які специфічно діють на клітинний цикл; -препарати, дія яких проявляється незалежно від циклу. Принципи лікування 1. Комбінація цитостатиків має більшу цитостатичну дію. Доцільно комбінувати препарати різної фазово- та циклоспецифічності із неспецифічними препаратами. 2. Необхідно дотримуватися циклічності та переривів при терапії. 3. Потрібна тривала та достатньо активна терапія.

Лікування гострих лейкозів Етапи комбінованої цитостатичної терапії n Індукція ремісії. n Консолідація ремісії. n Профілактика нейролейкемії. n Лікування під час ремісії. n Постіндукційна терапія.

Лікування гострих мієлобластних лейкозів 1. 2. 3. Хіміотерапія. Найбільш ефективні циторабін (ара-С) та даунорубіцин. Схема “ 7+3”: ара-С 100 мг/м 2/добу протягом 7 днів та даунорубіцин (рубоміцин) 45 мг/м 2/добу протягом 3 днів. Схема “ 5+2”: цитозар 100 мг/м 2/дібу 5 днів, рубоміцин 60 мг/м 2/добу 2 дні. Схема “ 7+3”+Vp 16 – “ 7+3” плюс вепезид (етопозид) 120 мг/м 2 в/в на 17 -ту та 21 -у добу. Одразу після констатації повної ремісії проводять декілько курсів консолідації (зазвичай 3) за програмою індукції або перевищеної інтенсивності (цитозар до 3 г/м 2 кожні 12 годин).

Лікування гострих мієлобластних лейкозів 1. 2. 3. 4. Хіміотерапія (продовження). При зберіганні повної ремісії проводять підтримуючу терапію. Курси “ 5+2” проводять із інтервалом 2, 5 -3 тижня протягом 5 років. Або щомісячне введення ара-С 200 мг/м 2 протягом 5 днів у комбінації з іншими протипухлинними препаратами: 1 місяць – 6 меркаптопурін по 75 мг/м 2 кожні 12 годин 5–денним курсом, 2 місяць – циклофосфан по 1000 мг/м 2 1 день, 3 місяць – белустін по 75 мг/м 2 1 день, 4 місяць – рубоміцин по 45 мг/м 2 1 -2 дні, 5 місяць – вінкристин по 2 мг 1 день. Потім препарати змінюються у зворотному порядку. Ризик рецидиву після хіміотерапії коливається від 60 до 90 %, а 5 -річна виживаємість – від 10 до 50 % хворих. Для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу використовують ретиноєву кислоту.

Лікування гострих мієлобластних лейкозів 2. Трансплантація кісткового мозку. Проведення ТКМ, особливо пацієнтам до 20 років, дає 5 -річну виживаємість у 70 5 хворих. У пацієнтів віком 20 -30 років тривала виживаємість сягає 30 -40 % випадків після ТКМ та 20 -40 % після хіміотерапії. Для підготовки до ТКМ використовують високі дози циклофосфану або цитозару та тотальне терапевтичне опромінення тіла. Нормальні клітини кісткового мозку повинні бути отримані від HLA - ідентичного донора. Шляхом приблизно 200 аспірацій із клубових остей набирають 1 л кісткового мозку, який потім фільтрують та вводять в/в реципієнту. Основні причини смерті після проведення ТКМ - відторгнення трансплантанту; - реакція “трансплантат проти хазяїна”; - імунодефіцит.

Лікування гострих лімфобластних лейкозів Хіміотерапія. Для індукції ремісії використовують схеми: - VRP - вінкристін - 1, 5 мг/м 2, 1 -й та 3 -й дні; рубоміцин 60 мг/м 2, 3 -й, 4 -й, 5 -й дні; преднізолон 40 мг/м 2, щоденно протягом 8 днів; - VRP + L – аспарагіназа 15 000 од/м 2, у 1 -5, 812, 15 -19 та 22 -26 дні; - СНОР – адріабластин 50 мг/м 2, 1 -й день; циклофосфан 750 мг/м 2, 1 -й день; вінкристін 2 мг, 1 -й день; преднізолон 100 мг/м 2 внутрішньо.

Лікування гострих лімфобластних лейкозів Хіміотерапія. Для консолідації ремісії проводиться повторення індукційних програм (СНОР, СОАР) або їх посиленням: 6 -меркаптопурин 75 мг/м 2 внутрішньо щоденно 5 днів на тиждень; метотрексат 20 мг/м 2 1 раз на тиждень на 6 день; циклофосфан 200 мг/м 2 1 раз на тиждень на 7 день. Кожні 2 -3 місяці проводять курси посилення цих схем.

Терапія гострих лейкозів Симптоматична (допоміжна) терапія: - трансфузійна замісна терапія – переливання еритроцитарної маси, трансфузія концентрату тромбоцитів, ε-амінокапронова кислота, діцинон, андроксон, плазма, гепарін; -дезінтоксикаційна терапія – гемодез, альбумін, реополіглюкін, сольові розчини, 20 % сорбіт або 15 % р-н маніту; гемосорбція, плазмосорбція, бластафарез; -імунотерапія – специфічна (імунізація аутологічними або аллогенними клітинами іншого хворого з аналогічним захворюванням) та неспецифічна (вакцина БЦЖ, застосування імуноглобулінів та препаратів інтерферону);

Лікування гострих лейкозів Симптоматична (допоміжна) терапія: -лікування інфекційних ускладнень – антибіотики широкого спектру дії з урахуванням чутливості мікрофлори; противірусні препарати (ацикловір); протигрибкові препарати (5 -НОК, амфотерицин); -лікування нейролейкемії – ендолюмбальне введення метотрексату 12, 5 мг/м 2 4 -6 разів на добу з інтервалом 3 -5 днів, можна комбінувати із цитозаром (30 мг/м 2)

Дякую за увагу