Кафедра патологической физиологии c курсом клинической патофизиологии им

Кафедра патологической физиологии c курсом клинической патофизиологии им. проф. В. В. Иванова Общая патология клетки Лекция № 2 для студентов 3 курса, обучающихся по специальности 060101 «Лечебное дело» д. м. н. Рукша Т. Г. Красноярск - 2012

Цель лекции – сформировать системное представление об основных механизмах повреждения клетки, их проявлениях Задачи лекции: 1. Изучить основные этиологические факторы клеточного повреждения 2. Изучить основные механизмы повреждения клетки 3. Изучить признаки повреждения клетки и проявления повреждения клетки

План лекции: • Актуальность • Этиологические факторы повреждения клетки • Основные механизмы повреждения клетки • Проявления повреждения клеток • Механизмы адаптации к повреждению • Выводы

Повреждение клетки: • Нарушение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента • Генетически детерминированные или приобретенные изменения метаболизма, физико-химических параметров, конформации макромолекул, структуры клетки , ведущие к нарушению ее жизнедеятельности

Повреждение клетки Частичное Полное Обратимое Необратимое

Этиологические факторы повреждения клетки Физические факторы: • Механические • Температурные • Лучевые • Электрические • Осмотические Химические факторы: • Производственные вещества • Кислоты, щелочи • Лекарственные препараты Биологические факторы: • Микроорганизмы • Прионы • Инфекционные токсины • БАВ организма человека Высокая температура приводит к деформации белков; Охлаждение вызывает повышение вязкости мембраны Ксенобиотики активируют ПОЛ Прионы – белки, обладающие свойствами микроба. Вызывают изменение конформации нормальных белков

Основные механизмы повреждения клетки 1. Нарушения энергетического обеспечения клетки 2. Повреждение мембран и ферментов 3. Активация перекисного окисления липидов 4. Дисбаланс ионов и воды 5. Нарушение экспрессии генов 6. Нарушение регуляции функций клеток

Нарушение энергетического обеспечения клетки РАЗРУШЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ НАРУШЕНИЕ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИЙ ЦИКЛА КРЕБСА И ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ АТФ НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ АТФ-аз НАРУШЕНИЕ УТИЛИЗАЦИИ АТФ Нарушение поступления АТФ в эффекторные структуры (миофибриллы, ионные насосы)

Нарушение энергетического обеспечения клетки • Главная причина расстройств – гипоксия • (недостаточное снабжение клеток кислородом и нарушение биологического окисления)

Элементы биологических мембран, подверженные повреждению Гликолипиды Липидный бислой Гликопротеиды Цитоскелет Ионный канал Ионный насос

Механизмы прямого повреждения мембран 1. Активация гидролаз 2. Расстройства репарации мембран 3. Нарушение конформации макромолекул 4. Разрыв мембран 5. Свободнорадикальные и перекисные реакции

Роль фосфолипаз в повреждении клетки Повреждающий фактор ↑ Са++ в клетке Активация ФЛА 2 Гидролиз сложных связей в молекуле ФЛ Нарушение функционирования мембраны Лизо. ФЛ СПОЛ Арахидоновая кислота

Роль фосфолипаз в повреждении клетки Повреждающий фактор ФЛА 2 Окисленная Ар. К-та Фосфолипиды СПОЛ ФЛА 2 Нарушение ↓ ФЛ целостности мембраны и ее функций мембраны ФЛА 2 Арах. к-та Восстановление Лизо. ФЛ Апоптоз Набухание цитоплазмы

Формирование «порочного круга» в клеточной патологии Токсические вещества СПОЛ Тканевая гипоксия Повреждение мембранных структур клетки Активация мембранных фосфолипаз Снижение уровня АТФ Увеличение уровня Са++ в цитоплазме Владимиров Ю. А. . , 2000

Механизмы прямого повреждения мембран Нарушение конформации макромолекул (белки, липопротеиды, ФЛ) Торможение процессов ресинтеза поврежденных компонентов мембран Растяжение, разрывы мембран гипергидратированной клетки Модификация физико-химических свойств и биохимического состава мембран клетки, нарушение их структуры Нарушение жизнедеятельности клетки

Значение перекисного окисления липидов в повреждении клетки • ПОЛ – это разветвленная цепная реакция, идущая с участием активных форм кислорода (свободных радикалов) • Свободные радикалы - это молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью.

ПОЛ Факторы-активаторы: • Гипоксия (ишемия) • Ионизирующая радиация • Стресс • Авитаминоз Е • Гипервитаминоз Д • Гипербарическая оксигенация

Источники и пути нейтрализации свободных радикалов NADPH-оксидаза ксантиноксидаза Гипоксантин, ксантин СОД каталаза Мочевая кислота Глутатион Дисульфид глутатиона глутатионредуктаза Убиквинон Митохондрии

Компоненты антиоксидантной системы: • Акцепторы электронов - витамин К, токоферол • Акцепторы О 2 – метионин • Ингибитор О 2 - супероксиддисмутаза • Инактиваторы Н 2 О 2 – каталаза, пероксидаза • Эндогенные ловушки ▪ОН – токоферол, стероидные гормоны, витамин С

Дисбаланс ионов и воды в клетке при ее повреждении ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ВЫХОД К+, Mg++ из клетки НАКОПЛЕНИЕ Na+, H+, Ca++ в клетке Трансмембранный дисбаланс ионов Гипергидратация клетки Гипогидратация клетки Нарушение соотношения отдельных ионов в цитоплазме и межклеточной жидкости НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КЛЕТКИ

Повреждение рецепторов клеточных мембран • Клеточный рецептор — молекула на поверхности клетки, клеточных органелл или в цитоплазме клетки, специфически реагирующая изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определенного химического вещества, и передающая этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, обычно при помощи механизма так называемых вторичных посредников или с помощью трансмембранных ионных токов

Строение рецептора

Нарушение внутриклеточной регуляции клеток при повреждении ДЕЙСТВИЕ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ИЗМЕНЕНИЕ ЧИСЛА РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТКИ ИЗМЕНЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТКИ НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ПОСРЕДНИКОВ РЕГУЛЯТОРНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НАРУШЕНИЕ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ КЛЕТКИ

Повреждение клеточного ядра Активация системы репарации Повреждающий фактор Мутации Ядро клетки Усиление метилирования ДНК Усиление поли-АДФрибозилирования ДНК БТШ Гены-опухолевые супрессоры Гены-индукторы апоптоза Экспрессия аварийных генетических программ

Белки теплового шока • БТШ – это специфические белки, которые вырабатываются в ответ на тепловой шок • БТШ осуществляют поддержание нативной конформации белков и сопровождают белковые молекулы после трансляции в различные отсеки клетки

Белки теплового шока Повреждающий фактор Денатурир. белок м. РНК Рибосомы Эндоплазматический ретикулум Митохондрии Транспорт

Генетические нарушения • Мутации - стойкое, скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала • Дерепрессия патогенного гена – повышение активности патогенного гена • Репрессия жизненно важного гена – снижение активности гена • Трансфекция - внедрение в геном чужеродной ДНК • Нарушения митоза – изменение пролиферативной активности клеток

Последствия повреждения генома • Энзимопатии (нарушения структуры и функции энзимов и ферментативного катализа) • Нарушения клеточного цикла (расстройство пролиферации клеток, бесконтрольное размножение повреждённой клетки и формирование малигнизированных клонов) • Активация онкогенов (ключевое звено канцерогенеза) • Неконтролируемая активация апоптоза (развитие иммунодефицитных состояний)

Проявления повреждения клеток Специфические изменения Неспецифические изменения Развиваются при действии определенного патогенного фактора на различные клетки или Развиваются при повреждении различных видов клеток и действии на них широкого спектра патогенных агентов Развиваются в определенных типах клеток при действии различных повреждающих факторов

Морфофункциональные признаки повреждения: • Уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра • Изменение вязкости цитоплазмы • Увеличение адгезивных свойств цитоплазмы и ядра • Изменение биохимических процессов в клетке • Повышение проницаемости мембран • Изменение баланса ионов • Отек и набухание клетки • Снижение мембранного потенциала • Появление флюоресценции

Накопление ионов кальция в цитоплазме Са++-зав. фосфолипазы Повреждение цитоскелета Са++-зав. протеазы Са++-зав. эндонуклеазы Кальций – маркер тяжести повреждения клетки

Некроз • Некроз - гибель части живого организма, необратимое прекращение жизнедеятельности его клеток и тканей Причины некроза: • Гипоксия/Ишемия • Токсические вещества • Инфекция

Морфофункциональные признаки некроза • Набухание клетки и клеточных органелл • Отек цитоплазмы • Нарушение целостности мембраны, увеличение ее проницаемости

Изменения клеточных ядер при некрозе ЛИЗИС ПИКНОЗ РЕКСИС

Апоптоз • Апоптоз – запрограммированная гибель клетки Индукторы апоптоза: • кортикостероиды, • вирусы, • ретиноиды, • рентгеновское и ультрафиолетовое излучения

Морфофункциональные признаки апоптоза • Сморщивание клетки, приобретение округлой формы • Расширение эндоплазматического ретикулума • Дегидратация клетки • Повышение уровня внутриклеточного Са++ • Деградация и маргинация хроматина

Апоптоз Апоптотические тельца Фагоцитоз соседними клетками: Отсутствие воспаления!

Проявления повреждения клетки ОБРАТИМЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ ДИСТРОФИЯ ГИПОТРОФИЯ ГИПЕРТРОФИЯ АТРОФИЯ ДИСПЛАЗИЯ И МЕТАПЛАЗИЯ

Дистрофия Клеточные дистрофии – нарушения обмена веществ, сопровождающиеся расстройством функций клеток Основная характеристика дистрофий – нарушения метаболизма отдельных классов веществ: • Диспротеинозы • Липидозы • Диспигментозы • Углеводные дистрофии • Минеральные дистрофии

Липидозы: аккумуляция триглицеридов в гепатоцитах

• Гипотрофия – уменьшение размеров и массы клетки • Атрофия – выраженное уменьшение размеров и массы клетки, сопровождающееся нарушением функционирования клетки • Гипертрофия – увеличение размеров и массы клетки

Дисплазия • Нарушение дифференцировки клеток, сопровождающееся стойкими изменениями структуры, метаболизма и функционирования клеток. • Дисплазии предшествуют опухолевому процессу • Метаплазия – замещение клеток, свойственных данному органу, нормальными клетками другого типа

Дисплазия Норма Гиперплазия Начальная дисплазия Carcinoma in situ (Выраженная дисплазия) Инвазивный рак

Дисплазия цервикального эпителия

Гиперплазия предстательной железы ГИПЕРПЛАЗИЯ НОРМА

Механизмы адаптации клеток к повреждению Внутриклеточные адаптивные Межклеточные адаптивные механизмы • Компенсация энергетических нарушений • Обмен метаболитами, цитокинами, ионами • Устранение дисбаланса ионов и воды • Изменения лимфо- и кровотока • Ликвидация генетических дефектов • Эндокринные влияния • Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов • Нервные воздействия • Снижение функциональной активности клеток • Действие белков теплового шока

Методы выявления повреждения клеток • Клинический осмотр • Биохимические методы – определение уровня ферментов-маркеров цитолиза: – Сердце – Миоглобин, КФК-МБ, Тропонин, ЛДГ – Печень – АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЩФ – Поджелудочная железа – амилаза, липаза • Диагностическая биопсия – легкие, печень, почки, половые органы, кожа

Рекомендуемая литература Основная • Литвицкий П. Ф. Патофизиология. ГЭОТАР-Медиа, 2008 • Войнов В. А. Атлас по патофизиологии: Учебное пособие. – М. : Медицинское информационное агентство, 2004. – 218 с. Дополнительная • 4. Долгих В. Т. Общая патофизиология: учебное пособие. -Р-на. Дону: Феникс, 2007. • 5. Ефремов А. А. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. • 6. Патологическая физиология: учебное пособие для внеауд. работы по спец. - лечебное дело, педиатрия /сост. Е. Ю. Сергеева и др. - Красноярск: тип. Крас. ГМУ, 2010. Т. 1. , Т. 2. • 7. Патофизиология: руководство к практическим занятиям: учебное пособие /ред. В. В. Новицкий. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. Электронные ресурсы • 1. Фролов В. А. Общая патофизиология: Электронный курс по патофизиологии: учебное пособие. - М. : МИА, 2006. • 2. Электронный каталог Крас. ГМУ

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!