Кафедра патофизиологии Сиб. ГМУ канд. мед. наук

Кафедра патофизиологии Сиб. ГМУ канд. мед. наук Колобовникова Ю. В.

ТЕРМИН «УГЛЕВОДЫ» ОСНОВАН НА ТОМ, ЧТО В ИХ СОСТАВ ВХОДЯТ УГЛЕРОД И ВОДА С M(H 2 O)N Углеводы – это основа жизни большинства организмов Моно- и полисахариды (крахмал) образуются в результате фотосинтеза в растениях Клетки человека и животных неспособны к фотосинтезу, поэтому углеводы поступают в организм человека с пищей и играют роль основных источников энергии и атомов углерода

ФУНКЦИИ УГЛЕВОДОВ Энергетическя функция - D-глюкоза обеспечивает 60% обмена энергии в клетках (нервной системы, почек, печени, семенников, эритроцитов, всех тканей эмбриона) Пластическая функция - углеводы входят в состав цитоплазматических мембран клеток Специфическая функция – углеводы участвуют в строении рецепторов, ферментов, в синтезе нуклеиновых кислот Пищеварительная функция углеводов (грубая клетчатка) заключается в усилении моторики кишечника

ЭТАПЫ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА 1 этап. Переваривание и всасывание углеводов 2 этап. Депонирование углеводов 3 этап. Промежуточный обмен углеводов 4 этап. Выделение глюкозы почками и ее реабсорбция

ПУТИ ТРАНСПОРТА МОНОСАХАРИДОВ В ЭНТЕРОЦИТЫ (СТР. 570 -571) облегченная диффузия - по градиенту концентрации с помощью белков-переносчиков транспортеров глюкозы (ГЛЮТ) без затраты энергии при высоких концентрациях глюкозы в кишечнике, т. е. после приема пищи вторично-облегченный транспорт- перенос глюкозы и галактозы параллельно переносу ионов Na + в клетку с затратой энергии против градиента концентрации, при низкой концентрации углеводов в кишечнике, т. е. между приемами пищи

НАРУШЕНИЕ 1 ЭТАПА УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА (СТР. 568 -571) Причины: Нарушение выработки и выделения панкреатического сока (диффузный панкреатит, закупорка выводного протока камнем или опухолью и др. ) – расщепление углеводов) Интестинальные энзимопатии наследственного и приобретенного характера (недостаточность лактазы) Действие ферментных ядов, блокирующих процесс фосфорилирования и дефосфорилирования моносахаров (флоридзин, монойодацетат), так как моносахариды всасываются только в фосфорилированном виде Недостаток Na+ (например, при гипофункции коры надпочечников (когда мало альдостерона), так как нарушается вторично-облегченный транспорт углеводов) Нарушение кровоснабжения кишечной стенки Последствия: - уменьшение массы тела, - уменьшение выработки энергии, - снижение специфической функции углеводов (образование пентоз, необходимых для синтеза нуклеотидов)

НАРУШЕНИЕ ДЕПОНИРОВАНИЯ УГЛЕВОДОВ (2 ЭТАПА) ↓ депонирования гликогена: ↑депонирования гликогена: ↓ синтеза гликогена - патологическое депонирование – генетические дефекты − заболевания печени, ферментов распада гликогена – − гипоавитаминозы С и В 1, гликогенозы (12 типов − эндокринопатии (СД) гликогенозов) наследственные ферментопатии Пример: – дефект гликогенсинтазы - агликогеноз Гликогеноз I типа – дефицит глюкозо-6 -фосфатазы –> избыточное отложение гликогена ↑ распад гликогена – - лихорадка, Учебник стр. 571 -578 - стресс, - ↑ СНС. , - ↑ секреция гормонов (адреналин, СТГ, тироксин и др. )

НАРУШЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ (3 ЭТАПА) Промежуточный обмен углеводов включает в себя все превращения углеводов с момента их поступления в клетку до образования конечных продуктов распада СО 2 и Н 2 О: - гликолиз Промежуточный обмен УГЛЕВОДОВ – на уровне клетки - аэробный распад глюкозы Печень Белые мышцы, - ЦТК Лактоацидоз эритроциты - пентозофосфатный цикл АТФ Лактат Глюкоза АТФ Пируват Глюкоза ЖК Ац-Ко. А Лактат ЦТК Глюкоза АТ Ф АТФ СО 2+Н 2 О Жировая ткань

НАРУШЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ (3 ЭТАПА) Причины: Причины • гипоксия • анемия • гипоавитаминоз Вı • заболевания печени • наследственные дефекты ферментов углеводного обмена • ятрогенные факторы (лекарственные препараты) Последствия: метаболический ацидоз (накопление лактата) ↓ац-Кo А →↓ синтеза ацетилхолина → нарушение передачи нервных импульсов; снижение образования АТФ, НАДФ·Н 2 снижение активности пентозофосфатного цикла → ↓ синтеза холестерина, жирных кислот, нуклеиновых кислот

НАРУШЕНИЕ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ ПОЧКАМИ И ЕЕ РЕАБСОРБЦИИ (4 ЭТАПА) Почечный порог (8, 8 -9, 9 ммоль/л) ↓ фильтрации в клубочках ↓реабсорбции в почечных канальцах Причины: Причины: - почечная недостаточность -Тубулопатии (патологии - ↓ кровоснабжения почек почечных канальцев) - Почечный сахарный диабет - (почечная глюкозурия) глюкоза отсутствует в моче глюкоза появляется в моче даже в условиях нормо- или даже при гипергликемии, гипогликемии превышающей почечный порог (8, 8 -9, 9 ммоль/л) - глюкоза вся успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек Нельзя ставить диагноз СД только по уровню глюкозы в моче!!!

ВИДЫ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА гипергликемия глюкоза > 5, 5 ммоль/л Нарушение углеводного обмена гипогликемия 3, 3 -5, 5 ммоль/л глюкоза < 3, 3 ммоль/л Постпрандиальная гликемия – уровень глюкозы в крови через 2 часа после обычного приема пищи ( не более 7, 5 ммоль/л) Учебник стр. 588 -591

Алиментарная (после приема пищи) Физиологическая Нейрогенная (эмоциональный стресс) Эндокринные Гипергликемия расстройства (СД, феохромоцитома) Заболевания печени Судорожные состояния Патологическая (расщепление гликогена мышц) Органические поражения ЦНС Лекарства (морфин, эфир), стимулирующие СНС

Тяжелая физическая нагрузка Длительное умственное перенапряжение Физиологическая У женщин в период лактации Компенсаторный выброс инсулина Гипогликемия Гиперинсулинизм при: - передозировке инсулина - инсуломе (аденома β- клеток) - аденоме ПЖ (аденома α- клеток) Патологическая Без гиперинсулинизма при: - патологии почек - нарушении всасывания УВ - заболеваниях печени - голодании - гиповитаминозе В 1 и др.

ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА МЕТОДЫ «САХАРНЫХ НАГРУЗОК» - (стр. 592 -593)

РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА Уровень глюкозы в крови 3, 3 -5, 5 ммоль/л жесткая константа гомеостаза критерий адекватной регуляции углеводного обмена продукция глюкозы печенью равна ее потреблению периферическими тканями Субстратная

Нервная регуляция (центральные механизмы) Высший вегетативный Гипоталамус центр в ЦНС Центр «Пищевой Центр «голода» «насыщения» вентролатеральные центр» ядра вентромедиальные ядра Реципрокные отношения глюкозы ↑ глюкозы Кровь ↑ инсулина ↑ лептина в крови

Нервная регуляция (периферические механизмы) Вегетативная нервная система Симпатический Парасимпатический отдел Адреналин N. Vagus ↑инсулин ↑ глюкозы ↓ глюкозы

Гормональная регуляция Контринсулярные Глюкоза Инсулин Глюкоза гормоны Видоспецифичный - Глюкагон - Адреналин анаболический - АКТГ гормон - Глюкокортикоиды (β-клетки - СТГ поджелудочной - ТТГ железы) - Тироксин

ИНСУЛИН – ВИДОСПЕЦИФИЧНЫЙ ПЕПТИДНЫЙ ГОРМОН - синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина и сохраняется в гранулах β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЯ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА Недостаточное питание плода нарушение внутриутробного развития ПЖ Недостаточное питание в постнатальном периоде выключение ингибиторного лептинового механизма на секрецию инсулина (недостаточность лептина) гиперинсулинемия СД 2 типа Хроническая гипергликемия глюкозотоксичность повреждение ПЖ Генетические дефекты в механизмах секреции инсулина (мутации генов инсулина, ГЛЮТ 2, глюкокиназы и др. )

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНСУЛИНА Увеличивает проницаемость клеточных мембран в мышцах и жировой ткани для глюкозы, ионов натрия, калия, аминокислот, для кетоновых тел в мышцах Активирует гексокиназу, фосфорилирующую глюкозу Анаболические эффекты Активирует синтез гликогена в печени посредством активации гликогенсинтетазы Активирует синтез белка Активирует синтез липидов (ТАГ) из углеводов Снижает распад гликогена, подавляя Антикатаболические активность фосфатазы и фосфорилазы эффекты Снижает интенсивность глюконеогенеза, уменьшая активность ферментов

Ткани организма инсулинзависимые инсулиннезависимые - ЦНС - надпочечники - миокард - гонады - печень - ткани глаза - диафрагма - скелетные мышцы - эритроциты - жировая ткань - кровеносные сосуды - соединительная ткань

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Согласно определению ВОЗ - это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия (активности) инсулина или сочетанием обоих этих факторов. Сахарный диабет приобрел размеры «эпидемии» практически во всех странах мира среди неинфекционных заболеваний

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ПРИ СД Только для СД характерна триада: - гипергликемия Полиурия - глюкозурия Полидипсия - кетонурия Полифагия

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА (ВОЗ, 1999) Сахарный диабет 1 типа Сахарный диабет 2 типа Гестационный сахарный диабет Другие специфические типы диабета

СТРУКТУРА САХАРНОГО ДИАБЕТА

СД 1 типа СД 2 типа Абсолютная инсулиновая недостаточность Относительная инсулиновая (концентрация инсулина в плазме низкая недостаточность (концентрация инсулина или не определяется) в плазме нормальная или повышена) Ассоциация с HLA (генетически детерминирован) Нет ассоциации c HLA Аутоиммунный процесс против β-клеток (ауто. АТ к островковым клеткам ICA, Отсутствие аутоиммунного процесса GAD ) против β-клеток Первичная инсулинорезистентность Отсутствие первичной (мутация гена инсулина, инсулинового инсулинорезистентности рецептора, снижение чувствительности ГЛЮТ 2 и ГЛЮТ 4) Высокий риск кетоацидоза Низкий риск кетоацидоза Нет связи с тучностью Связь с тучностью

СД 1 типа СД 2 типа Дети, молодые люди Взрослые люди, старики Оба пола (муж/жен) поражаются Женщины болеют чаще мужчин одинаково Начало острое Постепенное Лечение: Диета, сульфанилмочевинные Лечение: Инсулин препараты

РАЗЛИЧИЯ В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ СД 1 И 2 ТИПА СД 1 СД 2 аутоиммунный инсулинорезистент- процесс против ность тканей β-клеток абсолютная относительная инсулиновая недостаточность

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ СД 1 ТИПА Прямое первичное повреждение β-клеток и/или выработка ауто-АТ (ОЗП)→ развитие инсулита → вторичное повреждение β-клеток провоспалительными цитокинами и избытком NO → индукция апоптоза β- клеток → развитие абсолютного дефицита инсулина

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ СД 2 ТИПА Инсулинорезистентность - это уменьшение реакции инсулинзависимых тканей на инсулин (эндогенный и экзогенный) при его достаточной концентрации, в результате глюкоза не усваивается этими тканями Высокая гипергликемия до 55 ммоль/л

ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА НА ПЕРЕМЕЩЕНИЕ ГЛЮТ 4 В ИНСУЛИЗАВИСИМЫХ ТКАНЯХ

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ СД 2 ТИПА первичная ИР и дисфункция -клеток + действие этиологических предрасполагающих (вклад генетических факторов около 90 -100%) диабетогенных факторов хроническая гипергликемия гиперинсулинемия вторичная ИР нарастающий относительный дефицит инсулина атрофия поджелудочной железы абсолютный дефицит инсулина Клиническая картина СД 2 типа приобретает черты СД 1 типа

САХАРНЫЙ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ДИАБЕТ • Углеводный • Жировой • Белковый • Кислотно-основной баланс • Водно-солевой

Нарушения углеводного обмена Снижена активность гексокиназы Гипергликемия Глюкозурия Активация глюконеогенеза (отсутствие инсулина - ↑ осмотического давления крови и + глюкокортикоиды) мочи - избыточное гликозилирование белков (Hb, мембран эндотелиальных и эпителиальных клеток, белков свертывающей системы крови, хрусталика и его капсулы, ферментов) Снижена активность гликогенсинтетазы → ускорение Микроангиопатия распада гликогена Ретинопатия Нейропатия

Нарушения липидного обмена при СД 1 типа Отсутствие действия инсулина Усиление липолиза Кетонемия Кетоацидоз Кетонурия Снижение липогенеза «Диабет тощих»

Нарушения липидного обмена при СД 2 типа Инсулин присутствует в крови активность ТАГ-липазы ТАГ депонируются в жировой ткани «Диабет тучных» активность ЛП-липазы перенос ЛП-липазы на эндотелиоциты расщепление ХМ и ЛПОНП до СЖК ТАГ депонируются в жировой ткани

Нарушения белкового обмена Распад белка → глюконеогенез Отрицательный азотистый баланс Снижение поступления аминокислот в клетку в синтез мочевины отсутствии инсулина в крови уровень остаточного азота Снижается синтез белка Угнетаются процессы регенерации и репарации

Нарушения кислотно-основного состояния Переключение аэробных путей утилизации глюкозы на анаэробный (гликолиз) → накопление кислых продуктов Метаболический ацидоз Накопление кетоновых тел

Нарушения водно-солевого обмена Полиурия Обезвоживание организма Полидипсия • при СД 1 типа выводится много Na и воды дегидратация организма • при СД 2 типа выводится преимущественно вода дегидратация организма

ОСЛОЖНЕНИЯ СД Ранние осложнения: Поздние осложнения: Комы: Гипергликемические Микроангиопатии: (по механизму): диабетическая нефропатия 1. кетоацидотическая диабетическая ретинопатия диабетическая катаракта 2. гиперосмолярная Макроангиопатии: 3. лактацидотическая атеросклероз Гипогликемические инфаркт миокарда (передозировка инсулина) инсульт гангрена стопы стр. 615 -618 диабетическая нейропатия стр. 618 -621

ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА Кетоацидотическая кома (чаще осложняет течение СД 1 типа) Провоцирующие факторы: - прекращение введения инсулина или других препаратов - нарушение диеты - физические и психические травмы - беременность -острые и хронические инфекционные заболевания В основе гипергликемия (22 ммоль/л), гиперкетонемия (запах ацетона при дыхании), метаболический ацидоз, потеря ионов Na дегидратация организма внутриклеточный отек

ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА Гиперосмотическая кома (возникает реже, чем кетоацидотическая, осложняет течение СД 2 типа у пациентов старше 50 лет) Провоцирующие факторы: - неукротимая рвота - диарея - ограничение приема жидкости Обезвоживающие - кровопотеря факторы - ожоги - полиурия, применение диуретиков В основе высокая гипергликемия (55 ммоль/л), резкое повышение осмотического давления крови гиперосмолярная дегидратация внутриклеточная дегидратация. Нет гиперкетонемии и кетонурии, отсутствует запах ацетона изо рта.

ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА Лактацидотическая кома (редкое, но опасное осложнение СД) Провоцирующие факторы: -Лекарственные препараты, повышающие содержание лактата (бигуаниды) -Заболевание печени и почек -Гипоксия (физическое переутомление, сердечная и дыхательная недостаточность) В основе – переключение на анаэробный путь превращения глюкозы → накопление лактата. Отсутствуют гиперкетонемия и кетонурия, гипергликемия незначительна. Развивается остро, прогноз неблагоприятный

МИКРОАНГИОПАТИЯ - повреждение сосудов микроциркуляторного русла (чаще сосуды почек и сетчатки глаза): Патогенез: резкие максимальные суточные колебания уровня глюкозы в крови метаболические нарушения в сосудистой стенке (гликозилирование белков базальной мембраны) аутоиммунный васкулит

Диабетическая ретинопатия Пролиферативная диабетическая ретинопатия; парацентрально – фиброзная преретинальное кровоизлияние ткань (указано стрелкой)

МАКРОАНГИОПАТИЯ Проявляется атеросклерозом − Большая распространенность (захват многих сосудистых бассейнов) − Начало в более молодом возрасте − Прогрессирующее течение СД ускоряет развитие атеросклероза из-за: Дислипопротеинемии Гиперхолестеринемии Эндотелиальной дисфункции Активации неспецифического звена системы иммунитета (↑ провоспалительных цитокинов) Преобладания действия СТГ при дефиците действия инсулина ↑ Тромбогенеза и ↓фибринолиза

ЛИПИДНЫЕ ПЯТНА У ВХОДА В КОРОНАРНУЮ АРТЕРИЮ 1 – устье коронарной артерии; 2 – липидные пятна; 3 – коронарная аортальная заслонка

«ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА» Результат диабетической нейропатии + диабетической макроангиопатии

На планете каждые 10 секунд умирает один больной сахарным диабетом Ежегодно уходят из жизни около 4 млн. больных Абсолютно слепнут более 600 тыс. человек Приблизительно у 500 тыс. отказывают почки, и им требуется дорогостоящий гемодиализ и пересадка почки

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА • Диетотерапия • Самоконтроль уровня глюкозы в крови • Инсулинотерапия • Прием сахаропонижающих таблетированных препаратов

Успех в лечении диабета лишь на 5 % зависит от врача и на 95% - от пациента В РЕЗУЛЬТАТЕ НОВЕЙШИХ РАЗРАБОТОК АППАРАТНОЙ МЕДИЦИНЫ ПОЯВИЛИСЬ ГЛЮКОМЕТРЫ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ, РАБОТА КОТОРЫХ ОСНОВАНА НА НЕПРЕРЫВНОМ В ТЕЧЕНИЕ СУТОК ИЗМЕРЕНИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ И ПОСТРОЕНИЯ ГРАФИКА КРИВОЙ ЭТИХ ИЗМЕРЕНИЙ

Для подготовки лекции использованы материалы из кн. Патофизиология: учебник: в 2 т. , под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга, О. И. Уразовой. – 4 -е изд. , перераб. и доп. – ГЭОТАР- Медиа, 2010, а также лекционный материал, предоставленный канд. мед. наук Запускаловой О. Б. , д-р мед. наук Наследниковой И. О. Желаю здоровья Вам и Вашим близким!