Кафедра общей и клинической фармакологии Препараты стероидных гормонов,

Кафедра общей и клинической фармакологии Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов Илларионова Т.С.

2 Гормоны надпочечников В корковом слое образуются стероидные гормоны: кортикостероиды и половые гормоны В мозговом слое надпочечников выделяются эпинефрин и норэпинефрин, преимущественно повышающие сосудистый тонус и ЧСС, а вследствие активации распада гликогена вызывает повышение уровня глюкозы в крови.

3 Стероидные гормоны Кортикостероиды половые гормоны Холестерин Синтез стероидных гормонов взаимосвязан Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов

4 Биосинтез гормонов коры надпочечников. Выделены главные секретируемые вещества. Прегненолон – основной предшественник кортикостерона и альдостерона, 17-оксипрегненолон – кортизола. Исходное соединение стероидогенеза Клубочковая зона Пучковая зона Сетчатая зона

5 Классификация гормонов коры надпочечников по биологической активности По выраженности и направленности эффекта кортикостероиды подразделяют: глюкокортикоиды минералокортикоиды

6 Регуляция биосинтеза и выделения гормонов коры надпочечников ГК АКТГ передней доли гипофиза по принципу обратной отрицательной связи МК объем экстрацеллюлярной жидкости содержание в плазме Na+ и K+

7 Глюкокортикоиды ГК – высоколипофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с ГК-рецепторами Комплекс ГК+Rp транспортируется в ядро клетки, где ГК влияют на экспрессию различных генов

8 Наибольший уровень ГК наблюдается в 8 ч утра Fluctuations in plasma ACTH and glucocorticoids throughout the day in a normal girl (age 16). The ACTH was measured by immunoassay and the glucocorticoids as 11-oxysteroids (11-OHCS). Note the marked ACTH and glucocorticoid rises in the morning, before awakening from sleep. (Reproduced, with permission, from Krieger DT et al: Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971;32:266.)

9 Глюкокортикоиды ↑ уровень глюкозы в крови вызывают перераспределение жира ↓ синтез белков и способствуют их распаду оказывают умеренное МК-действие

10 Гипергликемия ГК способствуют образованию глюкозы в печени ГК ↓ захват глюкозы тканями Перераспределение жира ↑ отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе ↓ жировой слой на конечностях Это связано с тем, что в ответ на гипергликемию ↑ уровень инсулина, который ↑ липогенез и ↓ липолиз ↑ липолитическое действие адреналина

11 Минералокортикоидное действие По выраженности МК-действия: гидрокортизон > преднизолон > дексаметазон Задержка Na+ Выведение К+ Увеличение почечной экскреции Са2+

12 Противовоспалительное действие ГК связано с угнетением фосфолипазы А2. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов её превращения, простагландинов Е2, I2, лейкотриенов, ФАТ

13 Иммуносупрессивное действие ГК связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1, -2, -4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет подавление активности Т- и В-лимфоцитов

14 Противоаллергическое действие ГК препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии Противошоковое действие ГК стимулируют сократимость миокарда и повышают АД Применение: анафилактический, ожоговый, травматический шок

15 Влияние ГК на кроветворение ↑ содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов ↓ кол-во эозинофилов и лимфоцитов

16

17 Классификация ГК Для перорального применения – кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон, преднизолон, триамцинолон Для инъекций – метилпреднизолона ацетат (депо-форма), мазипредон (преднизолон для инъекций), бетаметазон (депо-форма +быстродействующая форма), амбене (ГКС+НПВС+витамин В12). Для ингаляций – беклометазон, будесонид, флунисолид, флутиказон По содержанию фтора 1 атом F: Дексаметазон, триамцинолон 2 атома F: Флуметазон, флуциналон

Сравнительная характеристика препаратов ГК Гидрокортизона ацетат – идентичен естественному гидрокортизону Внутрь, в/в, при артритах – в полость сустава, в офтальмологии – глазные капли Преднизолон – пр-е гидрокортизона; большая п/воспалительная и меньшая минералокортикоидная активность Внутрь, в/м, в полость сустава

Сравнительная характеристика препаратов ГК Дексаметазон – активнее преднизолона Внутрь, в/в, в/м, в виде глазных капель Флутиказон, бекламетазон – ингаляционно при бронхиальной астме, назальые спреи при аллергическом рините Будезонид - ингаляционно при бронхиальной астме

Сравнительная характеристика препаратов ГК Флуоцинолон, флусетазон – применяют в виде мазей, кремов при воспалительных заболеваниях кожи Плохо всасываются через кожу и их системное действие незначительно

21 НПР Остеопороз ГК угнетают активность остеобластов; нарушается образование белкового матрикса костной ткани возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника Изъязвления слизистой ЖКТ нарушение синтеза ПГ, катаболическое действие Снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (иммуносупрессорное д-е)

22 НПР Гипергликемия Глюкозурия (стероидный диабет) Отеки (минералокортикоидное д-е) Повышение АД Нарушение жирового обмена («лунообразное лицо», «горб бизона») уменьшение мышечной массы конечностей ЦНС: эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками

23 НПР ↑ВГД и ВЧД Гипокалиемия ↑ свертываемость крови Нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов) Подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников

24 Гидрокортизон* (Hydrocortisone*) Гидрокортизон - гормон, секретируемый корой надпочечников. Гидрокортизона ацетат и гидрокортизона ципионат (получают синтетически) - нерастворимы в воде и слабо растворимы в спирте и хлороформе. В отличие от них гидрокортизон фосфат натрия и гидрокортизон сукцинат натрия (также продукты синтеза) - легко растворимы в воде, гигроскопичны.

25 Фармакологическое действие противошоковое, противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, антиэкссудативное, противозудное.

26 Хорошо всасывается после приема внутрь. C_max достигается через 1 ч. После в/м введения абсорбция происходит медленно (24-48 ч). Хорошо проникает через слизистые оболочки и гистогематические барьеры. Интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты (неактивные эфиры - глюкурониды, сульфаты, хорошо растворимые в воде) выделяются с мочой. В плаценте метаболизируется около 70% гидрокортизона с образованием неактивной 11-кетоформы. После нанесения на кожу накапливается в эпидермисе. Абсорбированная часть метаболизируется в эпидермисе и затем - в печени. Метаболиты и незначительная часть гидрокортизона выводится с мочой или желчью.

27 Тормозит реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы в соединительной ткани, в очаге воспаления. Уменьшает местную гиперемию и гипертермию кожи. Действие опосредовано через специфические внутриклеточные рецепторы. Предотвращает активацию фосфолипазы A2, стимулируя образование ее ингибитора - липомодулина и прямым воздействием на мембраны, нарушает синтез ПГ и выделение макрофагального хемотаксического фактора, ингибирует активацию тканевых кининов. Уменьшает миграцию макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления. Блокирует Fc-рецепторы на поверхности макрофагов для IgG и С3 компонента комплемента. Стабилизирует мембраны лизосом, предотвращая выделение лизосомальных ферментов. Подавляет альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В больших дозах тормозит развитие лимфоидной и соединительной ткани, угнетает активность антигиалуронидазы, уменьшает проницаемость капилляров. Тормозит продукцию коллагеназы и активирует синтез ингибиторов протеаз. Блокирует синтез и высвобождение из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. биологически активных веществ, подавляет различные стадии иммуногенеза, не оказывая митозостатического действия. Повышает уровень гликогена в печени, тормозит выделение натрия и воды, увеличивает - калия, влияет на белковый (вызывает отрицательный азотистый баланс за счет повышения катаболизма) и липидный обмены. Увеличивает ОЦК, гидрофильность тканей, повышает АД. Пороговая доза, приводящая к развитию синдрома Кушинга при длительном применении, составляет около 30 мг. При длительном применении развивается атрофия коры надпочечников, угнетается образование АКТГ и тиреотропного гормона гипофиза. Оказывает выраженное противошоковое, противовоспалительное и противоаллергическое действие.

28 Гидрокортизона ацетат характеризуется медленно развивающимся, но более продолжительным, чем у водорастворимых препаратов, эффектом. Используется для введения в суставы, места повреждения и в мягкие ткани, где оказывает местное противовоспалительное действие, хотя возможно развитие системных гормональных эффектов. Лечебный эффект при внутрисуставном введении наступает в течение 6-24 ч и длится от нескольких дней до нескольких недель. Инъекции гидрокортизона фосфата сопровождаются быстрым подавлением воспаления, но на короткий срок, поэтому его предпочтительнее использовать в острых состояниях. Гидрокортизон натрия сукцинат обладает как метаболической, так и противовоспалительной активностью. После в/в введения действие проявляется через 1 ч, продолжительность его варьирует. Экскреция введенной дозы осуществляется в течение 12 ч. При необходимости поддержания высоких плазменных концентраций рекомендуется введение каждые 4-6 ч. Эта соль гидрокортизона быстро абсорбируется и при в/м введении экскретируется также, как и при в/в аппликации.

29 Показания к применению гидрокортизона Сезонный аллергический ринит, тяжелый приступ бронхиальной астмы, сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности на введение лекарств; неотложные состояния - самопроизвольная и ортостатическая гипотензия, коллапс при болезни Аддисона, инфаркт миокарда, геморрагический инсульт, кома при нарушении мозгового кровообращения и воспалительных заболеваниях мозга, гипотиреоидная и печеночная кома, острая надпочечниковая недостаточность, множественная кровоточивость, острая печеночная недостаточность при отравлениях, отек гортани при аллергических и воспалительных поражениях, ожогах и травмах, отравление витамином D, крепкими кислотами, фосфорорганическими веществами, хинином, хлором, посттрансфузионные осложнения, укусы змей и скорпионов, анафилактический, геморрагический, кардиогенный и травматический шоки; эндокринные заболевания - первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (предпочтительнее природный кортизон и гидрокортизон, синтетические аналоги должны применяться в сочетании с минералокортикоидами), адреногенитальный синдром с потерей натрия, тиреоидит, гиперкальциемия, ассоциированная с раком;

30 ревматические болезни - псориатический, ревматоидный, ювенильный ревматоидный и острый подагрический артрит, анкилозирующий спондилит, острые и подострые бурситы, плечелопаточный периартрит и др., системная красная волчанка, острый ревматический кардит, дерматомиозит; воспалительные и аллергические заболевания кожи, в т.ч. экзема, дерматиты: аллергический и атопический, буллезный герпетиформный, эксфолиативный, себорейный, контактный; зудящие дерматозы, пемфигус, тяжелая мультиформная эритема Стивенса - Джонсона, псориаз; в офтальмологии: аллергический конъюнктивит, блефарит, дерматит век, кератит, язва роговицы, герпес зостер, ирит, иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, неврит зрительного нерва, симпатическая офтальмия, состояние после оперативных вмешательств; саркоидоз, синдром Леффлера, и т.д.

31 Побочные действия: Головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, депрессия, психоз; аллергические реакции (вплоть до анафилаксии); при длительном использовании: отечный синдром, кожный зуд, гиперпигментация, судороги, синдром Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, стероидный диабет, недостаточность функции надпочечников, нарушение менструального цикла, гипокалиемия, гипокалиемический алкалоз, гиперурикемия (особенно при острой лейкемии), ослабление памяти, повышение внутричерепного давления, миопатия, артралгия, артропатия, остеопороз, артериальная гипертензия, васкулит, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, формирование задней субкапсулярной катаракты, глаукома с возможным повреждением зрительного нерва и повышенным риском вирусных и грибковых поражений глаз, активизация латентных очагов инфекции. При длительном местном применении, особенно при непроницаемых повязках или на больших участках кожи: системные побочные эффекты, возможно появление местного раздражения.

32 Механизм противовоспалительного действия гидрокортизона Действие опосредовано через специфические внутриклеточные рецепторы: Тормозит реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы в соединительной ткани, в очаге воспаления. Уменьшает местную гиперемию и гипертермию кожи. Предотвращает активацию фосфолипазы A2, стимулируя образование ее ингибитора - липомодулина и прямым воздействием на мембраны Нарушает синтез ПГ Уменьшает миграцию макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления. Стабилизирует мембраны лизосом Подавляет альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Блокирует синтез и высвобождение из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. БАВ.

33 Применение гидрокортизона эндокринные заболевания - первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников (предпочтительнее природный кортизон и гидрокортизон, синтетические аналоги должны применяться в сочетании с минералокортикоидами), гиперкальциемия, ассоциированная с раком; ревматические болезни - псориатический, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, бурситы и др., системная красная волчанка, дерматомиозит;

34 Гидрокортизон ацетат Внутрисуставное введение: ревматоидный артрит, острые и подострые бурситы, острые подагрические артриты, посттравматические остеоартриты. В/к при келлоидах, локализованных гипертрофических, инфильтративных, воспалительных повреждениях, плоском лишае, псориатических бляшках, кольцевидной гранулеме, нейродермите, дискоидной красной волчанке, диабетическом липидном некробиозе, гнездной алопеции

35 Побочные действия Головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, депрессия, психоз; аллергические реакции (вплоть до анафилаксии); При длительном местном применении, особенно при непроницаемых повязках или на больших участках кожи: системные побочные эффекты, возможно появление местного раздражения. При длительном применении: отеки, кожный зуд, гиперпигментация, синдром Кушинга, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, стероидный диабет, недостаточность функции надпочечников – Развивается атрофия коры надпочечников, образование АКТГ и ТТГ гипофиза гипокалиемия, ослабление памяти, повышение внутричерепного давления, остеопороз, артериальная гипертензия, обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, катаракта, глаукома с повреждением зрительного нерва и риском вирусных и грибковых поражений глаз, активизация латентных очагов инфекции

36 Противопоказания к применению препаратов гидрокортизона Гиперчувствительность, системные грибковые инфекции, острые психозы, тяжелые формы артериальной гипертонии, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, инфекционные (туберкулез, микоз, вирусные заболевания, сифилис и др.) и язвенные поражения кожи, раны, опухолевые заболевания кожи, остеопороз, болезнь Кушинга, герпетическая лихорадка, СПИД, беременность, грудное вскармливание, младший детский возраст (из-за содержания бензилового спирта).

37 Особые указания для глюкокортикоидной терапии В период лечения не рекомендуется вакцинация. Введение больших доз допустимо в течение не более 48-72 ч. В/м введение производится как можно глубже в ягодичную мышцу для предотвращения развития мышечной атрофии. Для предупреждения развития вторичного гипокортицизма, вызванного отменой лечения, доза должна снижаться постепенно. При лечении кортикостероидами могут проявляться различные вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные инфекции и глистные инвазии, протекавшие ранее латентно. Риск инфекции и более тяжелого ее течения повышается пропорционально повышению дозы препарата. Доза, приводящая к развитию синдрома Кушинга при длительном применении, составляет около 30 мг.

38 Наиболее часто встречающиеся побочные действия глюкокортикоидов: задержка натрия и воды с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение артериального давления, гипергликемия (вплоть до сахарного диабета - его называют стероидным), усиление выделения кальция и остеопороз, замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни, понижение сопротивляемости инфекциям, повышение свертываемости крови с риском тромбоза, подавление образования глюкокортикоидов в коре надпочечников. При этом способность вырабатывать собственные кортикостероиды не восстанавливается несколько месяцев, появление угрей, лунообразное лицо, ожирение, нарушение менструального цикла, неврологические расстройства и другие.

39 В стоматологии используют кортикостероиды и АКТГ при воспалительных и аллергических заболеваниях, локализующихся в ротовой полости (эрозивный хейлит, экссудативная эритема); при артритах и артрозах височно-нижнечелюстного сустава, осложненном кариесе. в составе паст для биологического метода лечения пульпитов (с антибиотиками или в виде монотерапии) Глюкокортикоиды могут вызывать тяжелый осложнения: выделение Ca2+ из организма => некроз эмали и развитие множественного кариеса. Для уменьшения этого при длительном лечении больным следует назначать препараты Ca2+. Применение

40 Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, раздражительность, беспокойство, утомляемость, слабость, депрессия. Аллергические реакции: сыпь (типа крапивницы, эритематозная), ангионевротический отек, диспноэ. увеличение молочных желез, боль в месте введения. Со стороны мочеполовой системы: у женщин - гипертрофия яичников, образование овариальных кист, синдром гиперстимуляции яичников, многоплодная беременность, периферические отеки; у мужчин - преждевременное половое созревание, увеличение яичек в паховом канале, затрудняющее их дальнейшее опускание, дегенерация половых желез, атрофия семенных канальцев.

41 Способ применения и дозы: В/м. Женщинам для индукции овуляции и при использовании методов искусственного оплодотворения: по 5000-10000 МЕ через день после последнего введения менотропинов или урофоллитропина либо через 5-9 дней после последнего введения кломифена; при недостаточности желтого тела - по 1500 МЕ каждые вторые сутки, начиная со дня овуляции до дня ожидаемой менструации или подтверждения наступления беременности (в последнем случае возможно повторное применение до 10 нед беременности). Мужчинам при гипогонадотропном гипогонадизме по 1000-4000 МЕ 2-3 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев либо до получения терапевтического эффекта; для индукции сперматогенеза при бесплодии в течение 6 мес и более; если число сперматозоидов в эякуляте остается недостаточным (менее 5 млн/мл) лечение дополняют менотропинами или урофоллитропином и продолжают в течение еще 12 мес. Крипторхизм в препубертатном возрасте - по 1000-5000 МЕ 2-3 раза в неделю до получения желаемого эффекта, но не более 10 доз; диагностика гипогонадизма у юношей - по 2000 МЕ 1 раз в сутки в течение 3 дней.

42 Повышение функции коры надпочечников Болезнь Кушинга При гиперфункции коры надпочечников используются блокаторы секреции: метирапон, аминоглютамид.

43 Метирапон Нарушает образование ГК и минералокортикоидов Применяется при синдроме Иценко-Кушинга Больная с болезнью Иценко-Кушинга тяжелого течения

Минералокортикоиды гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен: способствуют реабсорбции ионов Na+ и секреции ионов К+ в дистальных отделах почечных канальцев Выведение К+ Задержка Na+

45 При избыточной продукции МК возникают: отеки ↑ АД гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью При недостатке МК (при болезни Аддисона) ↑ выделение Na и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма Патология продукции минералокортикоидов

46 Больной аддисоновой болезнью ↑ выделение Na и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма

47 Снижение функции коры надпочечников – первичный гипокортицизм (болезнь Аддисона) При первичном гипокортицизме необходима заместительная терапия: глюкокортикостероиды – гидрокортизон, кортизон, преднизолон; минералокортикостероиды – ДОКСА, флудрокортизон

48 Недостаточность функции надпочечников понижение АД, желудочно-кишечные расстройства, астения, понижение температуры тела на фоне снижения содержания глюкозы в крови (гипогликемия), потеря натрия, задержка калия и азотистых веществ. Хроническая недостаточность коры надпочечников Острая недостаточность коры надпочечников Первичная (Болезнь Аддисона) Вторичная (Дефицит АКТГ)

49 Антагонист альдостерона – спиронолактон (верошпирон) Блокирует рецепторы альдостерона Применение: первичный гиперальдостеронизм диуретик АГ Основной МК – альдостерон Дезоксикортон (дезоксикортикостерона ацетат, ДОКСА) назначают при болезни Аддисона (в сочетании с ГКС), при миастении Флудрокортизон (кортинефф)– препарат с минералокортикоидной активностью Лекарственные препараты Сублингвально В/м Его предшественник дезоксикортикостерон Внутрь

50 Минералокортикоиды применяют при лечении болезни Аддисона, миастении, общей мышечной слабости, адинамии, гипохлоремии и других заболеваний, связанных с нарушением минерального обмена.

51 Системная красная волчанка Системная красная волчанка У этой больной сыпь распространяется на шею. Заметен отек губ. Красная волчанка, дискоидная.

52 Поражение суставов при ревматических заболеваниях Системная красная волчанка

Благодарю за внимание

54 Библиогр.: Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М., 1981; он же, Нейрогормональная регуляция овариального цикла, М., 1984; Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н.А. Юдаева, М., 1976; Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология, М., 1983; Шрейбер В. Патофизиология желез внутренней секреции, пер. с чешск., Прага, 1987. Эндокринология и метаболизм, под ред. Ф. Фелига и др., т. 1, М., 1985; Юдаев Н.А., Попов А.П. и Федотов В.П. Гормоны, БМЭ. 3-е изд. т. 6, с. 352, М., 1977. http://hmed.ru http://med.fegi.ru/ris87.htm http://rostrevm.narod.ru/index.htm http://neurology.eurodoctor.ru/systemic-lupus-erythematosus/