Кафедра фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии

Кафедра фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии Основы клинической фармакологии доцент курса клинической фармакологии Громакова Лариса Сергеевна

План лекции n Предмет и задачи клинической фармакологии. n Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика. n Взаимодействие лекарственных средств. n Фармакогенетика. n Нежелательные лекарственные реакции. n Доказательная медицина.

Основоположник клинической фармакологии «Как можно меньше лекарств и только необходимые лекарства» Борис Евгеньевич Вотчал 1895 – 1971 гг

Предмет и задачи клинической фармакологии Клиническая фармакология - изучает действие лекарственных средств на организм человека. Основные задачи клинической фармакологии • клинические испытания новых фармакологических средств • клинические исследования и переоценка старых препаратов • разработка методов эффективного и безопасного применения ЛС • организация информационных служб и консультативная помощь различным специалистам • обучение студентов и врачей

Клиническая. ОООО фармакология в ХХI веке ФАРМАКОКИНЕТИКА КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ ФАРМАКОДИНАМИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОГЕНЕТИКА ФАРМАКОГЕНОМИКА КФ ДОЛЖНА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ФАРМАКОЭКОНОМИКА

Ø Фармакодинамика - изучает механизм, локализацию действия, фармакологические эффекты Ø Фармакокинетика - изучает движение ЛС в организме

Фармакодинамика Молекулы-мишени ЛС n 1. Рецепторы: n n мембранные и внутриклеточные 2. Нерецепторные молекулы-мишени: n n n Ионные каналы Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембраны Ферменты Иммуноглобулиновые молекулы-мишени Неорганическое соединения (HCl, металлы и др. ) Чужеродные молекулы-мишени (структуры микробной клетки)

Главные механизмы действия рецепторов

Фармакокинетика Лекарство проходит 2 фазы: 1. фармацевтическую фазу(высвобождение из лекарственной формы) 2. фармакокинетическая фаза: § Всасывание (абсорбция) § Распределение § Метаболизм § Выведение (экскреция) лекарства

К. М. Лакин: «Для достижения успеха терапии необходимо научиться контролировать и управлять судьбой лекарственного средства в организме больного»

ВСАСЫВАНИЕ Процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток 1. 2. 3. 4. Механизмы: Пассивная диффузия Активный транспорт Фильтрация через поры Пиноцитоз

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ I. Характеристика препарата II. Характеристика пациента III. Присутствие в ЖКТ других субстанций

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ I. Характеристика препарата 1) время дезинтеграции таблетки (наличие примесей в составе таблетки или оболочки) 2) время растворения активного вещества 3) метаболизм ЛС кишечной микрофлорой

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ II. Характеристика пациента 1) р. Н в просвете желудка и кишечника 2) время опорожнения желудка 3) время прохождения пищи через кишечник 4) площадь поверхности ЖКТ 5) заболевания ЖКТ 6) кровоток в кишечнике

Основные понятия в клинической фармакокинетике

Основные фармакокинетические параметры Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время» — интегральный параметр, пропорциональный общему количеству ЛС в организме. По этому показателю можно судить как о максимальной концентрации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.

Основные фармакокинетические параметры БИОДОСТУПНОСТЬ (f) - параметр, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока; при в/в введении составляет 100% Биодоступность зависит от: Абсорбции (всасывания) Метаболизма * Lennernas H. , Abrahamsson В. The use of biopharmaceutic classification of drugs in drug discovery and development: current status and future extension// j. pharm. Pharmacol. — 2005; 57{3): 273 -85

Основные фармакокинетические параметры Время достижения максимальной концентрации (Тmax) —позволяет оценить время наступления максимального эффекта препарата. Объём распределения (Vd) — условный показатель, отражающий степень захвата препарата тканями из плазмы или сыворотки крови. Условно, это объём, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получить концентрацию, равную его концентрации в плазме. Клиренс (CL) — характеризует скорость «очищения» организма от лекарственного вещества. Выделяют общий, почечный и внепочечный клиренс, в зависимости от путей элиминации препарата. Константа скорости элиминации (Kel) — характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма. Период полувыведения (Т 1/2) — показывает за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое, пропорционален константе элиминации (Т 1/2 = 0, 603 Kel).

Метаболизм (биотрансформация) Метаболизм в печени проходят: n липофильные ЛС n липогидрофильные (амфофильные) ЛС Метаболизм приводит к: n n n инактивации лекарственного средства повышению гидрофильности активации (реже)

Биотрансформация ЛС препарат Некоторые ЛС минуют фазу I Фа за I окисление, восстановление и (или) гидролиз Фа Неактивный препарат за Препарат инактивируется или (реже) активируется II конъюгация

Факторы, влияющие на метаболизм n n n Генетические Возраст (новорожденные, пожилые) Сопутствующие заболевания (печень!) Влияние других ЛС (лекарственные взаимодействия) Насыщение метаболизирующих ферментов (алкоголизм)

Пресистемный метаболизм (эффект «первого прохождения» ) - метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ до попадания в системный кровоток Примеры: n верапамил n пропранолол n лидокаин

Основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах, энтероцитах, эпителии почечных канальцев, которых известно более 50

Номенклатура CYP 450 CYP 2 D 6 CYP – аббревеатура P 450 2 – обозначает семейство (более 40% идентичности аминокислотного состава) D – обозначает подсемейство (более 55% идентичности аминокислотного состава) 6 – обозначает конкретный фермент/ген Nelson и соавт. DNA & Cell Biology 12: 1 -51, 1993.

Цитохром 3 А 4 Метаболизирует более 50% всех известных ЛС Компьютерная модель цитохрома Р 450 3 А 4

Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС 50, 1% 20% 15, 8% 8, 3% CYP 3 A 4 CYP 2 D 6 CYP 2 C 9 CYP 1 A 2 Теофиллин Антагонисты Психотропные Бета-блокаторы Непрямые кальция антикоагулянты Статины НПВС Антигистаминные Гипогликемические Силденафил Лозартан 8, 2% CYP 2 C 19 Ингибиторы протонового насоса

Вклад изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм лекарственных средств

Индукторы • Рифампицин • Барбитураты • Глюкокортикоиды • Карбамазепин • Фенитоин • Зверобой CYP 3 A 4 Субстраты • Блокаторы медленных кальциевых каналов • Статины • Спиронолактон • Антигистаминные ЛС • Местные анестетики • Половые гормоны Ингибиторы • Макролиды • Противогрибковые препараты (азолы) • Сок грейпфрута • Флуоксетин • Дилтиазем • Циметидин

Активность CYP 3 A 4 можно определить по концентрации метаболита лидокаина MEGX ЛИДОКАИН • Концентрацию MEGX определяют через 30 мин после в/в введения лидокаина • в дозе 1 мг/кг. В норме концентрация MEGX составляет 80 мкг/л MEGX • Повышение концентрации MEGX говорит о повышении активности CYP 3 A 4 • Снижение концентрации MEGX говорит • о снижении активности CYP 3 A 4 Кукес В. Г. 1999

Генетические факторы определяют 50% неблагоприятных ответов человека на лекарства, которые регистрируют клиницисты Генетические особенности пациента 50% «ОТВЕТ» НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания 50% Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики

Активность изоферментов цитохрома Р-450 зависит не только от индукции или ингибирования ксенобиотиками, а также от полиморфизма их генов

Фармакогенетика наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика»

Клиническое значение фармакогенетики n Выявление генетических особенностей позволяет индивидуализированно подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, что позволяет повысить эффективность и безопасность фармакотерапии

Фармакогенетические исследования особенно необходимы в следующих клинических ситуациях n n n При длительном применении ЛС (сердечнососудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т. д. ) При применении ЛС с узкой терапевтической широтой При применении ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций У пациентов из групп риска развития НЛР При условии, если ЛС может вызвать прогностически неблагоприятное осложнение Кукес В. Г. , 2000 г.

В перспективе- фармакогеномика n Разработка ДНК-чипов, которые позволяют определять последовательности всех известных генов, определяющих фармакологический ответ на различные лекарственные средства n Компания «Affymetrix» разработала электронный чип, способный выявить три тысячи однонуклеотидных полиморфизмов меньше чем за десять минут за несколько сотен долларов. n FDA одобрено применение первого фармакогенетического чипа Ampli. Chip P 450

Взаимодействие лекарственных средств n Под взаимодействием ЛС понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при их одновременном или последовательном применении. n При этом фармакологическое действие и/или побочные эффекты могут как усиливаться, так и уменьшаться.

Комбинированное назначение ЛСпредпосылки Наличие нескольких заболеваний Самолечение Недостаточная эффективность и безопасность фармакотерапии при монотерапии

Взаимодействие лекарственных средств: клиническое значение n 7% всех побочных эффектов - от взаимодействия лекарств n Среди умерших от побочных реакций - в 30% случаев это результат взаимодействия лекарств

потенциально опасные комбинации ЛС n В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. n 17 -23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными

ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ n n n ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ Физическое Химическое ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ Фармакокинетическое Фармакодинамическое

Виды взаимодействия ЛС Фармакокинетический тип взаимодействия Фармакодинамический тип взаимодействия Всасывание Сенситизация и аддитивное действие Суммация Биотрансформация Потенцирование Связывание с белками крови Выведение Антагонизм Индифференция

Фармакодинамический тип взаимодействия ЛС Синергизм Совместный фармакологический эффект комбинируемых лекарственных средств превышает фармакологический эффект каждого из них Синергоантагонизм одни из фармакологических эффектов комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются Индифференция эффект от комбинации не отличается от эффекта любого из составляющих комбинацию препаратов, применяемых отдельно Антагонизм Когда в результате комбинированного применения лекарственных средств их эффект ослабевает или полностью устраняется

Фармакодинамический тип взаимодействия ЛС Синергизм Сенситизация вид синергизма, когда одно из вхoдящих в комбинацию ЛС усиливает действие другого Аддитивное действие Суммация эффекта фармакологический эффект комбинируемых ЛС больше, чем эффект каждого из них, но меньше их математической суммы совместный фармакологический эффект равен математической сумме фармакологических эффектов каждого из них Потенцирование эффекта фармакологический эффект комбинации выше математической суммы фармакологического эффекта каждого из совместно назначенных ЛС

Фармакокинетическое взаимодействие (1) абсорбция Механизмы n изменение двигательной активности ЖКТ n хелатообразование (с Са, Mg, Al) Пример: активированный уголь

Фармакокинетическое взаимодействие – во время транспорта ЛС Р-гликопротеин один из транспортных белков (эпителий тонкой кишки, мембрана желчных канальцев печени, проксимальные канальцы почек, эпителиальные клетки в составе гематоэнцефалического и гематояичкового барьеров) - абсорбцию (всасывание) в кишечнике - выделение путем секреции с желчью и мочой - проникновение в головной мозг и яички

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма (биотрансформации) ЛС

Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР Повышение активности CYP Снижение концентрации ЛС Недостаточная эффективность ЛС Снижение активности CYP Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP НЛР ЛС

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами Малый объем распределения менее 35 л 9 л Связь с белками плазмы крови более чем на 90% ВАРФАРИН 99% 35 л ФЕНИТОИН 90% 10 л 96%

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке + Полусинтетические пенициллины Разрушение полусинтетических пенициллинов в кислой среде

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания Продукты, богатые кальцием + Тетрациклины фторхинолоны Образование не всасывающихся комплексных соединений

Влияние пищи на всасывание лекарственных средств Замедление Повышение n Аспирин n Гипотиазид n Дигоксин n Метопролол n Нитросорбид n Фуросемид n Цефалоспорины n Нитрофураны n Каптоприл n Пропранолол n Спиронолактон

Фитопрепараты - индукторы цитохрома Р 450 n Зверобой продырявленный n Эхинацея пурпурная n Зеленый чай n Розмарин лекарственный n Брокколи n Брюссельская капуста Снижение эффективности фармакотерапии

Фитопрепараты - ингибиторы цитохрома Р 450 n Чеснок n Расторопша пятнистая n Лимонник n Элеутерококк Увеличение содержания ЛС в крови

Непрямое ФД взаимодействие с пищей n Продукты с большим содержанием хлорида натрия (колбасы, ветчина, мясные и рыбные консервы, сало-шпиг, соленая и копченая рыба и т. д. ) могут снизить гипотензиный эффект антигипертензивных ЛС (диуретиков, БАБ, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ)

Факторы риска взаимодействия ЛС ФАРМАКОГЕНЕТИКА УЗКАЯ ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ ШИРОТА ПОЛИПРАГМАЗИЯ СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ «КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ

Приказ Министерства здравоохранения РФ «…при одновременном назначении 5 и более ЛС одному больному в стационаре необходимо согласование данного назначения с заведующим отделением и клиническим фармакологом» - протокол ВК!!!

Пути снижения риска нежелательных лекарственных взаимодействий n Ограничивать одновременное назначение нескольких ЛС, особенно у детей и пожилых. n При назначении препаратов с низкой терапевтической широтой действия необходима консультация клинического фармаколога, использование справочной литературы о возможности индукции или ингибировании цитохрома Р 450, других ФД и ФК взаимодействий. n Рациональное использование диеты, оценка значения фактора курения и употребления алкоголя.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА) Под редакцией А. Г. Чучалина (главный редактор), В. В. Яснецова Выпуск ХV Москва 2015

Современная медицинская практика основывается на доказательствах, а не на экспериментах, и тем более, не на эмоциях и чьих-то бездоказательных предпочтениях

Доказательная медицина (evidence-based medicine) Термин «доказательная медицина» предложен канадскими учеными из института Мак Мастера в Торонто в 1990 году

Были разработаны принципы доказательной медицины Доказательная медицина (ЕВМ) подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. DAVID L. SACKETT Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA, 1994

«Доказательная - научный метод, в основе которого лежит сбор, анализ и обобщение результатов клинических исследований, проведённых по строгой методологии, и внедрение полученной информации в клиническую практику медицина» Через клинические рекомендации мировой опыт и знания становятся доступными врачу любого возраста и уровня знаний

Основные положения "медицины, основанной на доказанном" В лечении людей должны использоваться вмешательства (в том числе лекарства), эффективность и безопасность которых доказаны. Доказательства могут быть получены только в крупных (достаточных по объему) контролированных рандомизированных исследованиях с “твердыми” клиническими конечными точками.

Доказательная медицина . Клиническое испытание новых фармакологических средств проходит в четыре взаимосвязанные фазы.

I фаза клинических испытаний (от 4 до 24 человек) - устанавливаются оптимальные дозировки, вызывающие необходимый эффект - изучаются пути введения, всасывание, метаболизм, биодоступность ЛС - влияние возраста, пола, функци печени, почек на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, взаимодействие с другими ЛС - получают предварительные данные о безопасности ЛС

II фаза КИ (100 -200 человек) для оценки эффективности ЛВ у больных с профильным заболеванием, а также выявления НЛР, связанных с применением препарата.

III фаза клинических исследований (до нескольких тыс чел) - оптимальные дозы и схемы лечения - изучают НЛР - клинически значимые лекарственные взаимодействия - влияние возраста, сопутствующих состояний

IV фаза — «постмаркетинговые исследования» проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах при длительном применении. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения.

Жизненный цикл лекарственного средства Разработка Доклиническая стадия Фаза IIIa Клиническая стадия Фаза IIIb Фаза IV Постмаркетинговые исследования Маркетинг и продажи

10, 000 лекарствкандидатов 250 препаратов проходят доклинические исследования 5 проходит клинические испытания 1 препарат поступает в широкую медицинскую практику

Основа ДМ: n рандомизированные клинические исследования n систематизированные обзоры n мета-анализ

Основные типы клинических испытаний (в порядке убывания их доказательности) n Рандомизированные контролируемые исследования n Нерандомизированное исследование с одновременным n n n контролем Нерандомизированное исследование с историческим контролем Когортные исследования Одномоментные исследования Исследования случай-контроль Описания серии случаев Описания отдельных случаев

Использование данных нерандомизированных исследований могут приводить к ошибкам Истинная рандомизация предполагает Непредсказуемый характер распределения больных в группы. Исследователь, проводящий набор больных, не должен знать, в какие группы попадают пациенты "слепой отбор"

n Когортные испытания В таких испытаниях наблюдают за пациентами во времени, от начала какого-либо воздействия (приема препарата или действия фактора риска) до конечной точки испытаний. Суть когортного испытания — выявить отличия в группах пациентов, подвергшихся и не подвергшихся данному воздействию.

Поиск литературы - Использовать достоверные индексированные источники информации: MEDLINE, Pub. Med - Использовать систематические литературные обзоры, публикуемые Кокрейновским сообществом: -The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) -The Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) -The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) -The Cochrane Database of Methodology Reviews (CDMR) -The Cochrane Methodology Register (CMR) -The Health Technology Assessment Database (HTA)

Категории (уровни) доказательности Степень доказательности А – данные об эффективности и безопасности получены хотя бы в одном рандомизированном контролируемом исследовании Степень доказательности В – данные получены хотя бы в одном нерандомизированном многоцентровом сравнительном клиническом исследовании, нескольких исследованиях или неконтролируемом исследовании, в котором получены очень важные результаты Степень доказательности С – данные основаны на мнении экспертов-клиницистов, описательных исследованиях или соглашении экспертов

Уровни доказательности (Оксфордский центр ЕВМ, 2001) Уровень Вид исследований 1 а Систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) 1 b Индивидуальное РКИ с узким доверительным интервалом 1 с Требующие уточнения РКИ 2 а Систематический обзор когортных исследований 2 b Индивидуальное когортное исследование (или РКИ низкого качества) 2 с Исследование исходов, экологические исследования 3 а Систематический обзор исследований «случай-контроль» 3 b Индивидуальное исследование «случай-контроль» 4 Серия случаев (или плохого качества когортные исследования или «случай-контроль» ) 5 Мнения экспертов

Доказательная медицина Классы клинических рекомендаций Класс Характеристика класса Класс I Польза и эффективность лечебного или диагностического вмешательства доказаны и / или общепризнанны Класс II Противоречивые данные и / или расхождение мнений по поводу пользы / эффективности метода лечения Класс IIа Имеющиеся данные свидетельствуют о пользе / эффективности лечебного вмешательства Класс IIв Польза / эффективность менее убедительны Класс III Имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение бесполезно / не эффективно и в некоторых случаях приносит вред

Бесполезные лекарства Иммуномодуляторы Пробиотики Ноотропы Гепатопротекторы Противогриппозные Витамины Антиоксиданты «Чем лучше врач, тем больше он знает бесполезных лекарств» Б. Франклин Хондропротекторы И другие: АТФ, Рибоксин, Валидол, Винпоцетин, Пирацетам, Семакс, Фезам, Пантогам, Мексидол, Милдронат, Вобэнзим, Кокарбоксилаза, Валокордин, Эриспал, Цитохром. С, Танакан, Предуктал, Инстенон, Циннаризин, Пропротен 100, Тромбовазим, Глюкозамин, Хондроитин, Фенотропин…

Лекарства По данным международных экспертов только 5 -7% ЛС обладают реальной [доказанной] эффективностью и лишь 1% уникальным действием.

Концепция основных [жизненно важных] лекарственных средств ВОЗ n Лекарственные средства, которые удовлетворяют потребности населения в медицинской помощи n Выбор основных ЛС осуществляется на основании их важности для государственного здравоохранения, доказанной эффективности и безопасности, экономической целесообразности. n Основные ЛС должны иметься в наличии в любое время в достаточных количествах; в соответствующих лекарственных формах; гарантированного качества и с достаточной информацией; по доступной цене для каждого пациента и для населения в целом.

Рациональная фармакотерапия Надлежащее показание Надлежащее лекарство Надлежащие схема, дозировка, длительность применения Надлежащий пациент Надлежащее информирование пациента Надлежащая оценка эффекта лечения Надлежащая цена

Классификация категорий риска FDA А: В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). В: Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах). С: Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако, потенциальная польза ЛС для беременной может оправдать его использование.

Классификация категорий риска FDA D: Имеются доказательства риска для плода человека, однако, польза применения у беременных женщин может превышать риск (если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы, или неэффективны). E: Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для E: плода превышает потенциальную пользу для матери Х: Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. n А – отсутствие риска n В ( «best» - лучшие) – нет доказательств риска n С ( «caution» – c осторожностью) - риск не исключен n D ( «dangerous» – опасные) - риск доказан n Х – противопоказаны при беременности

Категория Х ЛС Последствия для плода 1 2 Андрогены Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты ССС Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты ШМ, пениса, гипотрофия яичек Стрептомицин Глухота Дисульфирам Спонтанные аборты, косолапость, расщепление конечностей Эрготамин Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС Эстрогены Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского пола, аномалии сосудов Газовые анестетики (галотан) Спонтанные аборты Йод-131 Кретинизм. Гипотиреоз Метилтестостерон Маскулинизация женского пола

ЛС Последствия для плода Прогестины Маскулинизация женского пола, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение Хинин Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, гибель плода Талидомид Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и ЖКТ Триметадон Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, ЗПР Ретиноиды (изотретиноин, ацитретин) Аномалии конечностей, черепно-лицевого отдела, сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин

Категория Д ЛС Последствия для плода 1 2 АМП: Аминогликозиды Тетрациклин Литий Диазепам Имипрамин Нортриптилин Анальгетики: Аспирин Индометацин Ототоксичность Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали Врожденные заболевания сердца, гипотиреоз, гипотония, неонатальный цианоз (синдром «вялого младенца» ) Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей Угнетение дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертензия, тремор, задержка мочи Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая легочная гипертензия Неонатальная легочная гипертензия, нарушение сердечнолегочной адаптации, смерть плода

1 Антикоагулянты: Варфарин Противосудорожные: Фенобарбитал Фенитоин Вальпроат натрия Этосуксимид Гипотензивные: Гипотиазид Резерпин 2 Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу Ухудшение слуха, угнетение, ЦНС, тремор, анемия, синдром отмены, гипертензия Аномалии конечностей и черепно-лицевого отдела, ЗУР, врожденные заболевания сердца, кровотечения Расщелина позвоночника Монголоидная внешность, короткая шея, дополнительный сосок, задержка развития, дермоидная фистула Холестаз, панкреатит Гиперемия слизистой оболочки носа, гипотермия, брадикардия

1 2 Противомалярийные: хлорохин Ототоксичность Противоопухолевые: Азатиоприн Стеноз легких, полидактилия, лицевой дизморфогенез Бусульфан Хлорамбуцил 5 -фторурацил Колхицин Меркаптопурин Метотрексат Винкристин Антитиреоидные: Метизол (тиамазол) Гипогликемические: Хлорпропамид Витамин А > 10 000 МЕ/сут Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы Нарушение функции почек Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела Спонтанные аборты, трисомия по 21 -й паре хромосом Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, аборты, задержка послеродового развития Маленький плод, неправильное положение плода Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы Частые пороки развития, гипогликемия Дефекты ССС, ушных раковин и т. д.

Классификации категорий риска АМП при беременности Класс (FDA)* B ( «best» - лучшие) C ( «caution» – c осторожностью) D ( «dangerous» – опасные) Препараты Пенициллины: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, аминопенициллины, ко-амоксиклав цефалоспорины: цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон монобактамы: азтреонам карбапенемы: меропенем макролиды: азитромицин, эритромицин нитроимидазолы: метронидазол; линкозамиды: клиндамицин Препараты других: ванкомицин (внутрь), нитрофурантоин; фосфомицин; полимиксин; спектиномицин карбапенемы: имипенем макролиды: кларитромицин аминогликозиды: гентамицин гликопептиды: ванкомицин (парентерально) сульфаниламиды: ко-тримоксазол фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин и др. тетрациклины: доксициклин, тетрациклин аминогликозиды: амикацин, канамицин, нетилмицин, стрептомицин

ВОПРОСЫ ? . . .