10ноябрясубГенетикачеловека 2012.ppt
- Количество слайдов: 67
Кафедра биологии с экологией и курсом фармакогнозии Введение в генетику человека Лекция Часть 2 Д. б. н. Орлянская Т. Я.
План 1. Генетика человека. Основные направления. 2. Генетический аппарат клеток человека 3. Человек как объект исследований генетики 4. Методы генетического анализа людей
Цель: Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости у Homo sapiens на всех уровнях его организации в норме и при наследственных патологиях, обусловленных ролью мутагенных факторов окружающей среды
Задачи • изучить сущность и значение основных методов антропогенетики: генеалогического, близнецового, цитогенетического…. . • Иметь представление о методах пренатальной и постнатальной диагностики наследственных болезней человека
? ? ?
Клинико-генеалогический метод – установление генеалогических закономерностей Этапы: 1. Установление наследственного характера признака. 2. Установление типа наследования. 3. Установление зиготности пробанда и его родственников. 4. Определение пенетрантности. 5. Выяснение прогноза для потомства
Клинико-генеалогический метод Опирается на генеалогию – учение о родословных Происходит – составление родословной и её анализ. Ф. Гальтон - 1865 г. ПОЗВОЛЯЕТ УСТАНОВИТЬ: ü Является ли признак наследственным ü Тип и характер наследования üЗиготность лиц родословной ü Пенетрантность гена ü Вероятность рождения
ЭТАПЫ ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОГО МЕТОДА 1. – Составление родословных 2. а) сбор сведений 3. б) графическое изображение родословных 2 – Генетический анализ родословной - наследственный характер заболевания – тип наследования – выявление носителей мутантного гена – прогноз рождения больных детей
!!! ? ? ?
Правила составления родословной 1. Начинается с пробанда. 2. Сибсы (родные)– дети одной родительской пары. Они располагаются в порядке рождения слева направо. 3. Члены родословной располагаются строго по поколениям в один ряд. 4. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз. 5. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (один ряд) слева направо.
Символы, используемые при составлении родословной
Символы, используемые при составлении родословной
Символика при анализе родословных
Клинико-генеалогический метод позволяет : ØОпределить тип наследования ØПенетрантность ØЭкспрессивность ØСоставить прогноз потомства
Аутосомно – доминантные заболевания Анализ родословной с полной пенетрантностью
Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования (М — болезнь Морфана)
Аутосомно –рецессивные заболевания
Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования (Т — болезнь Тея — Сакса)
Аутосомно-доминантный тип у детей и родителей одинаковый признак в равной степени проявляется у мужчин и женщин наследование по вертикали и горизонтали вероятность наследования 100%, 75%, 50% признак в каждом поколении Аутосомно-рецессивный тип признак не в каждом поколении у родителей признак отсутствует, а у детей проявляется признак в равной степени проявляется у мужчин и у женщин наследование по горизонтали вероятность наследования 25%, 50%, 100%
Сцепленное с полом рецессивное заболевание
Родословная с рецессивным, сцепленным с полом типом наследования (Г — гемофилия)
Сцепленные полом доминантные заболевания
Сцепленный с полом доминантный тип наследования Голандрический тип наследования
Сцепленные с полом Доминантный мужчина передает заболевание всем дочерям Рецессивный болеют преимущественно мужчины вероятность наследования 25% от всех детей и 50% у мужчин Голандрический больные во всех поколениях болеют только мужчины у больного отца болеют все его сыновья вероятность наследования 100% у мужчин ихтиоз кожи, перепонки между пальцами, гипертрихоз ушей
Хромосомные заболевания Причина - хромосомные и геномные мутации Полиплоидия - значительные нарушения развития эмбриона ( спонтанные выкидыши на ранних стадиях эмбриогенеза) Анеуплоидия - мутации связаны с неправильным расхождением гомологичных хромосом во время мейоза
ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ а) делеция короткого плеча хромосомы 4 - 4 p-; б) делеция короткого плеча хромосомы 5 - 5 p-; в) кольцевая хромосома 9 – r (9)
Хромосомные заболевания Синдром «кошачьего крика» Делеция короткого плеча хромосомы 5 - 5 p-; 46, ХУ(5 р-)
Методы диагностики хромосомных заболеваний Цитогенетический метод С- окраска R-, G-, Q-, C-методы дифференциального окрашивания хромосом. R- окраска Позволяют установить различные участки хромосомы и определить их локализацию
Цитогенетический метод - Анализ хромосомного набора человека -Установление структурных особенностей отдельных хромосом -Выявление нарушения числа и строения хромосом -Микроскопическое исследование хромосом с использованием различных способов окрашивания
Хромосомные заболевания Синдром Эдвардса 1: 7000 Ж>М 4: 1 Трисомия 18 47 (+18). Продолжительность жизни 2 -3 месяца Синдром Патау 1: 6000 Ж: М 1: 1 Трисомия 13 47( +13 ). 95% умирает в первый год
Дерматоглифика при синдроме Патау (трисомия 13)
ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ АНЕУПЛОИДИЯ Частота 1: 650. Трисомия 21 , 47(+21). Снижение жизнеспособности. Синдром Дауна
Дерматоглифика при синдроме Дауна
Хромосомные заболевания Транслокационный синдром Дауна Гаметы носителя робертсоновской транслокации
!!!
Цитогенетический метод Экспресс-диагностика определения полового хроматина: Х-хроматин и У-хроматин. Х-хроматин представляет собой инактивированную одну из двух Х-хромосом. В норме у мужчин, одна Х-хромосома всегда является активной. У женщин одна из двух Х-хромосом находится в неактивном состоянии в виде Х- полового хроматина (тельца Барра). Определить количество Х-хромосом можно путём суммирования количества Телец Барра + 1.
Половой хроматин (тельце Барра) в эпителиальных клетках слизистой щек человека (По: Мiller, 1964) а) отсутствие полового хроматина (кариотип 46, ХY); б) 1 тельце Барра (кариотип 46, ХХ); в) 2 тельца Барра (кариотип 47, ХХХ или 47, ХХY); г) 3 тельца Барра (кариотип 48, ХХХХ или 48, ХХХY)
? ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ. АНЕУПЛОИДИЯ. МОНОСОМИЯ ПО Х-хромосоме СИНДРОМ Шерешевского -Тернера - 45, ХО
Наследование синдрома Тернера- Шерешевского Ядра буккального эпителия человека Кариограмма больного с синдромом Тернера Шерешевского
Геномные мутации. Анеуплоидия. Трисомия по ? половым хромосомам - 47, ХХУ Синдром Клайнфельтера
Близнецовый метод Монозиготные близнецы (однояйцевые) Дизиготные близнецы (двуяйцевые)
Близнецовый метод (Гальтон 1875) Позволяет выявить мультифакториальные заболевания - болезни с наследственной предрасположенностью. Формула Кольцингера H= СМБ - СДБ 100 - СДБ H - коэффициент наследуемости С - конкордантность Близнецовый метод – дает возможность установить роль генотипа и факторов среды в возникновении заболевания
БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД Сравнение моно- и дизиготных близнецов. Установка зиготности А) КОНКОРДАНТНОСТЬ (С) – показатель идентичности близнецов пары - моно- (CМZ) и дизиготных близнецов (CDZ)
БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД Сравнение моно- и дизиготных близнецов. Установка зиготности Б) ДИСКОРДАНТНОСТЬ (DDZ) – различие, рассчитывается для дизиготных близнецов, где DDZ = 100% - CDZ
Для определения доли наследственной обусловленности признака у близнецов рассматривается КОЭФФИЦИЕНТ НАСЛЕДУЕМОСТИ (Н) Высчитывается по формуле Х(К)ольцингера: Н = СMZ - CDZ / DDZ
При: Н> 0, 7 (70%) – в проявлении признака преобладают наследственные факторы. Н - от 0, 3 до 0, 7 (30 -70%) – влияние как наследственных, так и факторов внешней среды. Н < 0, 3 (30%) - основная роль принадлежит факторам внешней среды.
КОНКОРДАНТНОСТЬ (показатель идентичности %) ДИЗИГОТНЫЕ МОНОЗИГОТНЫЕ Группа крови 46 100 Шизофрения 13 70 Косолапость 3 32
Методы установления зиготности близнецов: -Сравнение пар по фенотипу, субъективно - Иммуногенетически определяют группу крови, белки сыворотки, лейкоцитарные антигены, чувствительность к фенилтиокарбамиду - Приживляемость кусочков кожи (трансплантация) – Дерматоглифика
Близнецовый метод позволяет установить • влияние среды на реализацию генотипа • вклад среды и генотипа в развитие данного признака
Экспресс – методы и методы пренатальной • • диагностики в семье - наследственные заболевания возраст матери старше 35 лет, отца – 40 гетерозиготность матери по Хсцепленному рецессивному заболеванию беременность женщин с тяжелой предыдущей беременностью структурные перестройки хромосом у одного из родителей синдром ломкой Х- хромосомы беременные в зоне неблагоприятных условий среды
Пренатальная диагностика 1. Амниоцентез – анализ кариотипа плода и биохимический анализ амниотической жидкости (αфетопротеин) 2. Биопсия плаценты. 3. Кровь из пуповины.
Амниоцентез проводится не ранее 14 -й недели беременности Исследование амниотической (околоплодной) жидкости, взятой с помощью тонкой иглы через микроскопический прокол в животе будущей мамы.
Экспресс-методы позволяют • выявить биохимические нарушения у новорожденных • определить зиготность близнецов • идентифицировать личность • определить отцовство Методы пренатальной диагностики позволяют • предотвратить рождение ребенка с тяжелыми наследственными заболеваниями • снизить частоту наследственной патологии новорожденных
Хромосомное определение пола ХХУ ХО ХХ ХУ ♂ синдром Клайнфельтера стерилен синдром Тернера ♀ стерильна мужчина ХХ ♂ стерилен синдром Морриса ♀ стерильна 1/700 мужчин 1/2700 женщин 1/20000 рождений 1/100000 рождений ♀ 1/500 фертильна женщин Основные аномалии детерминации пола у человека, связанные с половыми хромосомами ХХХ трисомия Х
Импринтинг (Г. Кроуз, 1960) Механизмы болезней геномного импринтинга (БГИ): - однородительская дисомия (кариотип 46, но обе хромосомы получены от одного родителя). Причины: нерасхождение при мейозе 1 или 2; исправление возникшей трисомии или моносомии; соматические рекомбинации; хромосомные перестройки в импринтинговых участках, содержащих экспрессирующие гены.
Клинико-генетические характеристики болезней геномного импринтинга Синрдром Прадера-Вилли – при наличии однородительской дисомии хромосомы 15 материнского происхождения. Кариотип 46 хромосом. Признаки: до 3 -х лет - мышечная гипотония, приступы летаргии, трудности вскармливании, избыточный вес, низкий рост, олигофрения.
Клинико-генетические характеристики болезней геномного импринтинга Синдром Энгельмана – однородительская дисомия хромосомы 15 имеет отцовское происхождение. Кариотип 46 хромосом Признаки: «Синдром лица счастливой куклы» , грубая задержка психомоторного развития, судороги, нарушение координации движений, косоглазие.
Популяционно-статистический метод 1 - Дает информацию о степени гетерозиготности и полиморфизме человеческих популяций; 2 – выявляет различия частот аллелей между популяциями (наследование групп крови АВО) 3 - помогает понять направление эволюции и отбора, действовавшего в разных регионах в истории человечества.
Популяционно-статистический метод 4 - Изучение наследственных болезней в популяции «Эффектом родоначальника» 5 – Частота встречаемости нормальных и патологических генов, генотипов, фенотипов фенотипически различных местностей, стран, городов 6 - Закономерности распространения наследственных болезней в разных по строению популяциях
Популяционно- статистический метод В основе лежит закон Харди-Вайнберга Суть закона: «В достаточно больших популяциях не подверженных действию отбора, относительные доли генотипов остаются постоянными из поколения в поколение при условии панмиксии" p+q=1 ( p + q) 2 =1 P 2 + 2 pq + q 2 = 1 АА +2 Аа +аа = 1 P –частота доминантных аллелей q - частота рецессивных аллелей
• Иммуногенетический метод изучает наследственную обусловленность факторов иммунитета • Онтогенетический метод – развитие нормальных и патологических признаков в ходе индивидуального развития • Дерматоглифический анализ – изучение папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. • Микробиологический ингибиторный тест Гатри - ФКТ
Изучение папиллярных линий и кожных узоров на пальцах (дактилоскопия), ладонях (пальмоскопия) и стопах ног (плантоскопия) Метод ДЕРМАТОГЛИФИКА
Дерматоглифические отпечатки
Дерматоглифический метод Простая дуга Петли Топография пальцевых узоров
10ноябрясубГенетикачеловека 2012.ppt