Кафедра клінічної фармакології фармації й фармакотерапії Дон НМУ

Кафедра клінічної фармакології, фармації й фармакотерапії Дон. НМУ імені М. Горького Клінікофармацевтичні підходи до лікування жінок під час вагітності й лактації

ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ЛЗ У ВАГІТНИХ ЖІНОК Фізіологічні причини зміни усмоктування ЛЗ під час вагітності: § Знижуються скорочувальна активність шлунка й обсяг шлункової секреції (усмоктування ЛЗ, що мають низьку розчинність сповільнюється). § Збільшується час знаходження ЛЗ у кишечнику у зв'язку зі зниженням його моторики (усмоктування деяких ЛЗ може зростати).

Причини, що приводять до зменшення плазменной концентрації ЛЗ у вагітних, у порівнянні з невагітними: § § § § § Збільшуються: обсяг циркулюючої крові, ниркова фільтрація, активність печіночних ферментів, збільшуються обсяги позаклітинної рідини й циркулюючої крові. Підсилюється: бруньковий кровотік і гломерулярна фільтрація, надходження ЛЗ у плід та амниотичну рідину. Знижується: зв'язування Лта із білками плазми крові (насамперед з альбумінами)

Основні причини зниження зв'язування ЛС із білками плазми: § Зниження кількості альбуміну (на 1 м в 100 мол крові); § Зниження єднальної здатності білків через зростання концентрації ненасичених жирних кислот Залежно від стадії вагітності та відгормонального балансу можливі підвищення або зниження швидкості метаболізму ЛЗ , у кожному разі при нормальній вагітності печінка й інші метаболизиручи тканини здійснюють процес детоксикації в повному обсязі.

ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ЛЗ У ПЛОДА § Метаболізм ЛЗ у плода протікає повільніше, ніж у дорослих внаслідок низького рівня окремих ферментів або їхньої відсутності. Ще більшу погрозу можуть представляти речовини, подвергшиеся метаболизації, що не проникають у материнський організм й, що накопичуються в тканинах плода (особливо гідрофільні, менше - липофильні).

Критичні періоди в житті § § Від моменту зачаття до 11 днів (зародок може загинути під впливом Ли). З 11 дня до 3 тижні - період органогенезу (формування пороків розвитку нервової системи). 4 -9 тиждень - затримка росту плода. З 9 тижня до народження - порушення постнатальних функцій.

Застосування ЛЗ різних груп при вагітності. § Антигипертензивні засоби (АГЛЗ). § Лікування АГ у вагітних іноді представляє серйозну проблему. При наявності гіпертонічної хвороби у вагітної необхідно планувати антигипертензивну терапію до вагітності й коректувати лікування під час її. При розвитку гістоза з різким підвищення ТИСКУ (розвитком пре- і еклампсії вагітних) необхідна термінова антигипертензивна терапія.

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § ДО АГЛЗ, які можуть бути використані для тривалого прийому при вагітності відносять: § 1. Препарати центральної дії – метилдопа (допегит, альдомет), хили дин (клофелин, гемитон), § 2. Бета- адреноблокатори – окспренолол (тразикор), пиндолол (скроні), метопрооол (эгилок), атенолол (атеносан), § 3. Блокатори кальцієвих каналів – нифедипин (Коринфа, пекла панцира), верапамил (изоптин, лекоптин), § 4. Альфа-адреноблокатори – празозин (адверзутен).

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § АГЛЗ, абсолютно протипоказані при вагітності: § ИАПФ (каптоприл, эналаприл) – внутрішньоутробна затримка плода, гостра ниркова недостатність плода, загибель плода. § Блокатори АТ рецепторів (лосартан, ирбесартан, валсартан) – ті ж. § Тиазидні диуретики (хлоротиазид) – збільшує ризик мертворождения, викликає гіперглікемію й тромбоцитопенію у плода.

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § Відносно протипоказані при вагітності АГЛЗ: § 1. Калій що зберігають диуретики (спиронолактон, верошпирон) – немає даних про збільшення вроджених аномалій, але може викликати фемінізацію чоловічого плода, може знижувати плацентарну перфузію. § Для швидкого зниження ТИСКУ використають петльові диуретики (фуросемид) і магнію сульфат (магнезія).

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § Антиаритмічні засоби § Порушення ритму у вагітних найбільше часто пов'язані з розвитком електролітного дисбалансу (при важких формах гестоза, терапії диуретиками) у цих випадках застосовують препарати калію.

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § Антиагреганти та антикоагулянти: § 1. Гепарини – не проникає через плаценту й не викликає вроджених аномалій, сприяє розвитку остеопении й збільшенню ризику кровотечі в плода. § 2. Варфарин – викликає «фатальний варфариновый синдром» - дефекти ЦНС, геморрагії, передчасні пологи, мертворождення. § 3. Дипиридамол і пентоксифиллин – не викликають розвитку аномалій у плода, істотно знижують ризик розвитку тромбозів плаценти.

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § Нітрати продовженої дії – в експерименті збільшують частоту мертво народжень і смертність немовлят, не проникають у грудне молоко – дозволені при лактації.

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § Серцеві глиюкозиді – швидко проникають через плацентарний бар'єр, концентрація становить в організмі плода до 80% від материнської, проникають у грудне молоко, але не роблять негативного впливу на дитину.

ЗАСТОСУВАННЯ ЛЗ РІЗНИХ ГРУП ПР ВАГІТНОСТІ § Гиполипидемичні засоби – тератогенне дія встановлена для ловастатина. § Засоби для лікування венозної недостатності – застосування детралекса ефективно й безпечно, Гинкор форт і Гинкор прокто – безпечний й ефективний.

ЛЗ при лікуванні бронхообструктивних захворювань при вагітності й лактації § § § § § Прогресування бронхіальної астми частіше спостерігається в 3 триместрі вагітності й може мати негативні наслідки для плода (гіпоксія). Бронходилататори § Адреномиметики (бета 2 -адреномиметики): короткої дії - сальбутамол, тербуталин, фенотерол: тривалої дії - сальметерол, формотерол. У терапевтичних дозах не роблять впливу на плід, але знижують скорочувальну активність матки, що може приводити до подовження пологів. Адреналін протипоказаний під час вагітності, тому що викликає спазм плацентарних судин і гіпоксію плода. § Метилксантини короткої дії - аминофиллин, тривалої дії - теодур, вентакс, теопек. При вагітності потрібне зниження дози, викликають тахікардію в плода. § Холинолитики (ипратропиум бромід) – потенціюють дія бета 2 адреномиметиков, але використаються під час вагітності рідко.

ЛЗ при лікуванні бронхообструктивних захворювань при вагітності й лактації § Протизапальні § § кромогликат натрію (итал) - не має токсичну дію на плід, найбільш ефективний при астмі фізичного зусилля й атопическом варіанті БА, недокромил натрію (тайлед) - ефективніше інтала, застосовується при вагітності. § § § Мембраностабилизаторы Антилейкотриєнові (кетотифен) – не досліджені. Глюкокортикоиди інгаляційні - при вагітності дозволені беклометазон і флютиказон (фликсотид), системні - при вагітності найменшим впливом на надпочечники плода володіють преднізолон і метилпреднизолон. Для зменшення побічних ефектів рекомендується прийом в альтернирующем режимі (подвійна доза через день) або в интермиттирующем режимі (3 -4 дня з наступною перервою в 3 -4 дня).

ЛЗ при лікуванні бронхообструктивних захворювань при вагітності й лактації § § § Відхаркувальні Рекомендується віддати перевагу препаратам рослинного походження (плоди анісу, трава тимьяна), Туссамаг стандартизований екстракт тимьяна, мукалтин, сироп Салус, в 2 -3 триместрі можна використати бромгексин й амброксол. Антигістамінні Н 1 -блокаторі - лоратадин (кларитин) і левокабастин (гистимет), з обережністю можна застосовувати клемастин (тавегил)/ Протипоказаний фенирамин (входить до складу флюколда, фервекса й колдакта). Із судинозвужувальних місцевих дозволені нафазолин (нафтизин) і ксилометазолин (галазолин).

ЛЗ, застосовувані при патології ШКТ § Антисекреторні § § Н 2 -блокатори – дозволені низатидин і ранитидин. Обов'язковий контроль, особливо при зниженні функції печінки та нирок (вимагає зниження дози або зменшення в 2 рази), можуть проникати в молоко, з побічних ефектів найбільш значимими є - анемія, еозинофілія, лейкопенія, панцитопенія.

ЛЗ, застосовувані при патології ШКТ § М-холинолитики – атропін може застосовуватися, особливо для усунення брадикардії плода, рекомендований селективний холинолитик – пирензепин в 2 -3 триместрі. § Інгібітори «протонового насоса» - дані про безпеку не отримані. § Антациди: § фосфат алюмінію - фосфалюгель (може викликати запори) § гідроокис алюмінію - альмагель, гастал, ремагель, маалокс - мають послабляющим ефект § кальцію карбонат і магнію карбонат - ренни, тамс найбільш безпечні при вагітності й лактації.

ЛЗ, застосовувані при патології ШКТ § § § § § 1. 5. Гастроцитопртектори (препарати вісмуту) протипоказані при вагітності. 1. 6. Жовчогінні при гіперкінетичному типі дискінезії - дротаверин, папаверин, при гіпомоторному типі дискинезії - магнію сульфат. 1. 7. Проносні * повищуючи гідратацію кишечнику - форлакс, * лактулоза - дюфалак * антрагликозиди (сеннозиди) - не рекомендовані при вагітності, тому що порушують водно-електролітний обмін. 1. 7. Антидиарейні – лоперамид (имодиум), диосмектин (смекта).

ЛЗ, що впливають на ЦНС § § Транквілізатори - бензодиазепіни (диазепам, клоназепам, лоразепам) можуть викликати розвиток у плода «вовчої пащі» , «заячої губи» , у зв'язку із цим варто уникати їхніх призначень в 1 триместрі. Антидепресанти – мапротилин, флуоксетин, сертралин – не виявлений тератегенний ефект. У три циклічних антидепрессантова (амитриптилин, имипрамин, дезипрамин) виявлений тератогенний ефект, не рекомендується застосовувати в 1 триместрі, а в пізніх строках вагітності можуть викликати порушення подиху, затримку сечі, тахікардію й підвищення м'язового тонусу в немовляти.

ЛЗ, що впливають на ЦНС § § Нейролептики у першому триместрі дозволені хлорпромазин, флуфеназин, тиоридазин, у пізніх строках можливо токсичний вплив на плід і немовля - дихальна недостатність, жовтяниця немовляти. 4. Барбитурати при лактації не рекомендовані, тому що можуть викликати депресію, порушення терморегуляції, зниження маси тіла, гипербілірубінемію в немовляти.

Аналгетичні ЛЗ § § Аналгетики-антипиретики Дозволений до застосування ацетаминофен (парацетамол, панадол) - доведена нешкідливість для матері й плода. Метамизол натрій (анальгін) - при короткочасному прийомі в невеликих дозах не робить впливу на матір і плід, але при постійному прийомі або високих дозах відзначається гноблення кровотворення, у плода можливі порушення функції печінки та нирок. Фенацетин протипоказаний до прийому, тому що може розвитися «фенацетиновий нефрит» , а вкомбінації з аспірином може викликати краниостоз, гідронефроз й атрезію ануса в плода. Добре проникає в грудне молоко - протипоказаний при лактації.

Аналгетичні ЛЗ § § § Анальгетики-спазмолітики – дозволені метамизол, питофенон. Не рекомендується введення кеторолака. Наркотичні анальгетики Морфін - швидко проникає через плаценту, може викликати наркотичну залежність у плода, депресію подиху в немовляти. Тримепиридин (промедол) - не збільшує вроджені аномалії, можливе формування наркотичної залежності в плода, може викликати депресію подиху в немовляти. Препарат у невеликій кількості проникає в грудне молоко. Трамадол (трамал) - уважається альтернативним промедолу препаратом при знеболюванні пологів.

Протизапальні ЛЗ § § § Глюкокортикоіди Преднізолон, метилпреднизолон – викликає иммуносупрессию (підвищен ризик інфікування матері й плода), може приводити до розвитку вродженої катаракти й зниженню функції кори наднирок. Проникає в грудне молоко в малих концентраціях, тому негативного впливу на немовля не робить. Дексаметазон, бетаметазон – проникаючи через плаценту можуть викликати лейкоцитоз, зниження функції кори над нирок, однак не збільшують частоту вроджених аномалій. Значно знижують частоту й вагу розвитку синдрому дихальної недостатності в немовлят (особливо в недонесених), дані проникнення в грудне молоко суперечливі. ННВС Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) – збільшує число аномалій розвитку (хромосомні аберації), перинатальную смертність (внаслідок геморрагий), може викликати зниження інтелекту, внутрішньоутробне закриття баталового протоки, подовження вагітності й тривалості пологів, не рекомендується прийом при лактації.

Протизапальні ЛЗ § Глюкокортикоіди § § § Глюкокортикоіди Преднізолон, метилпреднизолон – викликає иммуносупрессию (підвищен ризик інфікування матері й плода), може приводити до розвитку вродженої катаракти й зниженню функції кори наднирок. Проникає в грудне молоко в малих концентраціях, тому негативного впливу на немовля не робить. Дексаметазон, бетаметазон – проникаючи через плаценту можуть викликати лейкоцитоз, зниження функції кори над нирок, однак не збільшують частоту вроджених аномалій. Значно знижують частоту й вагу розвитку синдрому дихальної недостатності в немовлят (особливо в недонесених), дані проникнення в грудне молоко суперечливі. ННВС Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) – збільшує число аномалій розвитку (хромосомні аберації), перинатальную смертність (внаслідок геморрагий), може викликати зниження інтелекту, внутрішньоутробне закриття баталового протоки, подовження вагітності й тривалості пологів, не рекомендується прийом при лактації.

Протизапальні ЛЗ § Індометацин – іноді застосовується при погрозі передчасних пологів (володіє токолитичним ефектом), але може викликати у плода раннє закриття артеріальної протоки з розвитком легеневої гіпертензії. § Ибупрофен – уважається безпечним в 1 й 2 триместрі, в 3 триместрі може викликати конструкцію баталової протоки й пролонгацію пологів (токолитичний ефект), при лактації дозволений. § Індометацин – при лактації може викликати гіпотермію плода, до тривалого застосування не рекомендований. § Для ЦОГ-2 селективних ННВС не отримані дані про ембриотоксичні ефекти, але до застосування поки не рекомендовані.

Антибіотики § При назначении антимикробной терапии необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза (необходимость). Предпочтение отдается препаратам с узким спектром действия(минимальное влияние на микрофлору кишечника) и минимально проходящие через плаценту.

Антибіотики Дозволені до використання у вагітних і при лактації беталактамні антибіотики: Пеницилини, § Цефалоспорини, § Карбапенеми § Монобактами

Антибіотики Протипоказані у вагітних § Тетрацикліни - важкі поразки печінки у вагітних з летальним результатом, порушення формування кісткової тканини в плода. § Хлорамфеникол (левоміцетин) - гноблення функції кісткового мозку, розвиток «сірого синдрому» у немовлят - поразка кісткового мозку й гноблення кровотворення, гноблення синтезу білка, гіпотонія й судороги. § Фторхинолони - дія, що ушкоджує, на хрящ у період росту плода й немовляти.

Антибіотики § Протипоказані при лактації: : § Пеніциліни можуть викликати алергійні реакції й гипербилирубинемию в немовляти. § Цефалоспорини – диспептичні растройства и токсичний гепатит. § Сульфаніламіди - анемія, гипербилирубинемия, гемоліз еритроцитів.

Антибіотики § Раціональне, ефективне й безпечне використання ЛЗ при вагітності й лактації: § Необхідно використати ЛЗ тільки із установленою безпекою й з відомими шляхами метаболізму. § При призначенні препаратів ураховувати строк вагітності. Оскільки точний строк завершення ембріогенеза встановити важко, те рекомендується застосування ЛЗ після 5 місяців вагітності. § У процесі лікування необхідний ретельний контроль за станом матері й плода.