Кафедра Акушерства и гинекологии ДПО ИПК ФМБА России

Кафедра Акушерства и гинекологии ДПО ИПК ФМБА России Профилактика онкогинекологических заболеваний.

Первичная профилактика злокачественных новообразований – предупреждение возникновения злокачественных опухолей и предшествующих им предопухолевых состояний путем устранения или нейтрализации воздействий неблагоприятных факторов окружающей среды и образа жизни, а также путем повышения неспецифической резистентности организма. Эта система мероприятий должна охватывать всю жизнь человека.

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА: Онкогигиеническая профилактика (контроль курения, алкоголизма, ионизирующих излучений, правильное питание, контроль стрессовых ситуаций) Биохимическая профилактика (качество контроль нитратных соединений) медико-генетическая профилактика Иммунобиологическая профилактика Эндокринно-возрастная профилактика пищи и воды,

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА - выявление предопухолевых заболеваний и ранняя диагностика онкологических заболеваний. Диспансеризация населения + квалифицированная санитарнопросветительная работа Скрининговые программы +

Приоритеты национального проекта “Здоровья” на 2009 -2010 гг Актуальность профилактического направления медицины: в 2007 году смертность от онкологических заболеваний в России составила 202, 3 на 100 тыс. человек, в связи с чем приоритетным направлением становится совершенствование организации медицинской помощи больным онкологическими заболеваниями и формирование здорового образа жизни. Диспансеризация населения, в рамках системы ОМС Скрининговые программы, контроль уровней онкомаркеров

Рак и возраст Злокачественная опухоль – это автономно пролиферирующий бессмертный клон клеток, непрерывно эволюционирующий в сторону, вне_ зависимости от контроля организма, к инвазии и метастазированию. [Роберт Вайнберг «Биология рака» , 2006]

Скрининг (от англ. screening «просеивание» ) — общее название методов специальных проверок, обследований, применяемых в медицине, биохимии, а также в бизнесе и т. п. В медицине под скринингом понимают проведение простых и безопасных исследований больших групп населения с целью выделения групп риска развития той или иной патологии.

Классификация: По охвату населения: массовый и селективный; от категории населения: пренатальный , неонатальный ; По сроку гестации: первого триместра , второго триместра По методу: ультразвуковой , биохимический , комбинированный , аудиологический. Пренатальный скрининг — исследования, проводимые беременным женщинам с целью выявления групп риска осложнений беременности (ультразвуковой и биохимический скрининг). По сроку гестации различают скрининг первого и второго триместра. Частным случаем пренатального скрининга является скрининг по выявлению групп риска развития врожденных пороков у плода (трисомии, пороки развития нервной трубки).

Десять наиболее частых локализаций рака у женщин

Скрининг не позволяет выявить всех женщин, у которых может быть та или иная проблема, но дает возможность выделить относительно небольшую группу пациенток, внутри которой будет сосредоточена бо льшая часть лиц с данным видом патологии. Неонатальный скрининг — массовое обследование новорожденных на наиболее частые врожденные заболевания. В России скриниг проводится на пять заболеваний: фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземию.

Моноклональность опухолей ясно показывает, что в основе злокачественного роста лежат единичные генетические события, мутации (или мутация), приводящие к стабильному отклонению клетки от нормальной программы ее развития и существования. Мутации редки и случайны. Они имеют частоту появления, но не имеют закономерного пути, определяющего их природу и физиологическое содержание. Патоморфология опухолей четко указывает на существование морфологически отличимого предрака. По Л. М. Шабаду, «каждый рак имеет свой предрак» .

Скрининг и уточняющая диагностика рака яичников.

Рак яичников. 30 лет спустя… Отсутствие скрининга Рак яичников Поздняя диагностика Неудовлетворительные результаты лечения

Сонография Рак яичников. Вероятные направления скрининга СА-125 Всем женщинам старше 50 лет СА-125 НЕ 4 (Einhorn N. et al. , 1999; Jacobs J. et al. , 1998) Всем женщинам старше 35 лет Всем женщинам, у которых СА-125 > 35 U/ml Сонография + НЕ 4; На каждый выявленный случай заболевания – 4 ложноположительных результата.

Ранняя диагностика при патологии придатков матки. http: //pathology 2. jhu. edu/ovca/ca 125 qa. cfm § Лапароскопия до 70% (FIGO) и МРТ §

Наследственная предрасположенность к раку молочной железы и раку яичников По данным НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова § Наследственный (семейный) РМЖ – до 10% случаев (1994 г. Открыты мутации в генах BRCA 1/2) § Спорадический РМЖ – до 90% случаев Риск развития опухоли у носителей мутаций в гене BRCA 1

Рак молочной железы и яичников: роль генов BRCA 1/2 • BRCA 1/2 — гены — супрессоры клеточной пролиферации, инактивация обоих аллелей которых приводит к неконтролируемому клеточному делению и возникновению злокачественной опухоли • Наиболее частые мутации • 5382 ins. C • 4153 del. A • 185 del. AG

Скрининг и уточняющая диагностика рака шейки матки.

Первичная профилактика рака шейки матки – иммунизация для предупреждения инфекции онкогенными типами ВПЧ Капсидные белки: L 1 L 2 Вирус снаружи Двухспиральная Вирусная ДНК Вирус изнутри

Патогенные типы HPV. Типы HPV онкологический риск 1, 4 кожа начальный 6, 11 Аногенитальный эпителий и ларингеальная мукоза низкий 16, 18, 33, 45 Аногенитальный эпителий и ларингеальная мукоза Высокий онкологический риск 5, 8, 38 кожа высокий

Вирус Папилломы Человека (ВПЧ) · ВПЧ инфекция - самая частая сексуально-трансмиссивная инфекция - рак шейки матки - рак вульвы - рак влагалища - анальный рак - генитальные кондиломы

Вирус папилломы человека: статистика § По эпидемиологическим оценкам в мире инфицировано 9 -13% населения: ~ 630 млн человек 1 13. 3%2 15. 3%7 Канада Франция 18%*, 12 8. 8%8 Китай Италия 14. 5%3 Мексика 14. 8%4 Колумбия 16. 6%5 Аргентина 28. 3%9 16. 9%11 10. 4%13 Южная Корея Индия Нигерия 41. 6%10 Зимбабве 14. 0%6 Чили *Среди женщин 30 -45 лет 1. World Health Organization; 2001. Available at: http: //www. who. int/vaccines/en/hpvrd/shtml. Accessed July 12, 2004. 2. Sellors et al. CMAJ. 2000; 163: 503– 508. 3. Lazcano-Ponce E et al. Int J Cancer. 2001; 91: 412– 420. 4. Molano M et al. Br J Cancer. 2002; 87: 324– 333. 5. Matos E et al. Sex Transm Dis. 2003; 30: 593– 599. 6. Ferreccio C et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13: 2271– 2276. 7. Clavel C et al. Br J Cancer. 2001; 84: 1616– 1623. 8. Ronco G et al. Eur J Cancer. 2005; 41: 297– 305. 9. Thomas JO et al. Br J Cancer. 2004; 90: 638– 645. 10. Blumenthal PD Int J Gynecol Obstet. 2001; 72: 47– 53. 11. Franceschi S et al. Br J Cancer. 2005; 92: 601– 606. 12. Belinson J et al. Gynecol Oncol. 2001; 83: 439– 444. 13. Shin HR et al. Int J Cancer. 2003; 103: 413– 421.

Цервикальный рак – второй по частоте у молодых женщин в Европе 1 Европа, женщины 15– 44 лет В 2007 г. 156 тыс. новых случаев 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC 2008 Шейка матки

Рак шейки матки. § <2%, как причина смерти, относительно всей смертности женщин в США; § 5 - летняя выживаемость - 71% n Международная статистика: в мире около 570, 000 новых случаев в год и 275, 000 случаев смерти, что является значимым для изучения ВОЗ. 1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2004. Atlanta, GA; 2005

Инвазивный рак - комбинированное лечение по данным РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН Результат IB 1 ст. <4 см (n=235) IB 2 ст. > 4 см (n=48) ы 5 -летняя выживаемость (p<0, 05) общая безрецидивная 92, 1% 90, 2% 79, 5% 74, 9% общая безрецидивная 90, 6% 87, 3% 77, 1% 69, 4% 10 -летняя выживаемость (p<0, 05)

Мировая стратегия по профилактике РШМ за 60 лет стандарт ВОЗ – жидкостная цитология начало 1980 -х 2008 г. Найден эпидемиологический фактор!!!! Harold zur Hausen доказал, что причиной РШМ является HPV 1960 -1980 г. 19461960 г. 2 пути скрининга : 1990 2007 г. 1. Цитологический - на атипию клеток; 2. Выявление групп риска по “+” HРV 16/18 Выявление и лечение Предраковой патологии ШМ George Papanicolaou -1946 Скриниг всей патологии РШМ Вакцинация 2020

Эффективность цитологического скрининга РШМ. 25 -30 случаев на 100 тыс. 4 -11 случаев на 100 тыс.

Факторы риска РШМ. § § § § Ранний возраст начала половой жизни; Более 5 сексуальных партнеров; Курение; Низкий социально –экономический уровень; Партнер из группы риска; Наличие другой инфекции; Более 70% населения США инфицированы HPV.

Путь развития HPV в шейке матки (Frazer H. , Nature Rev. Immunol. 2004; 4; 46 -54) Дифференцировк а пролиферация

Современная концепция РШМ (www. cancerscreening. nhs. uk) § § § РШМ - сексуально - трансмиссивная болезнь; причина HPV 16/18 DNA; Скрининговые программы должны выявлять не менее 80% случаев преинвазивного РШМ; § В скрининг должны попадать женщины от 25 (20) до 64 лет, каждые 3 года до 50 лет и каждые 5 лет после; § В UK ежегодно проходят скрининг по РШМ около 4 мил. женщин, из них у 46 тыс. (13%) были взяты прицельные биопсии после кольпоскопии, при этом выявлено 67% CIN I – II.

Биопсия шейки матки. Гинекологический осмотр Цитологический мазок n Кольпоскопия n Биопсия n n © 2004. A. D. A. M. , Inc. § Выделяется участок при кольпоскопии § Кюретаж цервикального канала § Конусовидная биопсия

Скрининг РШМ по рекомендации American Cancer Society 2003 § У всех женщин с 21 года до 30 лет должны браться мазки на цитологическое исследование каждые 3 года § Лучше применять жидкостную цитологию; § После 30 лет каждые 2 -3 года, при высоких факторах риска ежегодно. § Остановка цервикального скрининга после 70 лет, после только гистерэктомия. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2004. Atlanta, GA; 2005

Рак шейки матки в РФ • Заболеваемость 12 -16 на 100 тыс. женщин • В 2004 г. зарегистрировано 12 700 новых случаев • >40% - III-IV стадии • Ежедневно в России от РШМ умирает 21 женщина

Цитологический скрининг РШМ - цель, выявление CIN (даже не инвазивного РШМ) при условии значительного охвата населения. 1. Массовые обследования женского населения эффективно снижают смертность от РШМ. 2. Впервые предложил д-р Джорж Папаниколау в 1940 -х гг. 3. За 30 лет в Канаде цитологический скрининг снизил заболеваемость РШМ с 25(1954 г) до 8 на 100 тыс. женского населения (1984) и смертность с 13((1962 г) до 3 на 100 тыс. (1983 г. )

Цервикальный скрининг – вторичная профилактика рака шейки матки § Основной метод – Pap test § Эффективность скрининга зависит от: • • охвата женского населения возраста начала и окончания скрининга периодичности чувствительности метода Первые скрининговые программы в Европе: 1959 г. – Норвегия; 1960 г. - Шотландия

Цервикальный скрининг в России § В рамках профилактических осмотров § Региональные скрининговые программы* § Оппортунистический скрининг * Приказ № 103 Комитета здравоохранения г. Москвы от 05. 03. 2002 утвердил подпрограмму «Целевая диспансеризация женского населения по выявлению заболеваний шейки матки» - скрининг женщин 35 -69 лет с 3 -х летним интервалом

Вирус Папилломы Человека (ВПЧ) § Идентифицировано более 118 типов § Около 30 типов инфицируют генитальный тракт - онкогенные типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 70 … - неонкогенные типы Обнаружен в 99, 7% случаев рака шейки матки* 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 … * Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999; 189: 12– 19.

Вирус папиломы человека и рак шейки матки Нормальный эпителий Вирусные частицы HPVинфекция РШМ Новые HPV койлоцитоз Эписома Интегрированный вирус CIN I-II CIN II-III

Белок Е 6 блокирует действие р53 «Хранитель генома» : продукт р53 является транскрипционным фактором, при повреждении генома вызывает задержку клеточного цикла в фазе G 1 и способствует апоптозу - запрограммированной клеточной смерти. В опухолевых клетках происходит нарушение функции гена: программа апоптоза переключается на программу неограниченной пролиферации. Остановка клеточного цикла p 21 Апоптоз Bax CD 95 Пролиферация Генотоксический стресс (ДНК повреждающие агенты)

ДНК-диагностика ВПЧ-инфекции § ПЦР § Качественное определение вируса и его штамма. § REAL-TIME Количественное определение вируса § Соотношение свободных и интегрированных форм § Течение заболевания и прогноз Контроль терапии

Механизм действия белка Белок Е 7 HPV 16/18 ретинобластомы (p. Rb) влияет на функцию Связывается с транскрипционными факторами (E 2 F), регулирует переход клетки в S-фазу клеточного цикла Циклин D Пролиферация белка p. Rb, делая его независимым от митогенных сигналов и возникает неконтролируемая пролиферация Активность фосфолирирование p. Rb контролируется циклином D, созданная мутация p. Rb делает его неконтролируемым, что и лежит в основе канцерогенеза

Формы папилломавирусной инфекции § Латентная - выявляется с помощью полимеразной цепной реакции и технологии Hybrid Capture § Субклиническая - выявляется морфологически и кольпоскопически § Клиническая

Молекулярно-биологическая диагностика – официальный метод уточняющей диагностики HPVинфекции. § Приказ МЗ РФ № 64 от 21. 02. 2000 г. "Номенклатура клинических лабораторных исследований". В то же время различные способы молекулярно-биологического определения (ДНК-диагностики) HPV, при правильно подобранных зондах, характеризуются высокой специфичностью, в том числе и при дифференциальной диагностике онкогенных разновидностей вируса.

ВПЧ-Digene тест § В настоящее время разработан метод, позволяющий определить вирусную нагрузку. § Позволяет выявить 13 высокоонкогенных типов ВПЧ и определить их концентрацию в ткани, которая служит прогностическим критерием развития заболевания. Технология метода Hybrid Capture может выявить небольшие концентрации ДНК ВПЧ (1 пкг/мл). § Но метод не всегда доступен в практике ввиду его высокой стоимости, в нашей стране применяется в специализированных учреждениях.

Цитологическое исследование § (Рар-тест) является недостаточным для диагностики ВПЧ инфекции. Точность цитологического исследования на сегодняшний день для ВПЧ-инфекции не превышает 15%. § Цитологический метод – позволяет выявить специфические клетки, характерные для ВПЧ -инфекции (койлоциты) как и при развернутой картине поражения.

Скрининг § наиболее адекватными для скрининга являются три теста: цитологический, кольпоскопический и ВПЧ-тестирование методом гибридизации ("Digene -тест). § Многие авторы рекомендуют комбинировать данные методы в зависимости от клинической ситуации

Субклиническая HPV-инфекция – cervical intraepithelial neoplasia (CIN) CIN 3 Photo courtesy of Marion M. Haber, MD. CIN 1 CIN 3

Клиническая форма ВПЧ инфекции Генитальные кондиломы Цервикальный рак (>90% ВПЧ 6 и 11) (>70% ВПЧ 16 и 18)

ВПЧ - ТРАНСМИССИЯ ВПЧ переносится с десквамированными инфицированными клетками – койлоцитами § Сексуальный контакт кондом не защищает полностью § ~80% сексуальных партнеров ВПЧ-инфицированных пациентов приобретают инфекцию § § От матери к новорожденному (редко) § возвратный респираторный папилломатоз у детей

Возвратный респираторный папилломатоз § Наиболее часто появляются в возрасте: § 2 - 4 лет § 20 - 40 лет § Обычно обусловлены 6 или 11 типами ВПЧ § Могут привести к обструкции дыхательных путей Photos courtesy of Craig S. Derkay, MD Eastern Virginia Medical School

История HPV VLP вакцин HPV 16 и 18 открыты 1982 Созданы первые VLP 1991 • HPV – причина РШМ • Клинические исследования VLP 1999 2006 … Лицензирована первая HPV вакцина Гардасил: США, Канада, Мексика, Бразилия, Австралия, Новая Зеландия, Евросоюз… Ноябрь 2006 - ГАРДАСИЛ (MSD) зарегистрирован в России

ГАРДАСИЛ (MSD) квадривалентная вакцина против ВПЧ (6, 11, 16, 18) с L 1 вирусоподобной частицей § § § Вирусоподобные частицы VLPs экспрессируются на дрожжевом носителе Saccharomyces cerevisiae В каждой дозе содержится 225 мкг алюминия адъюванта 3 х-разовая схема введения - 0, 5 мл в виде внутримышечной инъекции в 0, 2, 6 месяцы

Обоснование для квадривалентной вакцины (типы 6, 11, 16 и 18) Типы 6/11 Женщины > 90% генитальных кондилом ~ 10% CIN 1 Мужчины > 90% генитальных кондилом Трансмиссия женщинам ~ 25% CIN 1 ~ 50% CIN 3 16/18 ~ 70% рака шейки матки ~ 70% рака анальной, вульварной, вагинальной локализации ~ 70% рака анальной локализации Трансмиссия женщинам

Гардасил: Клиническая программа Фаза II доказательство принципа ВПЧ 16 вакцины Женщины 16– 23 лет Фаза II Гардасил Женщины 16– 23 лет § ~29, 000 субъектов включено § Этническое разнообразие § 33 страны 5 год- booster dose оценка Гардасил Фаза III исследование эффективности Продолжительная оценка эффективности в странах Северного региона Женщины 16– 23 лет Гардасил Фаза III Иммуногенность подростков. Мальчики и девочки 915 лет Исследование эффективности у женщин среднего возраста Исследование эффективности у мужчин Янв 2003 Янв 2004 Янв 2005 Янв 2006 Янв 2007 Янв 2008 Янв 2009 Янв 2010

Влияние Гардасила на общую популяцию: Уменьшение вероятности ВПЧ 16/18 -обусловленных CIN 2/3 или AIS у 16 - 26 -летних женщин за 4 года Встречаемость (%) CIN 2/3 или AIS, обусловленных ВПЧ 16/18 Общая популяция 6 Плацебо ГАРДАСИЛ 5 4 39% Высокий уровень распространенности на раннем этапе 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Месяцы С каждым скрининговым раундом, влияние вакцинации становится все более очевидным

Свидетельство иммунологической памяти при контакте с антигеном через 5 лет ВПЧ 16* 10, 000 Иммунная память: контакт с антигеном ГЗТ 1, 000 Гардасил ® n = 78 100 10 Плацебо (Серо (-) и ПЦР (-)) n = 70 0 2 3 6 7 12 18 24 30 Месяцы Вакцинация – 0 -2 -6 месяцы Контакт с антигеном – 60 месяц 36 54 ↴ 60 61 60+1 недель Аналогичные результаты получены для ВПЧ 6, 11 и 18 *У субьектов, наивных к соответствующим вакцинным типам с 1 дня до 60 месяца

Возрастные группы и популяции для вакцинации Гардасилом В РФ Гардасил зарегистрирован для применения у детей и подростков в возрасте от 9 до 17 лет и молодых женщин от 18 до 26 лет § Сексуально-активные женщины старшего возраста? - ДА § Мужчины? - ДА

Стратегия вакцинации § Как часть «рутинной» иммунизации в рамках Национальной / Региональной программы иммунизации - значительное влияние на уровень заболеваемости РШМ со временем § Индивидуальная вакцинация по рекомендации доктора - не повлияет на уровень заболеваемости РШМ, но защитит многих § Внедрение в цервикальный скрининг

Экономические аспекты: Чтобы предотвратить один случай РШМ необходимо выполнить 350 вакцинаций в развитых странах и 200 в развивающихся странах. 150 х350 = 52 500 $ стоимость профилактики одного случая.

Новая стратегия профилактики рака шейки матки Первичная профилактика - вакцина Гардасил Может предотвратить ~80% цервикальных раков и Вторичная профилактика – цервикальный скрининг: • Упрощение • Повышение эффективности • Снижение стоимости

Национальная программа регистрации Рака в США Сайт: www. cdc. gov/cancer/npcr

СМЕНА ОРИЕНТАЦИИ В ПОДХОДЕ К ВЫБОРУ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МЕР НА ОСНОВЕ предварительной генетической информации (по C. Meisel, 2000) СЕГОДНЯ Диагноз Медикаментозная терапия Мониторинг В БУДУЩЕМ Генетический паспорт Предрасположенност ь Диагноз Профилактика Выбор лекарства и его дозы Мониторинг Лечение Генотипирование Выбор лекарства и его дозы Ориентация на диагноз Ориентация на предупреждение Ориентация на пациента

Генетическая основа сердечнососудистых заболеваний ГБ ИБС, ИМ Гены свертывающей системы и тонуса сосудов Prt, FV, Fbr, PAI-1, GPIIIa, MTHFR, NOS 3, GNB 3, ACE, AT 1, AGTR Гены липидного обмена Apo. E, Apo. CIII, Аро. В 100, PON, LPL Атеросклероз

Механизм тромбообразования Патология свертывающей системы крови и тонуса сосудов Стресс, курение, избыточное питание, гормональные нарушения

Фармакогенетика: метаболизм лекарственных препаратов Фаза I Цитохромы P 450 Активация ксенобиотиков с образованием активных промежуточных электрофильных метаболитов Фаза III Глютатион-S-трансферазы N-ацетил трансферазы Преобразование активных промежуточных метаболитов в водорастворимые нетоксичные компоненты Выведение водорастворимых нетоксичных компонентов из организма

Индивидуальные особенности метаболизм лекарственных препаратов Лекарство СБ Эффекта нет Б Эффект есть М Токсичность

Токсические лекарственные реакции 4 -6 место среди причин смерти в США • Ежегодно в США регистрируется: • • ок. 2, 2 млн. случаев тяжелых токсических лекарственных реакций от правильно назначенных препаратов • свыше 100 000 случаев со смертельным исходом • Затраты страховых компаний на лечение ТЛР больше , чем на сами лекарства (JAMA 279: 1200 1998) Применение ДНК-тестирования позволяет сохранить десятки тысяч жизней, предотвратить развитие сотен тысяч ТЛР и сэкономить миллионы долларов (JAMA 286: 2270 2001)

CYP 2 C 9. Биологическая значимость § Подгруппа CYP 2 C 18% от всей цитохромной фракции ферментов печени § Катализирует ~20% лекарственных препаратов § 15% населения – низкая активность фермента § § СYP 2 C 9 – варфарин, фенитоин, лозартан, ирбесартан, толбутамид, глипизид, торсемид, ибупрофен, пироксикам, изониазид

Метаболизм Варфарина (CYP 2 C 9) Варфарин Б М К р о в о т е ч е н и я Daly K. , King B. . , 2003