Кафедра молекулярной биологии и генетики ГУМФ «Н. Тестемициану» Проект на тему: «Врождённый гипотиреоз» Подготовила: Виеру Инна, группа M 1533 Проверил: Думитру Амоаший, конференциар 2015
Определение и причина Врождённый гипотиреоз- это заболевание щитовидной железы, проявляющееся сразу после рождения и характеризующееся частичным или полным выпадением её функции. Вызвано мутацией в гене тиреоидной пероксидазы
Характеристика ответственного гена Ген Тиреоидная пероксидаза имеет ряд других названий: • TPO • thyroid microsomal antigen • TPX Ген расположен на коротком (р) плече второй хромосомы в 25 позиции начиная от пары оснований 1, 413, 461 до 1, 542, 727
Характеристика ответственного гена Количество экзонов/интронов: содержит 17 экзонов и 16 интронов Размеры гена: 16 килобаз, 3048 пар оснований Особенности промотора: имеет промотор, специфическими факторами транскрипции которого являются STAT 3 и AML 1 a
Особенности экспрессии гена Ген TPO экспрессируется в основном в ткани щитовидной железы, в фолликулярных клетках которой были идентифицированы фрагменты м. РНК, образованные в результате альтернативного сплайсинга: ТПО-3 (экзон 16), ТПО-4 (экзон 14) и ТПО-5 (экзон 8) Среди всех изоформ ТПО только ТПО-1 и ТПО-4 обладают ферментативной активностью.
Особенности экспрессии гена Конечный продукт экспрессии гена – белок тиреоидная пероксидаза, локализирующийся в клетке на мембране и во внеклеточном пространстве
Функции гена тиреоидной пероксидазы На молекулярном уровне: кодирует синтез одноименного белка На клеточном уровне: обеспечивает нужное количество белка ТПО во избежание нарушений метаболизма На организменном уровне: предотвращает торможение деятельности всех органов и систем
Особенности строения белка ТПО • Состоит из 933 аминокислот и имеет трехфрагментную структуру • крупный экстрацеллюлярный фрагмент, коротким одиночным трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим хвостом • Вторичная структура ТПО состоит из a-спирали и в меньшей степени — из β-слоев.
Функции белка ТПО На молекулярном уровне: фермент биосинтеза тиреоидных гормонов-T 4 и T 3 На клеточном уровне: обеспечение эндокринной активности тироцитов На организменном уровне: обеспечение регуляции обмена веществ и развития организма
Мутации в гене Возможны структурные мутаций в экзонах: Типа Frameshift(делеции) На молекулярном уровне: синтезируется уменьшенный в размерах белок ТПО На клеточном уровне: он разрушается перед внедрением в клеточную мембрану (не происходит , соответсвенно, реакции превращения йодина и тироглобулина в тиреоидные гормоны. ТПО-катализатор этой реакции ) На организменном уровне: щитовидная железа не продуцирует свои гормоны-возникает гипотиреоз На молекулярном уровне: синтезируется изменивший свою трехмерную форму белок ТПО На клеточном уровне: он не функционирует в составе клеточной мембраны На организменном уровне: щитовидная железа не продуцирует свои гормоны-возникает гипотиреоз
Врожденный гипотиреоз-болезнь, ассоциированная с мутацией гена ТПО Клинические признаки в ранний постнатальный период : • Переношенная беременность. • Большая масса тела при рождении (более 3500 г) • Отечное лицо • Увеличение родничков (особенно малого), расхождение швов черепа • Макроглоссия(язык не вмещается во рту) • Пупочная грыжа • Кожа сухая, холодная, мраморная • Пролонгированная желтуха; • Мышечная гипотония; • Замедление сухожильных рефлексов; • Низкий голос при плаче, крике; • Зоб редко(попытка компенсации со стороны организма )
Осложнения • • • Отставание в развитии. Характерно нарушение обычной последовательности появления точек окостенения (эпифизарный дисгенез), кретинизм Склонность к запорам, общая отечность-отек распространяется и на носоглотку, и часто ребенок дышит ртом аденоидный тип лица с маленьким подбородком и постоянно приоткрытым ртом Волосы выпадают, ногти ломаются, человек склонен к депрессия присоединяется анемия-цвет лица у человека характерного бледновато-желтоватого оттенка из-за сочетания анемии с общей отечностью. Таким образом врожденному гипотиреозу свойственна вторичная плейтропия
Генетика заболевания • Тип наследования: аутосомнорецесивный-мутация проявляется, только находясь в гомозиготном состоянии, наследование не сцеплено с полом • Гетерогенность локусная(неаллельная)-мутация в разных локусах вызывает все ту же болезнь независимо друг от друга: делеция ли дупликация ли -может произойти в области любого экзона и все равно вызовет врожденный гипотиреоз
Генетика заболевания Экспрессивность: Помимо стандартной формы, представленной выше, существует еще 1 форма врожденного гипотиреоза- Синдром врожденной йодной недостаточности(кретинизм) Неврологическая форма кретинизма: задержка психического развития; неврологические расстройства; нарушения слуха, речи, глухонемота; задержка роста. Признаки гипотиреоза отсутствуют или слабо выражены. Гипотиреоидная форма кретинизма: задержка психического развития; неврологические расстройства; задержка роста. Зоб, клинические признаки гипотиреоза выражены.
Экспрессивность у разных лиц • У больных молодого и среднего возраста гипотиреоз обычно протекает в классической форме с характерными субъективными и объективными проявлениями. • В пожилом возрасте-поражения сердечно-сосудистой системы: кардиалгии, нарушения ритма: синусовая брадикардия или тахикардия (при анемии и сердечной недостаточности), экстрасистолия Наличие этих симптомов определяет необходимость дифференциальной диагностики с ИБС, атеросклеротическим кардиосклерозом, гипертонической болезнью, пороком сердца. Если до старости нелеченной оставить- гипотиреоидная кома из-за угнетение дыхательного центра, прогрессирующее снижение сердечного выброса, тканевая гипоксия и снижение функции коры надпочечников(чаще у женщин 60 -80 лет) • В детском возрасте клиника гипотиреоза также зависит от времени возникновения заболевания-чем позже, тем хуже
Генетическая диагностика Распостраненность: 19 на 1000 у женщин и 1 на 1000 у мужчин. Однако гипотиреоз очень часто выявляется с опозданием. Только в 5% случаев ВГ можно заподозрить на основании клинической картины Клинические проявления заболевания проявляются после 3 -х месяцев. Вот почему используется неонатальный Скрининг, а также цитогенетический анализ на делеции и дупликации
Генетическая диагностика Преимущества НН: • Высокая чувствительность метода • Высокая экономическая эффективность • Нет ограничений Показания– как можно более раннее выявление всех новорожденных детей с повышенным уровнем ТТГ в крови. 1 этап. Родильный дом. Образец берут из пятки новорожденного через 3 часа после кормления на 4 день жизни у доношенного и на 7 день - у недоношенного ребенка. Пороговый уровень тиреотропного гормона в сухом пятне крови ребенка до 7 дней жизни составляет 20 Мемл. Детей с низким весом (менее 2000 г) необходимо обследовать дважды: на 5 -7 сутки и в возрасте 2 -4 недель жизни. Это связано с тем, что уровень тиреотропного гормона у таких детей повышается медленнее, чем у детей с нормальным весом и врожденный гипотиреоз в родильном доме может быть пропущен, о чем врач должен предупредить родителей.
Генетическая диагностика 2 этап. Детская поликлиника, эндокринологический диспансер Динамическое диспансерное наблюдение и лечение детей с определением уровней ТТГ, Т 4 в сыворотке в контрольные сроки Если при повторном обследовании подтверждается повышенное содержание ТТГ (уровень ТТГ в крови ребенка старше 7 дней не должен превышать 5 МЕмл), ребенок срочно направляется в МГК на дообследование и возможное лечение ! Дифференциальный диагноз проводят с другими эндокринопатиями: задержкой роста и нанизмом, энцефалопатиями, болезнью Дауна, хондродистрофией, рахитом, болезнью Гиршпрунга.
Профилактика врожденного гипотиреоза предполагает обязательное медикогенетическое консультирование будущих родителей в том случае, если кто-нибудь из них происходит из семьи с повышенным риском развития гипотиреоза. Также следует избегать действия ионизирующего излучения и др. мутагенных факторов нарушающих митоз.
Лечение Цель лечения — устранение расстройств обмена веществ и компенсация недостаточности щитовидной железы Основной метод лечения гипотиреоза — пожизненная заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов. Индивидуальные адекватной дозы препаратов для каждого ребёнка: на первом этапе лечения — с целью достижения эутиреоидного ( «равновесного» ) состояния, а на втором — обеспечение сохранения компенсации заболевания
Критерии адекватности лечения на первом году жизни • Уровень Т 4 (нормализуется через 1 -2 недели после начала лечения) • Уровень ТТГ (нормализуется через 3 -4 недели после начала лечения) • Нормальная прибавка роста и массы тела • Отсутствие запоров • Нормальное психическое развитие При своевременно распознанном заболевании и квалифицированной медицинской помощи — прогноз - благоприятный Если заболевание не распознано вовремя и лечение не начато своевременно развивается кретинизм — необратимое поражение головного мозга и пр. осложнения
Библиография 1. Lee CC, Harun F. , «Functional analyses of duplication in thyroid peroxidase gene associated with goitrous congenital hypothyroidism» , Epub 2014 Mar 17 2. Nascimento AC, Guedes DR , ``Thyroperoxidase gene mutations in congenital goitrous hypothyroidism with total and partial iodide organification defect``, Thyroid. 2003 Dec, 13 3. Rivolta CM, Esperante SA, «Five novel inactivating mutations in the thyroid peroxidase gene responsible for congenital goiter and iodide organification defect» , Hum Mutat. 2003 Sep; 22 4. ghr. nlm. nih. gov/gene/TPO 5. http: //www. genecards. org/cgibin/carddisp. pl? gene=TPO&keywords=thyroid, peroxidase
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Кафедра молекулярной биологии и генетики ГУМФ Н Тестемициану
Врождённый гипотиреоз1.pptx