Кафедра кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зотова И. В.
Современные подходы к ингибированию активности тромбоцитов
Ацетилсалициловая кислота Режим дозирования: 160 -325 мг; 75 -100 мг; 1 раз в день Показания / (число исследований): – – – – Острый инфаркт миокарда (9) Постинфарктный кардиосклероз (11) Нестабильная стенокардия (7) Стабильная стенокардия (6) Острый ишемический инсульт (3) Ишемический инсульт или ТИА в анамнезе (19) Реваскуляризация (АКШ, КБА) Атеросклероз периферических артерий, в т. ч. бессимптомный (23)
ATTC Мета-анализ 287 исследований n=135 000 Дозы АСК и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска Antithrombotic Trialists`Collaboration. BMJ 2002; 324: 71 -86
Минимальная эффективная доза аспирина при различной сосудистой патологии Мужчины с высоким риском ИБС 75 мг Артериальная гипертония 75 мг Стабильная стенокардия 75 мг ОКС 160 - 75 мг TИА и ишемический инсульт 50 мг Тяжёлый атеросклероз сонных артерий 75 мг Острый ишемический инсульт 160 мг
Первичная? ? ? профилактика с использованием АСК
Исследования по первичной профилактике По Н. М. Воробьевой • • Сердечно-сосудистая смертность не различалась Частота больших кровотечений АСК 0, 1% в год, 0, 07% в год плацебо АСК предотвращает 8 ИМ у 1 000 мужчин и 2 ИИ у 1000 женщин АСК предотвращает 5 нефатальных ССС и вызывает 3 ЖКК и 1 ВЧК на 10000 пациентов в год
Эволюция взглядов на первичную профилактику (2013) Было раньше • Определение риска в процентном отношении четко указывало на возможность или невозможность применения АСК для ПЕРВИЧНОЙ профилактики Есть сейчас • Назначение АСК основано на индивидуальных характеристиках пациента, включая не только группу риска, но и дополнительные факторы (ЖКТ-анамнез и др. ).
74 4, 8 1, 2 Диспепсия/боли в верхних отделах ЖКТ Нет Lanas, M. Polo-Tomás, R. Casado-Arroyo, 2013
РЕАЛИИ (по крайней мере, для АСК 75 мг) Соотношение пользы и риска АСК: субанализ исследования HOT (18 790 пациентов с АГ) Польза от АСК превышала риск в следующих группах пациентов: • Уровень сывороточного креатинина > 115 мкмоль/л • Риск ССЗ ≥ 10 % по шкале SCORE • Исходное САД >180 мм рт. ст. или ДАД > 107 мм рт. ст Снижение относительного риска, % Zanchetti A. , Hansson L. , Dahlöf B. et al. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk. J Hypertens 2002; 20(11): 2301 -7.
Количество событий, связанных с применением АСК в зависимости от СКФ, мл/мин/1, 73 м кв Число событий, предотвращенных приемом АСК >60 45 -59 В целом <45 Главные с-с события 3(-3 -8) 8(-7 -22) 76(31 -121) 6(0 -11) ИМ 1(0 -8) 10(1 -20) 40(7 -72) Инсульт -1(-5 -2) 0(-11 -10) 40(11 -69) 0(-3 -4) С-с смерть -1(-5 -3) 2(-8 -11) 40(6 -74) 1(-3 -4) Все смерти 0(-5 -5) 4(-9 -17) 54(7 -100) 2(-3 -7) Большие кровотечения 4(1 -8) 4(-2 -10) 27(-1 -55) 6(3 -8) Малые кровотечения 4(1 -8) 12(3 -21) 12(-8 -31) 6(2 -9) Все кровотечения 8(3 -12) 16(5 -27) 39(5 -72) 10(6 -14) 6(2 -10) Число событий, вызванных приемом АСК Source: www. myhealthywaist. org
Антиагреганты (в частности, низкие дозы АСК) рекомендованы пациентам с АГ при наличии сердечно-сосудистых событий в анамнезе. Также необходимо рассмотреть возможность назначения АСК пациентам с АГ со сниженной функцией почек или высоким СС риском, при условии хорошего контроля АД. АСК не рекомендована для профилактики сердечно-сосудистых осложнений пациентам с АГ с низким/средним СС риском, у которых польза и риск от назначения АСК эквивалентны.
МИФ № 2 CHARISMA: клопидогрел Комбинированная конечная точка (%) Пациенты с факторами риска атеротромбоза (n=3284): первичные конечные точки (ИМ, ОНМК или сердечно-сосудистая смерть) 10 ОР : -20% [95% ДИ : -58. 8%, 9. 3%] p=0. 20 Клопидогрел + Аспирин 6. 6% 8 6 Плацебо + Аспирин 5. 5% 4 2 0 0 6 12 18 24 30 Месяцы наблюдения Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
АСК: вторичная профилактика
Риск и польза АСК Клиническая ситуация Польза (число предотвращенных эпизодов на 1000 леч в год) Риск (большие кроветечения на 1000 леч в год) При первичной профилактике Гипертония 1 -2 1 -2 10 20 1 -2 1 -2 50 1 -2 ХИБС Инфаркт в анамнезе ОКС Сhest 2012, 141, е 89 S
АССР 9: Минимальная эффективная доза АСК при различной сосудистой патологии Мужчины с высоким риском ИБС 75 мг Артериальная гипертония 75 мг Стабильная стенокардия 75 мг Нестабильная стенокардия 75 мг Острый инфаркт миокарда 160 мг TИА и ишемический инсульт 50 мг Атеросклероз периферических артерий 75 мг Острый ишемический инсульт 160 мг Сhest 2012, 141, е 89 S
ACCP, 2012: НМК/ТИА вторичная профилактика АСК 75 -100 мг – 1 А Клопидогрел 75 мг – 1 А АСК 25 мг+Дипиридамол МВ 200 мг 2 р/д – 1 А Цилостазол 100 мг 2 р/д – 1 А Клопидогрел или АСК+Дипиридамол МВ предпочтительны перед АСК – 2 В
ACCP, 2012: периферический атеросклероз Бессимптомный атеросклероз АСК 75 -100 мг – 2 В Симптоматический атеросклероз АСК 75 -100 мг – 1 А Клопидогрел 75 мг – 1 А Не использовать ДААТ – 2 В Цилостазол плюс АСК или клопидогрел – 2 С
Всероссийское научное общество кардиологов. Секция рациональной фармакотерапии, 2011 Современные КР считают, что антиагреганты, в первую очередь АСК, должны быть назначены всем больным со стабильно протекающей ИБС, не имеющим противопоказаний (Класс I, уровень доказательств А). Лишь при непереносимости АСК КР считают необходимым заменять его на клопилогрел (класс рекомендаций IIa). ESC, 2013 ACCP, 2012 АСК 75 -100 мг – 1 А Клопидогрел 75 мг – 1 А
Частота КТ (%) CAPRIE: результаты 5 Значимое снижение только в подгруппе с периферическим атеросклерозом!!! – 23, 8% Аспирин 1 4 (P = 0, 043)2* 5, 83% 3 8, 7% Снижение риска 5, 32% 2 Клопидогрел 1 1 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Месяцы наблюдения * Based on post hoc analysis of individual outcome events (N=19, 185). 1 Data on file, Sanofi Pharmaceuticals, Inc. 2 Gent M. Circulation. 1997; 96(suppl): I-467. Abstract 2608.
Аспирин: зарегистрированные показания Тип рака Нозология ОКС без ↑ST Частоты на АСК смертности на АСК Колоректаль-ный 0, 65 0, 6 Пищевод 0, 7 0, 5 • Низкий риск Желудок 0, 7 0, 65 • Средний риск Легкие 0, 95 0, 85 • Высокий риск Простата 0, 9 0, 85 ОКС c ↑ST • тромболизис • первичное ЧКВ плановое ТИА/ИИ с. ИБС АКШ Периферический атеросклероз Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sattar N, Ray KK. Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172: 209– 216.
Часто задаваемые вопросы Вопрос: Существуют ли лабораторные показатели (н. , данные коагулограммы), которые определяют показания к началу терапии АСК? Ответ: Нет. Показания к приему определяются на основании клинической ситуации и профиля факторов риска. Вопрос: В какое время суток лучше принимать АСК? Ответ: Не важно. Можно ли принимать не ежедневно?
Резистентность к АСК – Биохимическая: • Неполное ингибирование синтеза тромбоксана А: 5 -61% (по уровню тромбоксана В 2 • Недостаточное снижение уровня агрегации тромбоцитов (25%) Hankey G. , Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606– 17. Pamukcu B. A review of aspirin resistance: definition, possible mechanisms, detection with platelet functional tests and its clinical outcomes. J. Thrombolysis 2006: 23: 213 -222. Helgason C. , Bolin K. , Hoff J. et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 2331– 2336
Возможные причины резистентности к АСК «Ложная» резистентность «Истинная» резистентность • • Низкая приверженность к лечению Сниженная биодоступность Недостаточная дозировка Лекарственные взаимодействия • Альтернативные пути стимуляции агрегации тромбоцитов • Полиморфизм генов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, тромбоксансинтазы и других ферментов, участвующих в метаболизме производных арахидоновой кислоты • Полиморфизм рецепторов тромбоцитов к гликопротеинам, коллагену, фактору Виллебранда Hankey G. , Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606– 17.
Резистентность «ИСТИННАЯ» пробирочный феномен недостаточного угнетения агрегации тромбоцитов Нет пригодных в клинической практике лабораторных тестов для установления резистентности Правильная терапия резистентности к АСК, если она существует, неизвестна Не следует ни применять тесты на «резистентность» к АСК у больных, ни изменять терапию на основании таких тестов
Возможные причины резистентности к АСК «Ложная» резистентность «Истинная» резистентность • • Низкая приверженность к лечению Сниженная биодоступность Недостаточная дозировка Лекарственные взаимодействия • Альтернативные пути стимуляции агрегации тромбоцитов • Полиморфизм генов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, тромбоксансинтазы и других ферментов, участвующих в метаболизме производных арахидоновой кислоты • Полиморфизм рецепторов тромбоцитов к гликопротеинам, коллагену, фактору Виллебранда Hankey G. , Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606– 17.
АСК и НПВС: • НПВС мин доза, мин временя • АСК как минимум за 2 часа до НПВС (необратимое ингибирование ЦОГ-1 в тромбоцитах) • Некишечнорастворимые формы АСК • короткодействующие НПВС для того, чтобы избежать перекрывания эффекта с АСК Время после приёма, минуты • Не ЦОГ-2 3, 5 3, 0 2, 5 2, 0 1, 5 1, 0 0, 5 0 100 200 300 400 500 600 700 Ломакин Н. В. , Груздев А. К. Нестероидные противовоспалительные препараты и кардиопротективные эффекты ацетилсалициловой кислоты: селективный подход к выбору ингибиторов циклооксигеназы. Consilium Medicum 2012; 14 (10): 154 -159.
АБСОРБЦИЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ АСК Абсорбция простой формы АСК - пик в плазме через 15 -20 мин. (Hirsh et al. , 1992) Абсорбция кишечнорастворимого АСК - пик в плазме после прохождения желудка 2 ч. (Jimenez et al. , 1992) Биодоступность/деацетилирование • всасывание АСК происходит в тонкой кишке, откуда она поступает по портальной вене в печень, где подвергается деацелированию • Биотрансформация ослабляет влияние АСК на тромбоцитарный гемостаз 400 здоровых добровольцев 325 мг немодифицированной или кишечнорастворимой АСК оценивалась агрегация тромбоцитов Grosser T. , et al. Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin. Circulation 2013; 127: 377 -385.
Определение типа резистентности • Для определения типа резистентности к АСК у всех пациентов с недостаточным снижением агрегации тромбоцитов проводился тест к подавлением агрегации in vitro • Добавление АСК к образцам крови in vitro позволило снизить агрегацию тромбоцитов у всех пациентов с «резистентностью» во всех случаях резистентность оказалась «ложной» • Таким образом, недостаточный ответ на АСК был связан с особенностями фармакокинетики её кишечнорастворимой формы Grosser T. , Fries S. , Lawson J. et al. Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin. Circulation. Published online before print. December 4, 2012, doi: 10. 1161
Резистентность к АСК: лекарственная форма Частота, % Частота случаев резистентности к АСК выше приёме кишечнорастворимой формы * Критерием резистентности к АСК было снижение агрегации тромбоцитов, вызванное арахидоновой кислотой, менее, чем на 60% от исходного значения Grosser T. , Fries S. , Lawson J. et al. Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin. Circulation. Published online before print. December 4, 2012, doi: 10. 1161
АСК: категории больных с высоким риском «ложной» резистентности • • Сахарный диабет Возраст Резкое увеличение ИМТ Почечная недостаточность УСТРАНИТЬ ЯТРОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ!!!
Антитромбоцитарные препараты 2. • • • АНТАГОНИСТЫ АДФ-РЕЦЕПТОРОВ (P 2 Y 12) Клопидогрел Прасугрел Тикагрелор • Кангрелор в/в (исследования IIIфазы) • Альтернатива АСК при непереносимости последней – только для вторичной!!! • Двойная антитромбоцитарная терапия • Кангрелор – ЧКВ, антиагрегантный мостик?
ОКС: рекомендации • АСК: нагрузочная доза - 160 -325 мг – разжевать таблетку, не покрытую кишечно -растворимой оболочкой • Поддерживающая доза – 75 -100 мг • Клопидогрел как можно раньше • Первая доза 300 мг (600 мг когда планируется ЧКВ) • Затем 75 мг 1 раз/сут в течение • 12 месяцев
Взаимодействие клопидогрель-печеночный метаболизм
Вариабельность ответа на клопидогрел • Частота нереагирущих на клопидогрел (ЧКВ) от 5% (АДФ 5 μмоль/л) 11% (АДФ 20 μмол/л) пациентов были нереагирующими от 9 до 26% - полуреагирующими • до
Клиническая резистентность «неудача» лечения Лабораторная резистентность: • Оптическая агрегация тромбоцитов на АДФ (стандартизация? , до и после, др. факторы) • Метод VASP - содержание в тромбоцитах фосфорилированной формы фосфопротеина, стимулируемого вазодилататором (vasodilatator-stimulated phosphoprotein – VASP) – мах специфичность • Verify. Now P 2 Y 12 - прибор позволяет оценить P 2 Y 12 -зависимую активацию тромбоцитов у постели больного
Лабораторная резистентность – от теста к прогнозу? ? ? • GRAVITAS - эффективность высокой дозы клопидогреля в сравнении со стандартной дозой после ЧКВ у больных с резистентностью ЧКВ со стентированием Оценка ОРТ (Verify. Now) ≥ 230 PRU (P 2 Y 12 reaction units) n= 2214 Клопидогрел 600 мг/150 мг N=1109 Клопидогрел 300 мг/75 мг N=1105
Лабораторная резистентность – от теста к прогнозу? ? ? • GRAVITAS – клинический результат
ARCTIC: назначение клопидогрела по результатам тестирования агрегации
Если не лаборатория, то генетика? . .
Полиморфизм CYP 2 C 19: клинические исходы
Как оптимизировать терапию клопидогрелом? Не использовать клопидогрел Клопидогрел 300 мг/75 мг нужно назначить тем больным, которые не могут принимать тикагрелор или прасугрел - IА Измененные рекомендации по ведению больных с ОКС без ST 2011
Как оптимизировать терапию клопидогрелом? 1. Определение ОРТ 2. Определение генотипа 2 С 19 Рутинно не рекомендуется, но может быть целесообразно в некоторых случаях - IIв. В Измененные рекомендации по ведению больных с ОКС без ST 2011
НОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ АДФ-РЕЦЕПТОРОВ ® ® 1. Прасугрел (Effient , Efient ) (PRINCIPLE-TIMI 44, TRITON-TIMI 38, TRILOGY ACS) 2. Тикагрелор (Брилинта) (PLATO)
ПРАСУГРЕЛ: ОКС инвазивная стратегия
TRILOGY: ПРАСУГРЕЛ: ОКС консервативная стратегия
Прасугрел • Только при проведении первичной ЧКВ • Если не принимался клопидогрел • Если в анамнезе не было инсульта • Если больной моложе 75 лет
Тикагрелор (AZD 6140): пероральный обратимый антагонист P 2 Y 12 рецепторов тромбоцитов HO N N N HO O F N N F Тикагрелор 180 мг 90 мг / 2 р. день (дополнительно 90 мг перед ЧКВ) S OH • Прямое действие (не требует метаболической активации) • – Обратимое связывание с рецептором – Степень ингибирования отражает концентрацию в плазме – Более быстрое прекращение действия по сравнению с клопидогрелем После отмены препарата функциональная активность всех циркулирующих тромбоцитов полностью восстанавливается
Результаты исследования RESPOND: тикагрелор у больных, резистентных к клопидогрелу Клопидлгрел 600 мг/75 мг Тикагрелор 180 мг/90 мг 2 р/д Guebel PA et al. Circulation, 2010; 121: 1188
PLATO: одышка Одышка в исследовании PLATO • • • Значение p 13, 8 7, 8 <0, 001 Пациенты, терапия у которых была прекращена вследствие одышки (%) • Клопидогрел Частота нежелательных явлений, связанных с одышкой (%) • БРИЛИНТА 0, 9 0, 1 <0, 001 Одышка на фоне применения препарата БРИЛИНТА была в основном слабой или умеренной и не снижала эффективность препарата Большинство сообщенных явлений представляли собой одиночные эпизоды, развившиеся вскоре после начала лечения Она не сопровождалась появлением или ухудшением течения заболеваний сердца или легких У 2, 2% пациентов исследователи сочли одышку обусловленной приемом препарата БРИЛИНТА Описание предостережений и предупреждений в инструкции по применению препарата: У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор должен использоваться с осторожностью Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045– 1057. Storey R, et al. J Am Coll Cardio. 2010; 55(Suppl 1): A 108. E 1007. Инструкция по медицинскому применению препарата Брилинта
PLATO: явления, связанные с брадикардией Все пациенты БРИЛИНТА (n=9235) Клопидогрел (n=9186) Значение p • Установка кардиостимуляторов 82 (0, 9) 79 (0, 9) 0, 84 • Синкопальные эпизоды 100 (1, 1) 76 (0, 8) 0, 08 • Брадикардия 409 (4, 4) 372 (4, 0) 0, 21 67 (0, 7) 66 (0, 7) 1, 0 Явления, связанные с брадикардией, n (%) • Блокады сердца • • Желудочковые паузы продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе имели место у 5, 8% получавших БРИЛИНТУ пациентов, и лишь у 3, 6% пациентов, получавших клопидогрел; а через 1 месяц – у 2, 1% и 1, 7%, соответственно Различий по неблагоприятным клиническим последствиям (т. е установке кардиостимулятора, синкопальным эпизодам, брадикардиям и блокадам сердца) не наблюдалось Описание предостережений и предупреждений в инструкции по применению препарата : следует соблюдать осторожность при • назначении препарата БРИЛИНТА пациентам с повышенным риском развития брадикардии Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045– 1057. Инструкция по медицинскому применению препарата Брилинта
PLATO: первичная конечная точка эффективности (комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) 0– 30 дней 13 0– 12 месяцев 12 11, 7 Клопидогрел Кумулятивная частота (%) 11 10 9, 8 9 Клопидогрел 8 БРИЛИНТА 5. 4 7 6 5 4 3 САР=1, 9% САР=0, 6% 4. 8 СОР=12% СОР=16% P=0, 045 БРИЛИНТА ЧБНЛ=54* P<0. 001 ОР: 0, 88 (95% ДИ, 0, 77− 1, 00) 2 ОР: 0, 84 (95% ДИ, 0, 77– 0, 92) 1 0 Количество пациентов в популяции повышенного риска 0 2 4 6 8 10 12 Месяцев после рандомизации 9333 8628 8460 8219 6743 5161 4147 9291 8521 8362 8124 6650 5096 4047 Обе группы получали аспирин. *ЧБНЛ за один год. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045– 1057.
Plato: результаты «консервативной» когорты
Снижение ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ на фоне терапии тикагрелором: 4, 9% (тикагрелор) против 6% (клопидогрел), р=0, 04 Cannon C. P. , et al. , for the PLATO investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet, Early Online Publication, www. thelancet. com. 14 January 2010.
PLATO Крупные кровотечения (% в год) 15 Тикагрелор 11. 58 % 11. 20 % 10 Клопидогрел 5 ОР 1. 04 (95% ДИ 0. 95– 1. 13), p=0. 434 0 0 60 120 180 240 300 360 Дни после первой дозы исследуемого препарата N Тикагрелор 9, 235 7, 246 6, 826 6, 545 5, 129 3, 783 3, 433 Клопидогрел 9, 186 7, 305 6, 930 6, 670 5, 209 3, 841 3, 479
PLATO: кровотечения БРИЛИНТА (n=9235) P = 0, 008 P = 0. 008 16, 1 Клопидогрел (n=9186) 14, 6 не значимо Расчетная частота по K-M (% за год) NS 11, 6 11, 2 не значимо NS не значимо 7, 4 NS 5, 8 7, 9 P = 0, 03 P = 0. 03 5, 8 4, 5 3, 8 не значимо NS 0, 3 «Большие» Жизнеугрожающ кровотечения ие/ фатальные кровотечения Все значения основаны на критериях PLATO. Во всех группах осуществлялся прием аспирина. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045– 1057. 0, 3 Фатальные «Большие» и «малые» кровотечения «Большие» кровотечения, не связанные с АКШ
Ограничения применения тикагрелора • Не изучен у больных, которым проводился тромболизис • Преимущества только на фоне применения низких доз АСК! • провоцирует больше кровотечений, не связанных с КШ
Измененные рекомендации по ведению больных с ОКС без ST 2011
Рекомендации ESC/EACTS по лечению пациентов ОКС ST • Рекомендации ESC 2012 – Блокатор АДФ-рецеторов в сочетании с АСК. Возможные варианты: • Прасугрел у пациентов, не получавших клопидогрел, с отсутствием в анамнезе инсульта/ТИА, в возрасте <75 лет (Класс I, уровень доказательности B) • Тикагрелор (Класс I, уровень доказательности B) • Клопидогрел, предпочтительно в том случае, когда прием прасугрела или тикагрелора невозможен или противопоказан (Класс I, уровень доказательности C) • Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда 2014 – Прием блокатора АДФ-рецеторов в сочетании с АСК при выполнении первичного ЧКВ по поводу ОКС ST. Возможные варианты: • Прасугрел у пациентов, не имеющих в анамнезе инсульта/ТИА, в возрасте <75 лет (Класс I, уровень доказательности B) • Тикагрелор (Класс I, уровень доказательности B) • Клопидогрел, может применяться только в тех случаях, когда прием прасугрела или тикагрелора невозможен или противопоказан (Класс I, уровень доказательности B) Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569– 2619; Kolh P et al. Eur Heart J August 29 2014; DOI: 10. 1093/eurheart/ehu 278 [Epub ahead of print]
Как оптимизировать терапию P 2 Y 12 блокаторами? • Начать терапию как можно раньше!?
Когда начинать антитромбоцитарную терапию у пациентов ОКС ST? • Несмотря на отсутствие конкретных рекомендаций о времени начала пероральной антитромбоцитарной терапии, в странах Европы, как правило, терапия начинается до госпитализации в стационар[Steg 2012] – Раннее начало терапии может быть предпочтительным для достижения ранней эффективности • Согласно новым рекомендациям ESC/EACTS, начинать ДАТ следует уже при первом контакте медицинского работника* с пациентом со STEMI, которому предстоит первичное ЧКВ[Kolh 2014] Класс Уровень Все ли ингибиторы P 2 Y 12 Доказательная база рецепторов одинаково работают при «раннем» назначении? STEMI, первичное ЧКВ Начало ДАТ при первом медицинском контакте с пациентом, продолжение терапии в течение 12 месяцев, за исключением случаев, когда существует избыточный риск кровотечений* Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569– 2619. Kolh P et al. Eur Heart J August 29 2014; DOI: 10. 1093/eurheart/ehu 278 [Epub ahead of print] 62
Клопидогрел
Антитромбоцитарная терапия на догоспитальном этапе • Рекомендации по применению антитромбоцитарной терапии на наиболее ранних этапах лечения, до выполнения ангиографии, [Steg 2012; O’Gara 2013] не основываются на результатах рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) • Нет четких доказательств о преимуществах применения клопидогрела на догоспитальном этапе, по сравнению с госпитальным, у пациентов, подвергающихся первичному ЧКВ – Отсутствие различий в отношении частоты раскрытия сосуда или частоты кровотечений[Zeymer 2012] – Частота ишемических осложнений может снижаться без избыточного риска кровотечений, однако эффективность может быть ограничена из-за медленного начала действия и вариабельности ответа на лечение[Bellemain-Appaix 2012] Steg P et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569– 2619; O’Gara PT et al. Circulation 2013; 127: e 362–e 425; Zeymer U et al. Clin Res Cardiol 2012; 101: 305– 312; Bellemain-Appaix A et al. JAMA 2012; 308: 2507– 2516 64
Получены доказательства «вреда» догоспитального приема прасугрела (4 часа) Прасугрел
Исследование ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery) 30 -дневное исследование по оценке эффективности и безопасности догоспитального в сравнении с внутригоспитальным началом терапии тикагрелором у пациентов с STEMI и планируемым ЧКВ
ATLANTIC: дизайн исследования Пациенты с ОКСПST, которым показано ЧКВ (N=1770 (n=1862*)) Получение письменного информированного согласия Наличие симптомов острого ИМ в течение более чем 30 минут, но менее чем 6 ч Впервые выявленный стойкий подъем сегмента ST ≥ 1 мм в двух или более смежных отведениях Двойная слепая рандомизация Тикагрелор Нагрузочная доза 180 мг Догоспитальный этап Госпитальный этап Нагрузочная доза плацебо Тикагрелор Нагрузочная доза 180 мг Первичная цель Нормализация подъема сегмента ST ≥ 70% до выполнения ЧКВ * Давшие согласие и рандомизированные ОШ 3 -я степень кровотока по TIMI в целевом сосуде по данным первичной ангиографии Тикагрелор 90 мг 2 р/д в течение 30 дней Montalescot G et al. Am Heart J 2013; 165: 515– 522 Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] 67
Этапы лечения: временной интервал ЭКГ до выполнения ЧКВ Рандомизация ЭКГ на Появление симптомо догоспитальн ом этапе в 73 минуты 90 минут НД 1 НД 2 31 минута Ангиография ЧКВ 14 минут 63 минуты 28 минут 159 минут Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] 68
Комплексные первичные и вторичные суррогатные конечные точки Отсутствие подъема сегмента ST ≥ 70% P=СН 100 90 86. 8 87. 6 80 P=СН 70 Пациенты (%) • До ЧКВ† – Догоспитальный этап n=774 – Госпитальный этап n=824 • После ЧКВ‡ – Догоспитальный этап n=713 – Госпитальный этап n=743 Догоспитальный этап Госпитальный этап 60 47. 5 50 42. 5 40 30 20 10 0 До ЧКВ После ЧКВ Общее количество пациентов с интерпретируемыми данными: у 178 пациентов отсутствовали данные о кровотоке по TIMI (82 в группе, получавшей тикагрелор на догоспитальном этапе, 96 в группе, получавшей тикагрелор на госпитальном этапе ); у 16 пациентов отсутствовали данные о подъеме сегмента ST на догоспитальном этапе (по 8 в каждой группе лечения); у 212 пациентов отсутствовали данные о подъеме сегмента ST до выполнения ЧКВ (112 в группе, получавшей тикагрелор на догоспитальном этапе, 100 в группе, получавшей тикагрелор на госпитальном этапе ); у 51 пациента отсутствовал значительный подъем ST на догоспитальном этапе, что было расценено как нормализация сегмента ST (18 в группе, получавшей тикагрелор на догоспитальном этапе, 33 в группе, получавшей тикагрелор на госпитальном этапе ) ‡ Общее количество пациентов, которым выполнялось ЧКВ Значения P рассчитывались на основании модели логистической регрессии, единственной независимой переменной являлся тип получаемого лечения † Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] 69
Комплексные первичные и вторичные суррогатные конечные точки Отсутствие 3 -ей степени кровотока по TIMI в инфаркт связанной артерии 100 90 P=СН 82. 6 83. 1 80 70 Пациенты (%) • До ЧКВ† – Догоспитальный этап n=824 – Госпитальный этап n=856 • После ЧКВ‡ – Догоспитальный этап n=760 – Госпитальный этап n=784 Догоспитальный этап Госпитальный этап 60 50 P=СН 40 30 17. 8 20 19. 6 10 0 До ЧКВ После ЧКВ Общее количество пациентов с интерпретируемыми данными: у 178 пациентов отсутствовали данные о кровотоке по TIMI (82 в группе, получавшей тикагрелор на догоспитальном этапе, 96 в группе, получавшей тикагрелор на госпитальном этапе ); у 16 пациентов отсутствовали данные о подъеме сегмента ST на догоспитальном этапе (по 8 в каждой группе лечения); у 212 пациентов отсутствовали данные о подъеме сегмента ST до выполнения ЧКВ (112 в группе, получавшей тикагрелор на догоспитальном этапе, 100 в группе, получавшей тикагрелор на госпитальном этапе ); у 51 пациента отсутствовал значительный подъем ST на догоспитальном этапе, что было расценено как нормализация сегмента ST (18 в группе, получавшей тикагрелор на догоспитальном этапе, 33 в группе, получавшей тикагрелор на госпитальном этапе ) ‡ Общее количество пациентов, которым выполнялось ЧКВ Значения P рассчитывались на основании модели логистической регрессии, единственной независимой переменной являлся тип получаемого лечения † Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] 70
Клинические конечные точки 30 -дневного периода Комплексные конечные точки n (%) Комплексная конечная точка, включающая в себя смерть/ИМ/инсульт/ экстренную реваскуляризацию /подтвержденный острый тромбоз стента Комплексная конечная точка, включающая в себя смерть/ИМ/экстренную реваскуляризацию Отношение шансов (95% ДИ) Значение P Догоспитал. (n=906) Госпит. (n=952) 41 (4, 5) 42 (4, 4) 1, 03 (0, 66, 1, 60) 0, 9056 0, 001 (– 0, 018, 0, 020) 39 (4, 3) 34 (3, 6) 1, 22 (0, 76, 1, 94) 0, 4168 0, 007 (– 0, 010, 0, 025) Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] Различия (95% ДИ)
Подтвержденный острый тромбоз стента в течение 30 -дневного периода Кривые Каплана-Мейера Частота событий (KM %) 2 Тикагрелор на догоспитальном этапе Тикагрелор на госпитальном этапе 1 Прием тикагрелора на догоспитальном этапе 2/906 (0, 2%), по сравнению с госпитальным этапом 11/952 (1, 2%) ОШ 0, 19 (95% ДИ 0, 04, 0, 86), P=0, 02 0 0 2 24 ч P=0, 008 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Время (дни) 30 дней P=0, 02 Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] 72
Кровотечения, не связанные с АКШ Критерии PLATO (популяция анализа безопасности) Догоспитальный этап Госпитальный этап P=СН 3 2. 6 2. 5 P=СН 2. 0 Пациенты (%) 2 1. 8 1. 5 P=СН 0. 9 1 1. 7 P=СН 1. 6 1. 2 0. 9 P=СН 0. 8 0. 5 0 Массивные Небольшие Массивные и небольшие В течение 48 ч после приема первой дозы Массивные Небольшие Массивные и небольшие от 48 ч до 30 суток Догоспитальный этап, n=908; госпитальный этап, n=950 В таблицу включены события, возникшие до даты последнего визита (максимум 32 дня). На момент возникновения события пациенты могли как получать, так и не получать исследуемую терапию. Каждый пациент мог учитываться более чем в одной категории кровотечений Значения P рассчитывались с использованием критерия Хи-квадрат Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1407024] 74
ATLANTIC: ВЫВОДЫ Догоспитальное применение Тикагрелора в короткий промежуток времени до ЧКВ у пациентов с ОКСПST • является безопасным (в отличие от Прасугрела!) • не улучшает коронарную реперфузию до ЧКВ • достоверно снижает риск тромбоза стентов после выполнения ЧКВ. Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10. 1056/NEJMoa 140702 75
ОКС: как оптимизировать ДААТ • • • АСК: нагрузочная доза - 160 -325 мг – разжевать таблетку, не покрытую кишечнорастворимой оболочкой Поддерживающая доза – 75 -100 мг - пожизненно Тикагрелор как можно раньше Первая доза 180 мг Затем 90 мг 2 раз/сут в течение 12 мес Преимущества тикагрелора • Высокая предсказуемая эффективность • Эффективен при любой стратегии лечения ОКС – снижение ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ!!! • Безопасность – БЕЗ увеличения больших кровотечений • Возможность перевода больного с приема клопидогрела на тикагрелор • Доказана целесообразность РАННЕГО приема
Event Rate (%) Смерть + ИМ + реваскуляризация + тромбоз стента (48 ч) Patient at Risk Cangrelor: Clopidogrel: клопидогрел 5. 9% 4. 7% кангрелор Log Rank P Value = 0. 006 Hours from Randomization 5472 5470 5233 5162 5229 5159 5225 5155 5223 5152 5221 5151 5220 5151 5217 5147 5213 5147 Bhatt DL, et al…. Harrington RA. NEJM 2013
Клопидогрел в добавление к АСК: сроки 2013 г: Исследование REAL- LATE, 5045 пациентов (ЧКВ при ОКС с установкой СЛП) ДААТ 12 мес / ДААТ 24 мес Крупные кровотечения - на 33% (HR 0. 67; 95% CI 0. 47 -0. 95) P = 0. 026 Общая смертность и ССС – тенденция к снижения в группе 12 мес ИМ, НМК, тромбоз стента, повторное ЧКВ – нд! Исследование ARCTIC-INTERRAPTION (12 мес ДААТ/18 -30 мес), Смерть, ИМ, НМК, тромбоз стента, реваскуляризация – нд! Кровотечения: 1, 9% - 0, 5%, р=0, 035
Рекомендованная длительность приема ДАТ после имплантации покрытых стентов – 2014 • 12 месяцев по рекомендации AHA/ACC • 6 месяцев по рекомендации ESC ( при условии установки стентов новой генерации) ISAR-SAFE (n=6000, покрытые стенты) – прием ДАТ 6 месяцев не уступает 12 месяцам (6% vs 5, 8% событий) Byrne R. et al. ISAR-SAFE study. Am Heart J. 2009; 157: 620– 4 OPTIMIZE (n=3119, зотаролимус-стенты) – прием ДАТ 3 месяца не уступает 12 месяцам (6% vs 5, 8% событий) Feres F et al. the OPTIMIZE randomized trial. JAMA. 2013; 310: 2510– 22 ARCTIC-Interruption (n=1259, покрытые стенты) – прием ДАТ 12 месяцев не уступает 17 месяцам (4% событий) The Lancet, Volume 384, Issue 9954, Pages 1577 - 1585, 1 November 2014 ITALIC+ (n=2031, эверолимус-стенты) – прием ДАТ 6 месяцев не уступает 12 месяцам у лиц чувствительных к аспирину (1. 5 vs. 1. 6% событий) M Gilard, P Barragan, AAL Noryani, et al. JАСС 2014 Nov 16
12 или 30 месяцев ДАТ после постановки стентов с покрытием (DAPT study) 12 мес ДАТ+18 мес плацебо 30 мес ДАТ n=9961 плацебо аспирин и. P 2 Y 12 1, 4% Тромбоз стента 0, 4% P<0, 001 5, 9% Повторные с-с события 4, 3% P<0, 001 4, 1% Инфаркт миокарда 2, 1% P<0, 001 1, 5% Общая смертность 2, 0% P=0, 05 2, 5% P<0, 001 1, 6% Кровотечения ДАТ – аспирин + клопидогрел или прасугрел Риск тромбоза стента и ИМ повышен в течение 3 месяцев после Mauri L. et al N Engl J Med. 2014; 371: 2155 -66 отмены ДАТ
Риск смерть/инсульт. ре-инфаркт Шведский регистр DAPT Больные с риском <6 мес >6 мес дни >6 мес <6 мес n=56 440, покрытые стенты, клопидогрел Varenhorst C, et. al. Eur Heart J. 2014, 35: 969 -978
PEGASUS-TIMI 54 (n=21 162) плацебо тикагрелор 90 мг тикагрелор 60 мг им инсульт Длительность приема События (в %) с-с смерть тикагрелор+АСК 33 месяца Месяцы после рандомизации Дизайн: ü Включены больные через 1 -3 года после ИМ с 1 дополнительным фактором риска ü 33 месяца больные принимали тикагрелор (60 или 90 мг/2 р) + 75 -100 мг АСК ü Сравнение проводили с группой АСК+плацебо ü Исключены нуждающиеся в приеме ингибиторов P 2 Y 12 рецепторов, дипиридамола, цилостазола, антикоагулянтов, имеющие геморрагические заболевания, ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, внутричерепные сосудистые нарушения, опухоли, кровотечения в ЖКТ последние 6 мес, Marc P. Bonaca MP. et. al. Pegasus. New Engl J Med. March 16, 2015
PEGASUS-TIMI 54 кровотечения Тикагрелор 90 мг/2 р. д n (%) N=6988 Тикагрелор 60 мг/2 р. д n (%) N=6958 Плацебо n (%) N=6996 TIMI большие кровотечения 127 (2, 60) 115 (2, 30) 54 (1, 06) TIMI малые кровотечения 66 (1, 31) 55 (1, 18) 18 (0, 36) Требующие переливания 122 (2, 43) 105 (2, 09) 37 (0, 72) Требующие отмены препарата 453 (7, 81) 354 (6, 15) 86 (1, 50) 1326 (19, 0) 1139 (16, 4) 621 (8, 9) Кровотечения 453 (6, 5) 354 (5, 1) 86 (1, 2) Диспноэ 430 (6, 2) 297 (4, 3) 51 (0, 7) Аритмия 78 (1, 1) 103 (1, 5) 96 (1, 4) Подагра 115 (2, 28) 101 (1, 97) 74 (1, 51) События побочные осложнения Досрочно прекратили прием Основные результаты: Ø Применение тикагрелора + АСК (33 мес) у больных через 1 год после ИМ позволило достичь значимого снижения с-с смертности, ИМ, инсульта по сравнении с плацебо Ø Частота больших кровотечений была выше Ø Важно, что частота внутричерепных кровотечений и фатальных кровотечений была сопоставимой с группой плацебо Marc P. Bonaca MP. et. al. Pegasus. New Engl J Med. March 16, 2015
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1. 2. 3. • • • ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ АНТАГОНИСТЫ АДФ-РЕЦЕПТОРОВ БЛОКАТОРЫ GP IIb/IIIa РЕЦЕПТОРОВ Абциксимаб (Рео. Про) Эптифибатид (Интегрилин) Тирофибан (Агграстат)
Частота Смерти и ИМ до ЧКВ Среди пациентов при вмешательстве в течение 72 часов после рандомизации % PURSUIT: снижение риска смерти и ИМ при лечении эптифибатидом 8 Снижение абсолютного риска = 3. 8% Снижение относительного риска = 69% p < 0. 001 6 4 5. 5% 2 1. 7% 0 плацебо ИНТЕГРИЛИН n = 622 n = 606 The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 436 -443
Тройная антитромбоцитарная терапия • Является клинически и экономически обоснованной только у пациентов с инвазивной стратегией лечения ОКС • При неинвазивном подходе к лечению добавление ингибиторов GP IIb/IIIa не обладает преимуществами по сравнению с комбинацией «АСК + клопидогрел»
Антитромбоцитарные препараты … 4. Ингибиторы фосфодиэстеразы • Дипиридамол
Дипиридамол • Агренокс капс. с мод. высвоб. 200 мг/25 мг Берингер Ингельхайм Фарма Гмб. Х и Ко. • Результаты исследований ESPS-2, ESPRIT показали эффективность комбинации дипиридамола и малых доз аспирина у больных с ишемическим инсультом. • У коронарных больных с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать “синдром обкрадывания. Исследований, показавших эффективность дипиридамила у больных ИБС нет.
Антиагреганты: показания патологии АСК КЛОПИДОГРЕЛ ТИКАГРЕЛОР ПРАСУГРЕЛ степень риска ОКС без ↑ST низкая средняя ЧКВ высокая ЧКВ ОКС c ↑ST тромболизис первичное ЧКВ плановое ТИА/ИИ с. ИБС АКШ Периферический атеросклероз ДИПИРИДАМОЛ
Эффективность ривароксабана 2, 5 мг 1 после ОКС# у пациентов с повышенными кардиоспецифическими биомаркерами и без инсульта/ТИА в анамнезе 1 Снижение СС смертности, ИМ/Инсульта 1 Снижение СС смертности ОР=0, 80 (0. 68 -0. 94) P=0. 007 Снижение всех случаев смертности 1 ОР=0. 55 (0. 41 -0. 74) P<0. 001 2 Снижение числа тромбозов стента * *Тромбоз стента: определенный, вероятный, возможный по определению Academic Research Consortium (ARC) # в комбинации с АСК или АСК+тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин) 1 - у пациентов с ОКС с ↑кардиоспецифических биомаркеров без инсульта, ТИА в анамнезе; Mega J. , “Rivaroxaban in patients after an acute coronary syndrome with cardiac biomarker elevation: insights from the ATLAS ACS 2 -TIMI 51 trial”, P 5518, ESC CONGRESS 2014. ; European. Medicines Agency. Xarelto assessment report. London 2013. Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC 500144718. pdf(Accessed 23 June 2014). 2. Gibson CM, «Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51» , J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 23; 62(4): 286 -90. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 ОР=0. 58 (0. 44 -0. 77) P<0. 001
Показания и противопоказания к назначению ривароксабана у пациентов после ОКС Специфические противопоказания: Показание: Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами клопидогрелем или тиклопидином Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто® от 25. 0. 8. 2014 t Клинически значимые активные кровотечения t Заболевания печени, протекающие с коагулопатией t Клиренс креатинина < 15 мл/мин t Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку t Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами
Ривароксабан 2, 5 мг 2 р/д + АСК+клопидогрел: как выбрать пациента Повышенный риск ишемического события t. Повышение уровня кардиоспецифическ их биомаркеров Ишемический риск Сбалансированный профиль риск/выгода Риск кровотечения t Такой выбор пациента представлен в Рекомендациях Европейского общества кардиологов ESC по ведению пациентов с ИМПST. Без повышенного риска кровотечения t Отсутствие в анамнезе инсульта или ТИА t Отсутствие признаков активного кровотечения или недавно перенесенное кровотечение в анамнезе (например, желудочнокишечное) t Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин t Без сопутствующей терапии антикоагулянтами t Без ЖКК в последний год t. В Российских клинических рекомендациях по лечению и реабилитации больных с ИМПST. 1. Steg et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33 (20: 2569 -2619). ST» , Кардиологический вестник, № 4, С. 90 -60, Москва. 2014 г. 3. Российские клинические рекомендации «Острый инфаркт 2. Российские рекомендации министерства здравоохранения «Диагностика и лечение больных ИМП миокарда с подъемом сегмента ST кардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика» , Cardio. Соматика, Приложение № 1, С. 5 -40, Москва, 2014 L. RU. GM. 05. 2015. 0605
БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ
ОСЛОЖНЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АСК АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ 1, 5 -2% НПВС-ГАСТРОПАТИЯ около 30% НПВС-ЭНТЕРОПАТИЯ 10 -40% ОБРАЗОВАНИЕ ЯЗВ/ ЭРОЗИЙ ЖКТ КРОВОТЕЧЕНИЯ ИЗ ЖКТ 3% До 60% менее 1% Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am J of Gastroenterology 1998; 93; 2037 -46
Риск осложнений (n=2777): Клопидогрел ОР 2, 8 (1, 94, 2) АСК 100 мг ОР 2, 7 (2, 0 -3, 6) Позитивное сравнения для клопидогрела по безопасности (в исследовании CAPRIE) – сравнили с 325 мг АСК!!! АСК + ИПП против клопидогрела?
Способы повышения безопасности антитромбоцитарной терапии • Выбор правильной дозы препарата • Учет индивидуальных особенностей пациента • Применение защитных средств • Выбор лекарственной формы препарата
Неблагоприятное системное действие АСК на слизистую ЖКТ 1. Снижение синтеза простагландинов Pg. E 2, играющих важнейшую роль в системе защиты ЖКТ 2. Активация апоптоза 3. Активация перекисного окисления липидов 4. Снижение синтеза клаудинов
Безопасность при длительном применении АСК (ACCF, ACG, AHA) Риск гастроинтестинальных осложнений повышается с увеличением дозы АСК. При хронической терапии АСК дозы более 81 мг не должны рекомендоваться рутинно без эндоскопического контроля слизистой ЖКТ Bhatt, D. L. et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1502 -1517
Необходимость назначения антитромбоцитарной терапии Да Оценка факторов риска со стороны ЖКТ Тест H. pylori Эрадикация Да Язвенные осложнения в анамнезе Язвенная болезнь в анамнезе (без кровотечения) Желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе Комбинированная антитромбоцитарная терапия Сопутствующая терапия НПВС, антикоагулянтами Да Ингибиторы протонной помпы Нет Более чем 1 фактор риска: Возраст 60 лет Терапия кортикостероидами Диспепсия или ГЭРБ ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risk of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the ACC Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation, October 3, 2008. Ингибиторы протонной помпы
Проблема взаимодействия лекарств – ингибиторы протонной помпы
O C O CH 3 O Про-лекарства N O S Cl Gut Клопидогрел N O C S F C H 3 Прасугрел Гидролиз CYPs: ? 1 A 2 85% неактивный метаболит 2 C 19 O N O S F 2 B 6 - Окисление (цитохром P 450) CYPs: O O O C 3 A Ингибиторы протонной помпы CH 3 2 B 6 N S Окисление (цитохром P 450) Cl 2 C 9 CYPs: 3 A - 2 C 19 2 C 9 2 B 6 O OCH 3 O Активный метаболит HS N HOOC Cl HS F Активный метаболит
…Добавление омепразола к клопидогрелу уменьшает эффективность последнего. Прием лекарств в разное время не приводит к восстановлению эффекта. Другие лекарства, совместного приема с которыми следует избегать: эзомепразол, циметидин … http: //www. fda. gov/Drugs/Drug. Safety/Public. Health. Advisor ies/ucm 190848. htm
COGENT Все сердечно-сосудистые события: с/с смерть, нефатальный ИМ, ЧКВ, АКШ, ишемический инсульт Плацебо, ИПН, n n Вероятность отсутствия событий Конечная точка p Все сердечно-сосудистыесобытия 67 69 NS Инфаркты миокарда 37 36 NS Реваскуляризации 67 69 NS Желудочно-кишечные события 67 38 0. 007 OP = 1. 02 95% ДИ = 0. 70; 1. 51 Дни Placebo: 67 events, 1821 at risk Плацебо (N=1821): 67 эпизодов Treated: 69 events, 1806 at risk Омепразол (N=1806): 69 эпизодов Bhatt DL. Presented at: TCT 2009; September 24, 2009; San Francisco, CA
• «Является ли взаимодействие ИПН и тиенопиридинов фактом или домыслом? Оно является фактом как феномен фармакодинамики. Что касается клинических исходов, это взаимодействие остается необоснованным предположением в отношении большинства больных» . . • D. Sibbing, A. Kastrati Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact or fiction. Lancet 2009; published online Sep 1, 2009.
Европейские рекомендации 2011 г (2015) • Ингибиторы протонного насосы (предпочтительно НЕ омепразол/эзомепразол) рекомендованы больным, принимающим ДААТ – имеющим анамнез ЖКК или язвы, – Прием антикоагулянтов, НПВС, ГКС – Имеющим 2 и более фактора риска • • • Инфицирование H. pylori, возраст≥ 65 лет, Злоупотребление алоголем Диспепсия ГЭ рефлюкс
АСК: ВЛИЯЕТ ЛИ ФОРМА НА БЕЗОПАСНОСТЬ?
Безопасность длительной антитромбоцитарной терапии «… не получено убедительных доказательств уменьшения частоты гастроинтестинальных осложнений при терапии покрытыми формами АСК. … имеющиеся изменения слизистой ЖКТ обусловлены системным действием АСК. . » Bhatt, D. L. et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1502 -1517
АСК: частота поражений слизистой оболочки тонкой кишки Р = 0, 057 Р = 0, 026 Частота осложнения, % При приёме кишечнорастворимых форм АСК по сравнению с АСК с антацидами выше риск развития поражений слизистой тонкого кишечника: эрозий (в 1, 6) и язв (в 5, 7 раза; различия статистически значимы) Endoa H. , Sakaib E. , Higurashib T. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy. Digestive and Liver Disease 2012; 44: 833– 838.
АСК и потребность в антисекреторных препаратах • • • База данных врачебных назначений с 2005 по 2011 годы, включил около 1, 2 млн пациентов Исследовалось совместное назначение низкодозовых препаратов АСК (буферных и кишечнорастворимых) и антисекреторных препаратов Пациентам, получавшим кишечнорастворимые формы АСК, ИПП назначались существенно чаще Частота назначения ИПП, % 30 25. 4 20 14. 4 Кишечнорастворимые АСК Буферные АСК 10 0 Takada M. et al. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2014; 52 (3): 181 -191
АСК и осложнения со стороны ЖКТ • Среди пациентов, получавших кишечнорастворимые формы АСК, чаще отмечалось развитие язвенных поражений ЖКТ, гастритов и дуоденитиов, чем среди пациентов, получавших буферные формы Скорректированное отношение частоты развития осложнений в течение 6 месяцев 2 1. 6 1. 5 1. 3 1. 2 Кишечнорастворимые АСК 1 Буферные АСК 0. 5 0 Язвы ЖКТ Гастрит и дуоденит Takada M. et al. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2014; 52 (3): 181 -191
Задача врача – применить антитромботические препараты, добиваясь максимальной эффективности при минимальном риске осложнений Медицина заставляет нас умирать продолжительно и мучительнее Плутарх
Скачать презентацию Кафедра кардиологии и общей терапии ФГУ Учебно-научный медицинский
антиагреганты осень 2015.pptx