Кафедра эндокринологии ФПК и ППС Несахарный диабет современные

Кафедра эндокринологии ФПК и ППС Несахарный диабет, современные аспекты этиологии и лечения К. м. н. , Л. С. Малыгина

Актуальность проблемы - 1550 г. до н. э. – первое описание синдрома полидипсии , полиурии. - 1 в. н. э. , Аретеус – термин диабет от греческого «diabaino» - «проходить сквозь» - 1794 г. , Жан Франк – диабет м. б. и несахарным - 1912 г. , Альфред Франк Морис Симмондс - связь НД с нейрогипофизом - 1913 г. , успешные попытки лечения экстрактом задней доли гипофиза.

продолжение - 1954 г. Берта Шаррер - синтез АВП в SON и PVN Эрнст Шаррер гипоталамуса и транспортировка их к заднему гипофизу. - 1955 г. –Нобелевская премия – Винсент Де Винье синтезировал АВП. - 1974 г. – синтетический аналог природного АВП, специфический агонист V-2 рецепторов, лишенный сосудосуживающей активности и обладающий более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом.

Новое в изучении проблемы 1. Прогресс в изучении генетических дефектов при наследственных формах ЦНД - Инактивирующие мутации гена АВП с индукцией аутофагоцитарного процесса и гибелью АВП-секретирующих нейронов в крупноклеточных ядрах при сохранности функции мелкоклеточных ядер при аутосомно-доминантном типе наследования

продолжение - Нарушение конечных этапов процессинга АВП с сохранностью секреторно-клеточных ядер при аутосомно-рецессином типе наследования. 2. Изучена стадийность течения ЦНД при нейрохирургических вмешательствах (фазаполиурии-полидипсии, фаза антидиуреза, фаза либо восстановления функции, либо перманентный несахарный диабет

продолжение 3. Прогрессом в сфере лечения ЦНД является разработка новой формы десмопрессина – подъязычных таблеток, удобных для быстрой коррекции временного возрастания/уменьшения потребности

Определение НД - заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект секреции или действия вазопрессина (АВП) и проявляющееся экскрецией большого количества разведенной мочи и выраженной жаждой.

Эпидемиология: Распростренность несахарного диабета в различных популяциях составляет 0, 004 - 0, 01 %, средняя частота 1 : 25000 Пик заболевания в 20 -30 лет. Ж: М=2, 2: 1(исследования на московской популяции)

Классификация НД (А по форме). Центральный Нарушение синтеза, транспорта или осморегулируемой секреции АВП Почечный Резистентность почек к действию АВП Полидипсия первичная Психогенная -компульсивное (маниакальное) потребление жидкости с физиологическим блоком секреции АВП. Дипсогенная - снижение порога чувствительности осморецепторов для жажды.

продолжение Гестагенный НД Во время беременности; повышенно разрушение эндогенного АВП ферментом плаценты, аргининаминопептидазой Функциональный У детей до года; повышение НД активности фосфодиэстиразы 5 типа приводящее к быстрой деактивации рецептора к АВП. Ятрогенный НД Бесконтрольный прием диуретиков, рекомендации врачей пить больше жидкости, прием препаратов , нарушающих действие АВП (демеклоциклин, препараты лития и т. д. )

Б. По тяжести течения • Легкая форма – выделение до 6 -8 л/сут без лечения; • Средняя – выделение 8 -14 л/сут без лечения; • Тяжелая – выделение более 14 л/сут без лечения.

В. По степени компенсации: • Компенсация – при лечении жажда и полиурия не беспокоят; • Субкомпенсация – при лечении бывают эпизоды жажды и полиурии в течении дня; • Декомпенсация – жажда и полиурия сохраняются и при лечении заболевания.

Этиология Первичный Наследственный Аутосомнодоминантный, аутосомно(5%) рецессивный, синдром Вольфрама (DIDMOAD) Нарушения развития мозга Идиопатический Септо-оптическая дисплазия, микроцефалия. -

Вторич- Травматический ный Черепно-мозговая травма, после операции (транскраниальной, трансфеноидальной) Опухолевый Краниофарингиома, пинеалома, герминома, макроаденома гипофиза, метестазы в гипофиз Воспалительный Саркоидоз, гистиоцитоз, лимфоцитарный инфундибулонейрогипофизит, аутоиммунный ЦНД, инфекции, менингит, энцефалит, синдром Гийена - Барре Аневризма, инфаркт, синдром Шийена (апоплексия гипофиза), серповидно-клеточная анемия Сосудистый

• Нефрогенный несахарный диабет продолжение § Врожденный. Семейный: v. Х – связанное наследование (дефект гена V 2 – рецепторов); v. Аутосомно – рецессивное наследование (дефект гена AQP – 2) § Приобретенный: v. Осмотический диурез (глюкозурия при. СД); v. Метаболические нарушения (гиперкальциемия, гипокалиемия); v. ХПН; v. Постобструктивная уропатия; v. ЛС (литий, демеклоциклин); v. Вымывание электролитов из интерстиции почки; v. Идиопатический.

• Первичная полидипсия продолжение § Психогенная – дебют или проявление неврозов, маниакального психоза или шизофрении. § Дипсогенная – патология центра жажды гипоталамуса.

Синтез и секреция АВП в норме Нейроциты СО и ПВ ядер (максимум ночью, минимум в полдень) Аргининвазопрессин (АВП, АДГ) или окситоцин Белок – носитель – α – нейрофизин Нейросекреторные гранулы Аксоплазматический ток со скоростью 8 мм/сек. Капиллярное пр-во заднего гипофиза (в кровоток) Срединное возвышение (портальное сплетение)

Действие АВП Вазопрессин – важный регулятор кровообращения при стрессе, коллапсе и шоке. 1. Обеспечивает экономию водных и волемических ресурсов – реабсорбция воды в почках, увеличение объема крови (V-2 рецептор) 2. При высоком уровне АВП – мощный вазоконстриктор для сосудов кожи и мышц – перераспределение кровотока, централизация кровообращения при стрессе (V-1 рецептор)

продолжение 3. Вследсвие эволюционной связи опасных ситуаций с риском кровотечений, АВП присуща тромбогенная активность – усиление экспрессии ф. Виллебранда эндотелием и освобождение печенью восьмого фактора свертывания ( через V-2 рецепторы) с развитием гемокоагуляции. 4. АВП стимулирует надпочечниковую стрессовую гипергликемию (повышение печеночного глюконеогенеза у голодных и гликогенолиза у сытых),

продолжение одновременным снижением неэстерифицированных ЖК плазмы (предохранение организма от диабетогенного стресса, V-2 рецепторы). 5. АВП – синергист КРФ, стимулирует высвобождение АКТГ, -эндорфина и пролактина, индуцирует чувство тревоги, понижает реакцию на боль ( V-3 рецепторы в переднем гипофизе).

Рецепторы вазопрессина Подтипы рецепторов : V-1 - в кровеносных сосудах – вазоконстрикция. Рецепторы низкого давления – в предсердиях сердца, крупные вены грудной клетки. Рецепторы высокого давления : в каротидном теле и дуге аорты, в группе клеток в стволе мозга.

продолжение V-2 - эпителий собирательных трубочек почек, толстое восходящее колено петли Генли в медулярной части нефрона. АВП через V-2 стимулирует встраивание белков водных каналов, аквапорина-2, аквапорина-3 и аквапорина-4 – транспорт воды через мембраны клеток в межклеточное пространство и затем в кровь. АВП регулируемые транспортеры мочевины - концентрацию мочевины в интерстиции почек, увеличивая осмотический градиент.

продолжение V-3 - передний гипофиз – стимуляция высвобождения адренокортикотропина, необходимая для обеспечения реакции на стресс.

Регуляция секреции 1. Осмоляльность плазмы (через осморецепторы гипоталамуса) - Увеличение осмоляльности плазмы уже на 1 % повышает секрецию АВП (антидиуретический эффект) - Снижение осмоляльности плазмы ниже порогового уровня (~ 280 м. Осм/кг) тормозит секрецию АВП.

продолжение 2. Изменение ОЦК: - Резкое (более чем на 10%) падение АД и гиповолемия через барорецепторы легочных артерий (– барорецепторы низкого давления) приводит к повышению секреции АВП → тормозится выделение мочи. * При снижении АД более чем на 40% → увеличивает выброс ВП в 100 раз.

3. Другие факторы : Стимулирующие Тошнота Жажда Гипогликемия Стресс (болевой, эмоциональный ) Физическая нагрузка Ренин-альдостероновая система Подавляющие Норадреналин Алкоголь Предсердный натриуретический гормон Глюкокортикоиды Флуфеназин

продолжение Стимулирующие Ацетилхолин Никотин Апоморфин, Ангиотензин Адреналин Гистамин Брадикинин Инсулин Подавляющие Галоперидол Дипразин

Клиника • Полиурия (объем суточной мочи больше 3 л в сутки ~ 40 мл/кг/сут), • Полидипсия (имеется пристрастие больного к холодной воде) • Нарушение сна (мочеиспускания каждые 30— 60 мин днем и ночью),

продолжение • Сухость кожи и отсутствие потливости, • Запоры, гипоацидный гастрит, колит, • Нарушение ОМЦ у женщин, снижение либидо у мужчин, • Головные боли, бессонница, эмоциональная неуравновешенность и другие психические и эмоциональные нарушения. Отсутствуют суточные колебания симптоматики. Заболевание чаще начинается остро, реже постепенно, течение хроническое.

Диагностика. Первый этап : А) подтверждение гипотонической полиурии (>2 л/м 2 /сутки или >40 мл/кг/сутки у старших детей и взрослых с относительной плотностью менее 1005 -1010 г/л или осмоляльностью менее 300 м. Осм/гк в наиболее концентрированной порции, используют пробу по Зимницкому с определением относительной плотности или осмоляльности, сбор суточной мочи. * 300 м. Осм/кг = d мочи 1010; ниже 150 м. Осм/кг = d ниже 1005

Б) – ОАМ, Б/х аналих крови (глюкоза, Na, К, общий Са, общий белок и его фракции, креатинин, мочевина), что позволит исключить наиболее частые причины нефрогенного несахарного диабета (СД, гиперкальциемия, гипокалиемия, воспалительные заболевания почек), выявить противопоказания к проведению пробы с сухоедением (гипернатриемия). Определение осмолярности и осмоляльности плазмы.

282 -295 (300) м. Осм/кг - норма осмоляльности плазмы. Формула осмолярности (м. Осм/л) : 2*[Na(ммоль/л) +K(ммоль/л)] + глюкоза(ммоль/л) + мочевина(ммоль/л) + 0, 03 * общий белок (г/л) Формула осмоляльности (м. Осм/кг) : 2*[Na(ммоль/л) +K(ммоль/л)] + глюкоза(ммоль/л) + мочевина(ммоль/л)

продолжение Второй этап - функциональные пробы: - Проба с сухоедением (исключение первичной полидипсии) - Десмопрессиновый тест (разделение центрального и нефрогенного типов НД. Третий этап - активный поиск причин НД: - При ЦНД – визуализация структур головного мозга – методом выбора является МРТ.

Проба с сухоедением. Проведение пробы противопоказано при гипернатриемии. Пробу проводят только в стационаре. В связи с необходимостью постоянного наблюдения за больным, чтобы он не употреблял жидкость или для своевременного выявления осложнения. При легкой степени полиурии тест начинают в 2223 часа , при тяжелой и у детей – в 6 часов утра. Стимуляция ВП обычно развивается через 4 -9 часов, максимум в 18 часов после начала пробы

• Тест пркращается, когда концентрация мочи не увеличивается на протяжении 3 х часов подряд, осмоляльность крови достигает 295 -300 м. Осм /кг

Протокол пробы. 1. До проведения пробы: -взять кровь на осмоляльность и натрий, Са , калий, глюкозу и мочевину; -собрать мочу для определения объема и осмоляльности; -взвесить больного; -измерить АД и пульс.

2. Фаза дегидратации: Больному не разрешается пить, желательно также ограничение пищи в течение 8 часов проведения пробы, при кормлении – пища не должна содержать много воды и легкоусвояемые углеводы; предпочтительны : вареные яйца, зерновой хлеб, нежирные сорта мяса, рыбы Через равные промежутки времени каждые 1 или 2 часа повторные исследования указанных показателей

3. Проба прекращается при : - потере более 5% массы тела, - невыносимой жажде, - объективно тяжелом состоянии пациента, - повышении натрия и осмоляльности крови выше границ нормы.

Трактовка Норма и первичная полидипсия. На фоне дегидратации: -Повышение концентрирования мочи ( удельная плотность, осмоляльность становится выше 600 -700 м. Осм/кг) - Осмоляльность крови и натрий крови остаются в пределах нормальных значений - Самочувствие существенно не меняется

При центральном несахарном диабете и нефрогенном несахарном диабете (дефицит ВП или отсутствие его действия) : - Осмоляьность мочи (и удельная плотность) в ходе дегидратации не повышаются (остаются менее 300 м. Осм/кг) - Осмолляность крови и натрий крови повышаются ; - Отмечаются выраженная жажда, сухость слизистых, повышение или понижение АД, тахикардия.

• Для дифференцировки центральной и нефрогенной формы несахарного диабета необходима проба с десмопрессином.

Проба с десмопрессином • Проводится сразу после окончания пробы с сухоеденем: 1. Опорожнение мочевого пузыря 2. Дается 0, 1 мг таблетированного десмопрессина (минирин 0, 1 мг) под язык до полного рассасыванмя или 10 мкг спрея (1 доза пресайнекса, интраназально) 3. Разрешается есть и пить (объем выпитой жидкости не должен превышать 1, 5 кратного объема выделенной мочи во время фазы дегидратации. ) 4. Через 2 и 4 часа собирается моча для определения объема и осмоляльности)

Трактовка При ЦНД : концентрация мочи повышается ( d> 1010, осмоляльность мочи повышается в 1, 5 раза (более чем на 50%, в среднем в 2 -3 раза). Осмоляльность и натрий крови нормализуются. При ННД – концентрация мочи не повышается (прирост осмоляльности менее 50%) * Показатель осмоляльности мочи 300 м. Осм/кг соответствует d мочи 1010; Осмоляльность мочи ниже 150 м. Осм/кг бывает при d ниже 1005.

- Диф. д-ка ПП и частичных форм ЦНД и ННД При ПП возможно небольшое снижение концентрационной функции почек, вследствие вымывания минеральных веществ и мочевины из интерстициального пространства мозгового вещества почек. - При ЦНД возможна остаточная секреция АВП (частичная форма ЦНД) - При ННД возможно сохранение некоторой чувствительности к АВП (частичная форма ННД)

продолжение Для диф. диагностики частичных форм ЦНД и ПП – пробное лечение низкими дозами десмопрессина : Десмопрессин назначается в низких дозах 0, 1 мг на 2 -3 раза в сутки перорально или 10 мкг в сутки интраназально в течение 5 -7 дней. До и во время проведения пробного лечения регистрируются осмоляльность и Nа крови, осмоляльность мочи, суточный диурез и самочувствие.

Интерпретация результатов диагностического лечения низкими дозами десмопрессина Симптомы Вес Осмоляльность мочи Осмоляльнос ть крови Диагноз Улучшение Без изменений или немного ЦНД Без изменений ННД Минимальн ые изменения, возникнове ние отечности ПП

Интерпретация результатов теста После дегидратации После введения десмопрессина Диагноз ОМ м. Осм/кг Отн. ОМ плотность м. Осм/кг мочи Отн. плотность мочи <300 1005 750 <1005 Центральный НД <300 <1005 Нефрогенный НД >750 > 1020 >750 Первичная полидипсия 300– 750 10051020 <750 Без изменений 1005 + 9% и ↑ >750 > 1020 >750 1020 + 0 -5% Отсутствие патологии Частичный центральный НД нефрогенный НД

Лечение Препараты (3 формы десмопрессина ) : 1) Табл. для приема внутрь «Минирин» ( Ferring). 0, 1 и 0, 2 мг (№ 30); 2) Табл. подъязычные Минирин Мелт (Ferring) 60, 120 и 140 мкг (№ 30); 3) Интраназальный дозированный спрей «Пресайнекс» Mipharm, Италия. 10 мкг/доза , 60 доз во флаконе.

Начальная доза : Для обычных таблеток Минирин : 0, 1 мг 2 -3 раза в день внутрь за 30 -40 минут до еды ( или через 2 часа после еды или 10 мкг 2 раза в день интраназально. Для подъязычных таблеток Минирин Мелт по 60 мкг 2 -3 раза под язык до полного рассасывания (желательно ограничить прием жидкости и пищи в течение 5 -10 мин после приема таблетки под язык). Для интраназального спрея Пресайнекс : по 10 мкг 2 раза в сутки.

продолжение Для лечения ЦНД средние дозы : от 0, 1 мг до 1, 6 мг приеме внутрь от 60 мкг до 360 мкг в сутки для подъязычных таб. , от 10 мкг до 40 мкг для интраназального спрея в сут) Вариабельность доз обусловлена индивидуальной чувствительностью к препарату и особенностями кишечного, подъязычного или назального всасывания.

Наименьшая потребность : 0, 1 -0, 2 мг в день – при послеоперационном и посттравматическом генезе ЦНД. Самая высокая до 1, 2 – 2, 4 мг в сутки в 5 -6 приемов, для пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД. Начало действия препаратов приеме внутрь, под язык или интраназально – через 1530 мин. Клинически значимая активность действия – через 1 час, длительность – от 7 до 12 - 24 час.

продолжение * Пища снижает биодоступность препарата, при невозможности приема натощак (в середине дня), возможен прием под язык до полного рассасывания. Не снижает эффекта разжевывание или измельчение табл. При простудных или аллергических заболеваниях с отеком слистой носа и невозможности интраназального прменения десмопрессина - распыление препарата в полость рта (под язык, на слизистую щек) в дозах превышающих интраназальные в 1, 5 -2 раза.

Пересчет дозы - 0, 2 мг таблетированного десмопрессин ≈ 120 мкг(0, 12 мг) десмопрессина в подъязычных таб. ≈ 10 мкг (0, 01 мг) интраназального десмопрессина. - таблетированные формы удобнее при небольшой (до 0, 4 мг в сутки) потребности пациента в препарате. При высокой потребности (более 40 мкг в сутки у 10 % всех пациентов), при патологии ЖКТ, низко комплаентности к приему обячного таблетированного препарата натощак, практически незаменима интраназальная форма.

продолжение - При высокой потребности (более 40 мкг в сутки у 10 % всех пациентов), - при патологии ЖКТ, - низкой комплаентности к приему обычного таблетированного препарата натощак, - практически незаменима интраназальная форма.

продолжение - Преимущества подъязычной формы десмопрессина Минерин Мелт : быстрое наступление клинического эффекта после приема препарата, отсутствие необходимости соблюдения приема натощак эффективность у пациентов при ОРВИ, хронических и аллергических поражениях слизистой носа, наличие различных дозировок препарата и возможность разделения таблетки на части (легко делится с помощью ножниц.

продолжение - позволяют подобрать терапию практически всем пациентам с ЦНД, быстро скорректировать дозу при временном повышении / снижении потребности к препарату ; снижает вероятность развития побочных эффектов, связанных с водной интоксикацией. Основная цель лечения десмопрессином – подбор эффективной дозы для купирования избыточной жажды и полиурии. ! Не следует добиваться обязательного повышения относительной плотности мочи в каждой из проб. !

продолжение Питьевой режим : - пить только при жажде , - избегать приема избыточных объемов жидкости ( не более 300 мл напитков за один прием) При снижении порога чувствительности центра жажды (гипердипсия ) возможна водная интоксикация (жизнеугрожающее состояние) рекомендуется периодически пропуск приема препарата (для выделения избытка жидкости) или фиксированный прием жидкости

продолжение Состояние адипсии при ЦНД (чередование эпизодов гипо- гипернатриемии ) : - фиксированный ежедневный объем потребления жидкости (объем выделенной мочи + 200 -300 мл дополнительно), - динамический контроль осмоляльности и Nа крови, - при лечении ЦНД после нейрохирургических вмешательств или ЧМТ (в 75 % транзиторный, в 3 -5 % - трехфазное течение) : 1 фаза 5 -7 дней- ЦНД, 2 фаза 7 -10 дней с-м неадекватно секреции АВП, 3 фаза – постоянный ЦНД.

Лечение нефрогенного НД • сочетание тиазидных (гидрохлоротиазид 12. 5 -25 мг), тиазидоподобных (индапамид) и/или калийсберегающих (спиронолактон), комбинированных (амилоретик, триампур композитум, изобар) диуретиков с некоторым ограничением соли (менее 2 г/сут). Тиазидные диуретики можно использовать также при центральном НД. • НПВС как дополнительные средства (ибупрофен, аспирин, индрометацин). Лечение дипсогенного НД Ø Модификация пищевого поведения.