Кафедра фармацевтической и токсикологической химии

Кафедра фармацевтической и токсикологической химии Лекция № 6 «Лекарственные средства производные р- элементов V гр. ПСЭ» (продолжение) доц. Богословская О. А. 18. 10. 2012

Висмута нитрат основный Ø Висмута субнитрат Bismuthi subnitras Bi. O(NO 3) • Н 2 О Мr 305, 0 Описание Ø Аморфный или микрокристаллический порошок белого цвета, без запаха. Ø Практически не растворим в воде и спирте. Легко растворим в минеральных кислотах (азотная, соляная). 2

Определение подлинности n 1. При прокаливании препарата образуется желто-оранжевый оксид висмута Bi 2 O 3 и выделяются красно-бурые пары диоксида азота (IV): 4 Bi. ONO 3 2 Bi 2 O 3 + 4 NO 2 + O 2 3

Общие реакции подлинности на ион висмута Bi 3+ • 2. Сульфиды щелочных металлов дают с растворами солей висмута темно- коричневый осадок сульфида висмута. Реакция идет в кислой среде – для перевода препарата в ионное состояние - висмутил 2 Bi. ONO 3 + 3 Na 2 S + 4 HCI 2 Bi 2 S 3 + + 2 Na. NO 3 + 4 Na. CI + 2 H 2 O Сульфид висмута растворяется в концентрированной азотной кислоте. • Эта реакция позволяет обнаружить висмут в количестве 10 мкг/л (1: 100000). 4

n 3. Реакция с йодидом калия. При добавлении к концентрированному подкисленному раствору препарата раствора йодида калия выделяется бурый осадок йодида висмута, который растворяется в избытке реактива с образованием калия тетрайодовисмутата(III), окрашенного в темно-оранжевый цвет: Bi(NO 3)3 + 3 KI Bi. I 3 + 3 KNO 3 Bi. I 3 + KI K[Bi. I 4] раствор йодида калия вначале добавляют по каплям 5

Подлинность (ВР): Ø А. с калия йодида. Ø B. Даёт реакцию (б) на висмут (Общие реакции). Ø С. Даёт реакцию на нитраты. Ø D. р. Н раствора 5% раствора, содержащего 10% азотной кислоты и 22% аммиака, ≤ 2. 0 6

Оценка чистоты (ГФ) Недопустимые примеси: Недопустимые примеси Ø медь, Ø свинец, Ø соли аммония, Ø сульфаты, Ø мышьяк и теллур. Допустимые примеси Ø хлориды, Ø соли щелочных и щелочноземельных металлов, Ø карбонаты, Ø серебро. 7

Оценка чистоты n Недопустимые примеси n Для обнаружения меди, свинца и сульфатов препарат растворяют в азотной кислоте, осаждают основные соли висмута, образовавшиеся в результате гидролиза при разбавлении и нагревании раствора. n Для обнаружения меди в фильтрат добавляют аммиак. В присутствии меди фильтрат должен окрашиваться в ультрамариновый цвет, в результате образования аммиаката меди. 2 Cu 2+ + 4 NH 3. H 2 O 2[Сu(NН 3)4]2+ + 4 H 2 O комплекс ультрамаринового цвета 8

n Для обнаружения свинца в этот же фильтрат добавляют разведенной серной кислоты. Образуется сульфат свинца и появляется белый осадок или муть (Pb. SO 4). n Для обнаружения сульфатов в этот же фильтрат добавляют нитрат бария. Раствор должен оставаться прозрачным. 9

n Определение мышьяка и теллура проводят по методу Буго и Тиле. Мышьяк и теллур восстанавливают до элементных форм. В качестве восстановителя используют гипофосфит натрия: 2 Na(H 2 P+1 O 2) + Na 2 Te. O 3 Te + 2 Na 2(HP+3 O 3) + H 2 O n При этом теллур дает черное окрашивание, а мышьяк – бурое, за счет выделения элементных форм. n Соли аммония не должны обнаруживаться по запаху при кипячении 1 г препарата в 5 мл раствора натрия гидроксида. 10

n Соли щелочных и щелочно-земельных металлов : препарат растворяют в соляной кислоте, пропускают сероводород до полного осаждения висмута (сульфид висмута), фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и остаток прокаливают до постоянной массы. Остаток оксидов и неразлагаюшихся солей не должен превышать 0, 5 %. 11

Ø Содержание карбонатов не должно превышать количества, которое Содержание карбонатов можно обнаружить по выделению углекислого газа, если на 1 г препарата подействовать 3 мл азотной кислоты. Ø Определение хлоридов –эталонный метод Определение хлоридов Ø Определение серебра –эталонный метод. Определение серебра Приготовление эталона описано в ФС 12

Оценка чистоты (ЕР) Допустимые примеси Ø медь, Ø свинец, Ø Вещества, осаждаемые аммиаком, Ø хлориды, Ø серебро. 13

Количественное определение n Поскольку состав образующихся при гидролизе основных солей висмута непостоянен, применение весовых и объемных методов для количественного определения дает, как правило, недостаточно точные результаты. n Фармакопейным методом количественного определения висмута нитрата основного является комплексонометрический метод Титрант - раствор трилона Б, это динатриевая Титрант - раствор трилона Б, соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА): 14

Ø ЭДТА является шестидентатным лигандом, так как содержит 4 карбоксильные группы и два атома азота, имеющие каждый по неподеленной паре электронов. Хелаты ЭДТА с ионами металлов называют комплексонатами. Ø ЭДТА- четырехосновная кислота и обозначается H 4 Y Ø ЭДТА как титрант реагирует с ионами металла в соотношении 1: 1 независимо от зарядов катиона, при этом происходит выделение двух ионов водорода: Bi 3+ + H 2 Y 2 - → Bi. Y- + 2 H+. Ø Для связывания ионов водорода в анализируемый раствор добавляют аммиачный буфер или щелочь. Если определение проводят в кислой среде, то ионы водорода не связываются. Ø В качестве индикаторов используют металлоиндикаторы (органические красители, образующие с ионами титруемого металла интенсивно окрашенные комплексы, цвет которых 15 отличается от окраски свободного индикатора).

Принцип комплексонометрического титрования Ø К исследуемому раствору, содержащему определенный катион, при строго определенном значении р. Н прибавляют небольшое количество соответствующего индикатора (менее 1%). Ø Если индикатор –шестиосновная кислота (ксиленовый оранжевый): Н 6 Ind=3 H+ + Н 3 Ind 3 - (в свободном виде - желтого цвета) В результате образуется хорошо растворимое в воде окрашенное комплексное соединение индикатора с металлом. Bi 3+ + Н 3 Ind 3 - = Bi. Н 3 Ind 3 - Bi Ø Комплекс индикатора с ионом металла достаточно устойчив, но в 10 раз менее устойчив, чем комплекс металла с ЭДТА (изменение окраски индикатора должно быть четким, контрастным и быстрым). 16

Ø Проводят титрование раствором трилона Б свободных ионов металла. Более 99% ионов металла находится в свободном виде и в ходе титрования связывается комплексоном (Трилоном Б) в бесцветный растворимый комплекс ЭДТА с металлом. Bi 3+ + H 2 Y 2 - → Bi. Y- + 2 H+. n В процессе титрования титрант трилон Б (Na 2 ЭДТА) связывает ионы висмута, образовавшиеся при растворении препарата в азотной кислоте, в комплексное соединение: Na 2 ЭДТА + Bi(NO 3)3 Na[Bi. ЭДТА]+2 HNO 3+Na. NO 3 17

Ø В точке эквивалентности: происходит В точке эквивалентности: разрушение комплекса металл-индикатор, образование более устойчивого комплекса металла – ЭДТА и свободного индикатора. Bi. Н 3 Ind 3 - + H 2 Y 2 - → Bi. Y- + 3 H+ +Ind 3 - Bi + Ø При этом выделяется свободный индикатор, который окрашивает раствор в другой цвет, присущий свободному индикатору при данном значении р. Н. 18

n Нитрат висмута титруют в присутствии азотной кислоты. В качестве индикатора используют трифенилметановые красители: ксиленоловый оранжевый - cодержит в боковых цепях иминодиацетатные группы или пирокатехиновый фиолетовый n При индикаторе ксиленоловый оранжевый окраска раствора меняется от красной к желтой, n а при индикаторе пирокатехиновый фиолетовый - от синей к желтой. 19

Применение Ø Вяжущее, адсорбирующее, антацидное, противомикробное и противовоспалительное средство. Применяют при желудочно-кишечных заболеваниях. Ø Выпускается в порошке и таблетках по 0, 25 и 0, 5 г. Входит в состав комбинированных антацидных препаратов (таблетки «Викалин» , «Викаир» и др. ). Ø Применяют также наружно в виде мази и присыпки при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. В терапии вместо Bi(NO 3)3 следует применять (Bi. O)2 CO 3, поскольку нитрат восстанавливается кишечными микробами до нитрита. Последний может вызывать отравления, ошибочно принимаемые за отравления висмутом. 20

Хранение В хорошо закрытых банках в сухом, защищенном от света месте без доступа воздуха. 21

«Лекарственные средства на основе p -элементов III группы» B, Al, Ga, In, Tl (бор, алюминий, галлий, индий, таллий)

Атомы р-элементов III группы n На внешнем электронном слое содержат три валентных электрона. Поэтому бор, алюминий, галлий и индий в своих соединениях имеют степень окисления +III. n С ростом порядкового номера внутри подгруппы металлические свойства элементов усиливаются: Ø бор имеет ярко выраженный неметаллический характер, Ø алюминий, галлий и индий – металлы с амфотерными свойствами, Ø таллий - выраженые металлические свойства. n Наиболее широко в качестве лекарственных средств используются соединения бора и алюминия. 23

Лекарственные средства на основе р- элементов III группы: борная кислота (Н 3 ВО 3), тетраборат натрия (Na 2 B 4 O 7. 10 Н 2 О), гидроксид алюминия (Al(OH)3), фосфат алюминия (Al. PO 4). 24

Биологическое значение р-элементов III группы ØГаллий Поступает в организм с пищей и содержится в тканях в количестве 0, 01 -0, 06 мкг/г. Галлиий присутствует в железах внутренней секреции, в частности, в гипофизе. «Депо» галлия в организме - костная ткань и печень.

Ø У животных, при отравлении галлием, наблюдается поражение нервной системы, сопровождающееся морфологическими изменениями в печени и почках. Наблюдаются значительные колебания в содержании калия и натрия в сыворотке крови, повреждения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Ø В медицине нитрат галлия используется при лечении гиперкальциемии у онкологических больных. Ø Радиоизотоп галлия применяют в диагностике и лечении опухолевых заболеваний. В USP-24 приведены фармакопейная статья на инъекционный раствор галлия цитрат 67 Ga. 26

Ø Индий- очень мягкий серебристо-белый металл. Индий не обнаружен в составе каких- либо жизненно важных соединений. Считают, что препараты индия могут стимулировать метаболизм. Ø В USP-24 приведены фармакопейная статья на инъекционный раствор индия хлорида, на основе радиоактивного изотопа 111 In. 27

Ø Таллий — белый металл с голубоватым оттенком. Как сам таллий, так и его соединения высокотоксичны. Симптомы отравления — поражение нервной системы, почек, желудка, выпадение волос. ПДК в воде для таллия 0, 0001 мг/м 3, в атмосферном воздухе 0, 004 мг/м 3. Смертельная для человека доза таллия составляет 600 мг. Ø В качестве антидота используется берлинская лазурь. Ø Соединения таллия в медицине не применяются из-за своей токсичности. Предполагают, что ион таллия замещает в метаболических процессах ион К+, так как их ионные радиусы близки по величине. Ион таллия, может прочно связываться с тиоловыми группами, нарушая функционирование ряда ферментов. 28

Ø Бор относится к эссенциальным микроэлементам. Ø Содержание в организме человека составляет 20 мг. Ø Участвует в углеводном, жировом обменах, в окислительно-восстановительных процессах организма. Ø Предполагают, что бор участвует в кальциевом обмене, т. к. содержание его в паращитовидной железе – основном органе регуляции кальциевого обмена в организме - высокое. Ø Бор снижает токсичность мышьяка при их совместном применении. 29

Ø Верхний предел среднесуточной, безопасной дозы бора для человека - 13 мг. Ø Токсическая доза для человека: 4 г. Летальная доза бора для человека не определена. Ø При острой интоксикации соединениями бора (бурой, борной кислотой) наблюдается рвота и другие диспепсические расстройства, а также шок. Ø При вдыхании газообразных соединений бора могут развиться судороги, мышечные боли, психические нарушения, диплопия. Описано такое эндемическое заболевание, как борный энтерит, которое встречается на Южном Урале и на севере Казахстана. Ø Хроническое перенасыщение бором приводит к выпадению волос, полиморфной сухой эритеме и анемии, которые проходят при нормализации уровня бора в диете. 30

Ø Преимущественно бор накапливается в щитовидной и паращитовидной железах, костной ткани, а также почках, селезенке и сердце. Ø Суточное поступление в организм колеблется от 0, 35 мг до 41 мг в сутки. Для питьевых вод, которые применяются ежедневно, рекомендована предельно допустимая концентрация бора 0, 5 мг/л (по санитарно- эпидемиологическим нормам). 31

Ø Бор имеет тенденцию к накоплению в растениях (особенно в овощах и фруктах): присутствует в яблоках (245 мкг%), грушах (135 мкг%), винограде (365 мкг%), моркови (200 мкг%), орехах (мкг% - это величина, показывающая содержание вещества в микрограммах в 100 граммах продукта). Ø В природных водах бор находится в виде ионов борных кислот. Ø В маломинерализованных подземных водах содержание бора составляет, как правило десятки- сотни мкг/дм 3 , однако в минерализованных щелочных водах его концентрация может достигать единиц и даже десятков мг/л, что делает такую воду потенциально небезопасной для питьевого применения. 32

БОР: растпространение в природе Ø Бор в природе встречается в виде кислородных соединений, входит в состав борной кислоты. Ø В свободном виде известны две разновидности борной кислоты: v метаборная - НВО 2 v ортоборная - Н 3 ВО 3. Ø Полиборные кислоты Н 3 m -2 n В m О 3 m - n в свободном виде не выделены, но известны их соли, например двузамещенный тетраборат натрия или бура - Na 2 B 4 O 7 (m=4, n=5). Ø В большинстве соединений бор трехвалентен. Но присутствие свободной р -орбитали у атома бора делает возможным образование химической связи по донорно-акцепторному типу, что приводит к увеличению валентности до четырех. 33

Кислота борная Acidum boricum Н 3 ВО 3 М. м. 61. 8 Ø Получение. Из буры (Na 2 B 4 O 7. 10 H 2 O - Natrii tetraboras). Горячий раствор тетрабората натрия обрабатывают минеральной кислотой, затем раствор охлаждают, а выделившиеся кристаллы борной кислоты перекристаллизовывают из воды: Na 2 B 4 O 7 + Н 2 SО 4 + 5 Н 2 О Na 2 SO 4 + 4 Н 3 ВО 3 Ø Описание. Бесцветные блестящие чешуйчатые Описание. кристаллы, жирные на ощупь (водородные связи образуют слоистую структуру) или мелкий белый кристаллический порошок без запаха (вид Н 3 ВО 3 зависит от технологии получения). Ø В холодной воде растворима (1: 25), легко растворима в горячей воде(1: 4). Растворима в спирте (1: 25) (1: 16 – BP), легко растворима в глицерине (1: 7) (1: 4 – BP). 34

Ø При длительном нагревании до 100°С борная кислота теряет часть воды и переходит в метаборную кислоту. При более сильном нагревании борная кислота превращается в тетраборную кислоту Н 2 B 4 О 7 и, наконец, пройдя стадию стекловидной сплавленной массы, теряет всю воду и превращается в борный ангидрид (оксид бора В 2 О 3). - Н 2 О Н 3 ВО 3 → НВО 2 → Н 2 B 4 О 7 → 2 В 2 О 3 При растворении в воде все эти соединения снова переходят в борную кислоту 35

Ø Борная кислота – относится к очень слабым, трехосновным кислотам Ø Константы ионизации равны: Ка 1 = 5, 8 10 -10, Ка 2 = 2 10– 13, Ка 3 = 2 10 – 14. Прочных солей борная кислота не образует (Тетраборат натрия является солью тетраборной кислоты). Ø Растворы борной кислоты имеют р. Н от 3. 8 до 4. 8 (слабо-кислая). В отличие от других кислот протолитические свойства борной кислоты связаны не с отщеплением протона, а присоединением гидроксид- ионов: Н 3 ВО 3 + Н 2 О [B(OH)4]- + H+ 36

Определение подлинности Ø Реакцией для открытия бора служит реакция с этанолом в присутствии концентрированной серной кислоты как водоотнимающего средства. В результате реакции образуется борноэтиловый эфир, который горит пламенем, окаймленным зеленой каймой: Ø Эта фармакопейная реакция. В ЕP – вместо этанола берут метанол. Ø 2 В(ОС 2 Н 5)3 + 18 О 2 = В 2 О 3 + 12 СО 2 + 15 Н 2 О. Оксид бора окрашивает пламя в зеленый цвет. 37

2. Реакция с (желто-оранжевым) куркумином. Ø Куркумин – органическое вещество, получаемое из экстракта корней куркумы (широко распространенная приправа в Марокко, один из основных компонентов карри). Он представляет собой кристаллическое вещество желто- оранжевого цвета. ØМетодами инфракрасной спектрофотометрии установлено, что куркумин, помимо кетонной, содержит и енольную форму в своей структуре. В растворах в зависимости от условий он присутствует в виде обеих таутомерных форм, находящихся в равновесии. 38 Кетонная форма Енольная форма

Ø Для реакции применяется куркумовая бумага: фильтровальная бумага, пропитанную спиртовой настойкой куркумина, а затем высушенная в помещении, не содержащем паров кислот и аммиака. Ø Исследуемый раствор борной кислоты (1: 50) наносят на куркумовую бумагу, одновременно добавляют несколько капель хлороводородной кислоты. Ø При высушивании, в зависимости от концентрации борной кислоты, появляется розовый или буровато- красный цвет. Это образуется розоцианин. цвет. Это образуется Ø Если бумагу смочить раствором аммиака, окраска переходит в зеленовато-черную , а при очень разбавленных растворах – фиолетовую

n Предполагают, что изомер енольной формы непосредственно вступает в реакцию комплексообразования с бором с образованием окрашенного в красный цвет куркуминового комплекса с бором – розоцианина. 40

n Ряд исследователей считает, что в реакции образования куркуминового комплекса участвует кетонная таутомерная форма куркумина: 41

Определению бора с куркумином мешают: Ø железо, Ø молибден, Ø вольфрам, Ø берилий, Ø висмут, Ø мышьяк и ряд других элементов, которые в тех же условиях реагируют с куркумином с образованием окрашенных комплексов. Кроме того, этой реакции мешают и окислители, окисляющие куркумин. 42

n Неофицинальная реакция - с -оксиан- Неофицинальная реакция - трахинонами. Например, хинализарин . Например, (1, 2, 5, 8 -тетраоксиантрахинон) реагирует с 1, 2, 5, 8 -тетраоксиантрахинон) борной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты: фиолетовый цвет соединения переходит в синий: 43

Ø Е P помимо реакции с метанолом, включает тест на кислоту с индикаторами метиловым красным (оранжевая или красная окраска) или бромтимоловым голубым (желтая окраска). Методика определения: 3, 3% раствор борной кислоты, объемом 100 мл, должен иметь кислую реакцию. Ø Эта процедура необходима для отличия борной кислоты от другого препарата бора – буры: водный раствор буры имеет щелочную реакцию. 44

Оценка чистоты Ø ГФ: Недопустимыми примесями в препарате являются минеральные кислоты. К 10 г препарата добавляют 50 мл воды, отфильтровывают выделившуюся борную кислоту, 1 мл фильтрата разводят в 10 мл воды, прибавлют к раствору препарата 1 капли метилового оранжевого. Раствор не должен окрашиваться в розовый или оранжевый цвет (интервал перехода окраски индикатора – р. Н 3, 1 -4, 0). ЕР: р. Н = 3. 8 - 4. 8 Ø ЕР: Борная кислота должна полностью растворяться в горячей воде: 3, 3 г растворяют в 80 мл кипящей в горячей воде: воды, охлаждают и доводят до 100 мл – раствор прозрачный и бесцветный Ø ЕР: В спирте: раствор, 1 г чистой борной кислоты в 10 мл кипящего спирта, должен быть бесцветным и его опалесценция не должна превышать опалесценцию эталонного раствора II. 45

Ø ЕР: Недопустимые примеси: Органические вещества обнаруживают при постепенном нагревании: не должно происходить потемнения препарата до слабого покраснения. Ø ЕР: Сульфаты. 450 мкг/мл (ррm). Ø ЕР: Тяжелые металлы. 15 мкг/мл (ррm). 46

Количественное определение Метод нейтрализации. Титрование щелочью комплексных соединений борной кислоты с многоатомными спиртами или сахарами. (борная кислота - очень слабая (р. Ка 1 = 9, 24), поэтому прямое титрование ее щелочью невозможно). Ø точка эквивалентности при титровании щелочью находится в области значений р. Н, где трудно подобрать индикатор с заметным переходом окраски. Ø при действии щелочей на борную кислоту образуются соли не ортоборной кислоты Н 3 ВО 3, а тетрабораты и метаборной НВО 2 кислоты. При титровании борной кислоты щелочью, образующаяся соль метаборной кислоты гидролизуется: 2 Na. BO 2 + 4 Н 2 О 2 Н 3 ВО 3 + 2 Na. OH Ø В результате гидролиза щелочная реакция раствора достигается значительно ранее достижения эквивалентной точки. 47

Чтобы усилить кислотные свойства борной кислоты, используют ее способность реагировать с многоатомными спиртами или сахарами (маннит, дульцит, сорбит и др. ). При этом образуются комплексные соединения с более сильными кислотными свойствами, чем борная кислота: глицерин-борная, маннит-борная. Эти соединения можно с необходимой точностью титровать щелочью в присутствии фенолфталеина. ГФ рекомендует использовать при титровании глицерин. При взаимодействии ортоборной кислоты с глицерином образуется кислота в виде диглицератного комплекса: 48

Условия 1. Глицерин предварительно необходимо нейтрализовать щелочью по фенолфталеину, так как он имеет слабокислую реакцию среды, поскольку является многоатомным спиртом. 2. Чтобы избежать распада образующейся комплексной кислоты и сместить равновесие вправо, в конце титрования в реакционную смесь добавляют порцию глицерина. 3. В конце титрования, при добавлении в реакционную смесь порции глицерина, розовая окраска фенолфталеина не должна исчезнуть. Исчезновение окраски свидетельствует о смещении равновесия влево (гидролиз диглицерата бора). В этом случае необходимо добавить новую порцию глицерина и продолжить титрование. 4. Вода для растворения навески борной кислоты и раствор гидроксида натрия не должны содержать СО 2 (прокипятить). Угольная кислота, как более сильная кислота может вытеснять борную кислоту из ее солей. 5. Борную кислоту следует титровать при комнатной температуре, так как при температуре выше 50°С комплекс борной кислоты с глицерином начинает разрушаться. 6. Точку эквивалентности можно определить потенциометрически. 50

ПРИМЕНЕНИЕ: Антисептическое средство. Ø При местном применении (в виде 5 % мази) оказывает антипедикулезное действие. Ø Ранее использовалась в качестве антисептического средства у взрослых и детей. В связи с выявленными побочными явлениями, внесены ограничения к ее применению. Ø Применяют в виде 2 % водного раствора для промывания конъюнктивального мешка при конъюнктивитах; Ø 3 % растворы - для примочек при мокнущей экземе, дерматитах. Ø Спиртовыми растворы 0, 5 %, 1 %, 2 % и 3 % - в виде капель с при остром и хроническом отите Ø 10 % раствор в глицерине применяют для смазывания пораженных участков кожи при опрелостях, кольпитах. 51

Борная кислота входит в состав ЛС: 1. Линимент борно-цинковый (Linimentum Boro-zincatum). 2. Паста борно-цинко-нафталанная 3. Паста Теймурова (Pasta Teimurovi). 4. Мазь борная (Unguentum Acidi borici 5%) 5. Мазь солидоловая (по прописи Н. Ф. Рыбакова) (Unguentum Solidoli). Обладает кератолитическим эффектом. Применяют для лечения псориаза. Хранение: в прохладном, защищенном от света месте. 52

Натрия тетраборат Natrii tetraboras Бура Borax Na 2 B 4 O 7. 10 Н 2 О М. м. 381, 4 Ø В свободном состоянии тетраборат натрия в природе встречается в виде минерала тинкала (в кристаллах которого атомы бора и кислорода чередуются, образуя цепь, содержащую 4 атома бора). Ø Получение ¨ Для медицинских целей буру чаще всего получают из борокальцитов или борной кислоты при действии водного горячего раствора карбоната натрия: Са. В 4 О 7 + Na 2 CO 3 Ca. CO 3 + Na 2 B 4 O 7 4 Н 3 ВО 3 + Na 2 CO 3 Na 2 B 4 O 7 + CO 2 + 6 Н 2 О ¨ Образующийся кристаллогидрат Na 2 B 4 O 7. 10 Н 2 О при прокаливании теряет всю воду и превращается в безводную соль. 53.

Ø Описание. v Бесцветные, прозрачные, легко выветривающиеся кристаллы или белый кристаллический порошок. v Бура растворима в воде (1: 20), v Очень легко растворима в горячей воде (1: 0, 6). v Легко растворяется в глицерине (1: 1), v Очень мало растворима в спирте (1: 2000) 54

Определение подлинности Ø ГФ: Бура вступает во все реакции, характерные для борной кислоты. В присутствии концентрированной серной кислоты образует эфиры с метанолом, этанолом, глицерином, фенолами. Образующиеся эфиры, сгорая, окрашивают пламя в зеленый цвет. Ø ЕР: с метанолом Na 2 B 4 О 7 + H 2 SO 4 + 5 H 2 O 4 Н 3 ВО 3 + 2 Na 2 SO 4 Ø(ГФ) Образование розоцианинов с куркумином. Ø(ГФ, ЕР) Реакции на ион натрия. 55

n ЕР : (р. Н среды от 9, 0 до 9, 6) n ГФ: водный раствор буры (отличие от борной кислоты) имеет щелочную реакцию вследствие гидролиза буры с образованием натрия метабората и дальнейшего гидролиза последнего. При прибавлении фенолфталеина, раствор окрашивается в красно-фиолетовый цвет. 2 Na 2 В 4 О 7 + 6 Н 2 О 4 Н 3 ВО 3 + 4 Na. ВО 2 Na. ВО 2 + 2 НОН Н 3 ВО 3 + Na. ОН (реакция среды – щелочная по фенолфталеину) n При добавлении глицерина (85%), окраска исчезает, поскольку образующийся глицератный комплекс борной кислоты, представляет собой кислоту: Соляная кислота вытесняет из горячего раствора буры борную кислоту, которая при охлаждении раствора выпадает в осадок: 56 Na 2 B 4 О 7 + 5 H 2 O+2 HCl 4 Н 3 ВО 3 + 2 Na. Cl

Ø Оценка чистоты Ø Недопустимой примесью по ГФ являются карбонаты. Определяются по выделению диоксида углерода прибавлении к раствору препарата (1: 50) хлороводородной кислоты. Ø Количественное определение Проводят методом нейтрализации. Ø ГФ: Титрант - хлороводородная кислота. Ø Индикатор - метиловый оранжевый (титруют до розовато-оранжевого окрашивания). Na 2 B 4 O 7 + 2 HCI + 5 H 2 O 4 B(OH)3 + 2 Na. CI (М 1/ z = ½ ) Индикатор изменяет окраску от избыточной капли хлороводородной кислоты. Ø ЕР при количественном определении буры, как и в случае борной кислоты, использует образование комплексной кислоты с маннитолом и последующее ее титрование раствором щелочи в присутствии 57 фенолфталеина.

Ø ГФ регламентирует содержание буры в ГФ регламентирует препарате не менее 99, 5 % (ВР - 99. 0 %) и не более 103, 0 %. Допустимое увеличение содержания основного вещества выше 100% связано с возможной потерей кристаллизационной воды. Ø Применение. Бура применяется как антисептик в виде 1 -2% растворов для полосканий, промываний, ингаляций при воспалительных процессах верхних дыхательных путей. Ø Хранить препарат следует в хорошо закупоренных банках в прохладном месте, чтобы исключить потерю (выветривание) воды. 58

Ø Алюминий – Мягкий лёгкий металл серебристо-белого цвета. Микроэлемент, содержание в организме не превышает 50 мг. Суточное потребление алюминия человеком составляет 5 -50 мг. В желудочно-кишечном тракте человека всасывается 2 - 4% поступившего алюминия, причем лучше усваиваются растворимые соли, такие как Al. Cl 3. Ø Растительные продукты содержат в 50 -100 раз больше алюминия, чем продукты животного происхождения. Ø При горячей обработке пищевых продуктов или выпечке хлеба, за счет использования алюминиевой посуды, происходит загрязнение пищи алюминием. Ø Питьевая вода: содержание алюминия составляет 2 -4 мг/л. 59

Источники, которые могут содержать излишки алюминия: Ø чай, Ø морковь, Ø некоторые травы Ø плавленые сыры, Ø лекарственные вещества, Ø антациды, Ø дезодоранты, Ø бумажные полотенца, Ø продукты, контактирующие с алюминиевой фольгой.

Ø Алюминий влияет на ферментативные процессы. Предполагают, что он замещает ионы магния и кальция в активных центрах, так как ионные радиусы и энергии ионизации этих атомов близки по значениям. Ø Отличается незначительным токсическим действием, но многие растворимые в воде неорганические соединения алюминия сохраняются в растворённом состоянии длительное время и могут оказывать вредное воздействие на человека и теплокровных животных через питьевую воду. Ø Действует на нервную систему (накапливается в нервной ткани, приводя к тяжёлым расстройствам функции ЦНС). 61

Алюминий и его соединения Алюминия гидроксид Alumini hydroxydum Al(OH)3. Ø Получение Осаждение из горячего раствора сульфата алюминия 10% раствором аммиака. Al 2(SO 4)3 + 6 NH 3. Н 2 O 2 Al(OH)3 + 3(NH 4)2 SO 4 После отделения раствора, осадок промывают горячей водой до полного удаления сульфат-ионов и высушивают, вначале при температуре 400, а затем - при 1000 С. Ø Описание Аморфный рыхлый белый порошок, в воде практически нерастворим, в воде образует гель. Растворим при нагревании в разбавленных кислотах и растворах едких щелочей, т. е. гидроксид алюминия является амфотерным соединением: Al(OH)3 + 3 HCI AICI 3 + 3 H 2 O Al(OH)3 + Na. OH Na[AI(OH)4] 62

Подлинность: Ион алюминия Ø ВР: К препарату аллюминия прибавляют раствор HCl и ВР: раствор тиоацетатамида. Не должен образовываться осадок. + Na. OH желатинообразный белый осадок, осадок растворяется в избытке Na. OH. + р-ра NH 4 Cl появление желатинообразного белого осадка. NH 4+ + H 2 O NH 3 + H 3 O+ Реакция с тиоацетамидом не идет в кислой среде, а только в щелочной среде. Гидролиз NH 4 Cl приводит к снижению p. H.

Ø ГФ: При прокаливании препарата, предварительно смоченного раствором нитрата кобальта, образуется плав, окрашенный в синий цвет, вследствие образования алюмината кобальта Сo(Al. O 2)2 - тенарова синь: 2 Al(OH)3 Al 2 O 3 + 3 H 2 O 2 Co(NO 3)2 2 Co. O + 4 NO 2 + O 2 Al 2 O 3 + Co. O Co(Al. O 2)2 Неофицинальные реакции: Ø 1. Гидроксид алюминия растворяют при нагревании в растворе Na. OH. К прозрачному р-ру добавляют NH 4 Cl. Образуется белый студенистый осадок Al(OH)3 (при добавлении к щелочному раствору гидроксида алюминия хлорида аммония, р. Н раствора понижается и гидроксид алюминия выпадет в осадок). Al(OH)3 + Na. OH Na[AI(OH)4] 2[Al(OH)4 ] - + NH 4+ Al 2 O 3. H 2 О + NH 3 Ø комлпесообразования с ализарином образуется ализаринат алюминия красного цвета; Ø с 8 -оксихинолином образуется белое комплексное соединение, выпадающее в осадок Ø с алюминоном образуется соединение в виде красного осадка.

Оценка чистоты Ø ГФ: Допустимые примеси: карбонаты хлориды, железо, сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк. Ø ЕP: Допустимые примеси: хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк. Ø ЕP: Микробиологическое загрязнение. Общее количество аэробных колоний не должно быть более чем 103 микроорганизмов на грамм. 65

ЕР: Нейтрализующая способность. Ø Диспергируйте 0, 5 г препарата в 100 мл воды, нагрейте, добавьте 100 мл 0, 1 М хлороводородной кислоты, предварительно нагретой до 37 градусов; Ø Измерить р. Н раствора через 10, 15, и 20 минут: должно быть не менее 1, 8; 2, 3 и 3, 0 соответственно и далее во времени – не выше 4, 5. Ø Добавьте 10 мл 0, 5 М хлороводородной кислоты, предварительно нагретой, через 1 час титруйте 0, 1 М раствором натрия гидроксида до р. Н 3, 5. Должно потребоваться не более чем 35 мл 0, 1 М раствора натрия гидроксида.

Количественное определение Ø ГФ не приводит количественного определение данного препарата. Ø 1. ЕР – комплексонометрическое определение (Метод обратного титрования). Применяется, когда проведение прямого титрования затруднено из-за медленного протекания реакции образования комплексоната или невозможности подбора индикатора. Ø Методика. К 20 мл раствора препарата добавляют 25 мл 0, 1 М ЭДТА и 10 мл смеси эквивалентный объемов растворов ацетата аммония и уксусной кислоты. Кипятят 2 мин. , охлаждают и прибавляют 50 мл абсолютного этанола и 3 мл свежеприготовленного 0, 025% раствора дитизона в абсолютном спирте. Ø Титрант – цинка сульфат 67 Ø 1 мл 0, 1 М ЭДТА эквивалентен 5, 098 мг алюминия.

n Прибавление избытка ЭДТА в раствор приводит к образованию комплексоната Al. Y- Al 3+ + H 2 Y 2 -(изб)= Al. Y- + 2 H+ n Индикатор – дитизон (дифенилтиокарбазон) – С 6 Н 5 -N=N- С(S)NНNН-С 6 Н 5 (2 -фенилгидразид ( фенилазотиомуравьиной к-ты). Присутствует в свободной форме HInd 2 - (зеленовато-голубая окраска) n При титровании избыточных анионов H 2 Y 2 - раствором При титровании избыточных анионов цинка сульфата образуется комплексонат цинка H 2 Y 2 - + Zn 2+ = Zn. Y 2 - + 2 H+ n В точке эквивалентности все анионы H 2 Y 2 - оттитрованы, анионы поэтому избыточная капля титранта приводит к образованию красновато-фиолетового комплекса дитизоната цинка Zn. Ind- HInd 2 - + Zn 2+ = Zn. Ind- + H+

Ø 2. Гравиметрический метод: прокаливание, охлаждении и взвешивание образовавшегося оксида алюминия: t 2 Al(OH)3 Al 2 О 3 + 3 H 2 O

Применение n Антацидное средство. Антацидное действие Антацидное средство основано на нейтрализации HCl (1 г препарата нейтрализует 250 мл 0, 1 моль/л раствора HCl): Al(OH)3 + 3 HCl Al. Cl 3 + 3 H 2 O n Значение р. Н желудочного сока постепенно повышается до 3, 5 -4, 5 и остается на этом уровне в течение нескольких часов. n Обладает также адсорбирующими и обволакивающими свойствами. n В содержимом кишечника катион алюминия гидролизуется с образованием малорастворимых и невсасывающихся основных солей или гидроксида: Al. Cl 3 + 2 H 2 O Al(OH)2 Cl + 2 HCl n Кроме того в кишечнике возможно образование малорастворимого фосфата: Al 3+ + PO 43 - Al. PO 4 70

n В последнее время применяют ряд комбинированных готовых лекарственных препаратов: n Альмагель (Almagel) – гель, 5 мл которого содержат ) 4, 75 мл геля гидроокиси алюминия и 0, 1 г магния окиси с добавлением D-сорбита. n Альмагель А содержит дополительно 0. 1 г анестезина. Применяют, если язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки сопровождаются тошнотой, рвотой, болезненостью. n Маалокс (Maalox) – комбинированный препарат в виде таблеток, содержащих по 0, 4 г алюминия гидроокиси и гидроокиси магния, или суспензии, содержащей в 100 мл по 3, 49 г алюминия гидроокиси и 3, 99 г магния гидроокиси. n Гастал (Gastal) – таблетки, содержащие 0, 45 г алюминия гидроокиси в комбинации с магния карбонатом и магния окисью (0, 3 г). n Хранение. Хранить в темном месте в хорошо закрытых банках.

Алюминия фосфат Aluminii phosphatum Gel Al. PO 4 122, 0 n Получение реакция взаимодействия сульфата алюминия с эквивалентным количеством фосфата натрия. При этом раствор должен иметь р. Н 4, 0 -4, 5: Al 2(SO 4)3 + 2 Nа 3 РО 4 + n. Н 2 O 2 Al. PO 4. n. Н 2 O + 3 Nа 2 SO 4 n Описание Белый рыхлый аморфный порошок. Практически не растворим в воде и в спирте. Растворим в разведенных минеральных кислотах. 72

Подлинность (по ЕР) Ø Препарат растворяют в хлороводородной кислоте, а далее – реакция на ион алюминия (c тиоацетатамидом). Ø Препарат растворяют в азотной кислоте, а далее – характерная реакция на фосфаты. Растворы фосфатов в разведенной азотной кислоте при взаимодействии с молибдатом аммония (NH 4)3 Mo. O 4 при нагревании окрашиваются в желтый цвет, затем образуется желтый кристаллический осадок фосфомолибдата аммония: Ø Осадок растворяется в азотной кислоте, растворах щелочей и аммиака, в присутствии большого количества фосфат-ионов ( с образованием желтого раствора) 73

Оценка чистоты Допустимые примеси: v хлориды (500 ррм), v сульфаты (0, 2%), v тяжелые металлы (10 ррм), v мышьяк (1 ррм). v растворимые фосфаты (не более 0, 5% РО 43 - )- с (не более аммония молибдатом). Измеряют абсорбцию испытуемого раствора и эталонного раствора при 400 нм. v Растворимые соли алюминия (10 ррм): к 16 г ЛС добавляем 50 мл воды, кипятим 5 мин. , отмываем, центрифугируем. Титруем ЭДТА. v Микробиологическое загрязнение. Общее количество . Общее количество аэробных колоний не должно быть более чем 103 микроорганизмов на грамм.

n р. Н = 6. 0 -8. 0 n Способность нейтрализовывать кислоты: 2 г ЛC Способность нейтрализовывать кислоты растворить в 30 мл 0, 1 М HCl при 37 о. С. Через 15 мин. р. Н= 2. 0 -2. 5 р. Н= n Остаток при прокаливании при 500 о. С 19 -23% n Микробиологическое загрязнение. Общее количество аэробных колоний не должно быть более чем 103 микроорганизмов на грамм. n Перекиси (150 ррм). Определения проводят с (150 ррм). диванадием пентоксидом V 2 O 5, который в степени окисления +5 проявляют свойства окислителей ( по окраске не превосходит эталонный раствор)

Ø ЕР – комплексонометрическое определение (Метод обратного титрования). Ø Методика. К 50 мл раствора препарата (0. 3 г ЛС) добавляют 10 мл 0, 1 М ЭДТА и 30 мл смеси эквивалентный объемов растворов ацетата аммония и уксусной кислоты. Кипятят 3 мин. , охлаждают и прибавляют 25 мл абсолютного этанола и титруют. Ø Титрант – цинка сульфат Ø Точка эквивалентности – потенциометрически. Ø 1 мл 0, 1 М цинка сульфата эквивалентен 12, 2 мг алюминия фосфата. Ø Содержание Al. PO 4 19 -21%

Ø Применение. Как антацидное средство при язвенной болезни, гастритах, диспепсии. Ø Хранение. В хорошо закрытых банках, в сухом прохлодном месте. Ø Фосфалюгель (Fosfalugel). Препарат содержит около 23% алюминия фосфата, а также гель пектинов (растительных полисахаридов) и агара (полисахаридного препарата, содержащего 50 -80% агарозы – линейного полисахарида). Ø Гефал (Gefal) – содержит фосфат алюминия в виде суспезии (наполнители – сахар, нипагин, нипазол) белого цвета, сладковатого вкуса, с запахом ароматических добавок. Выпускают в полиэтиленовых флаконах по 250 г. 77