КАФ БИОХИМИИ ГБОУ ВПО УГМА МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РФ ЛЕКЦИЯ

КАФ. БИОХИМИИ ГБОУ ВПО УГМА МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РФ ЛЕКЦИЯ № 26 БИОХИМИЯ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ Лектор зав. каф. биохимии доктор медицинских наук, профессор Мещанинов Виктор Николаевич Факультеты: фармацевтический 3 курс 2012

план • I. Мышечная система • Классификация мышечной ткани а) Скелетная б) Миокард в) Гладкая • Мышечное волокно (мышечная клетка) – как функциональная единица мышечной ткани. Структура, особенности состава мышечной клетки. • II. Химический состав различных видов мышечной ткани. • Количество воды, сухого остатка. • Органические вещества: белковые компоненты (сократительные, регуляторные белки, ферменты), азотсодержащие небелковые вещества (АТФ, креатинфосфат, карнитин, карнозин, ансерин), безазотистые вещества (липиды, углеводы). • Неорганические вещества: макро- и микроэлементы.

• III. Особенности обмена веществ различных видов мышечной ткани и его регуляция. • Особенности обмена белков, углеводов, липидов. Механизмы энергообеспечения в состоянии покоя и нагрузки. • Механизм сокращения, особенности регуляция мышечного сокращения в различных видах мышечной ткани. • Основные биохимические показатели крови и мочи отражающие функциональное состояние различных видов мышечной ткани. • IV. Основные нарушения обмена веществ мышечной ткани, причины, патохимия, биохимическая диагностика. • Миопатии и миодистрофии. • Ишемическая болезнь сердца • Инфаркт миокарда. • V Фармакологическая коррекция нарушений работы мышц

Введение • Мышечная ткань занимает первое место по объему среди других тканей человека • на ее долю приходится от общей массы тела: – при рождении 20%; – в среднем возрасте — 40%; – у пожилых — 25 %

Функции мышц • • передвижение тела в пространстве; перемещение частей тела относительно друга; поддержание позы; участвуют в речеобразовании и мимике; обеспечивают работу сердечно сосудистой, дыхательной, мочеполовой, пищеварительной системы; механическая защита внутренних органов (построение стенок полостей); выработка тепла; депо аминокислот белков, воды и солей.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ БЕЛКИ Сократительные (миофибриллярные) Миозин (55%) Актин (25%) Тропомиозин Тропонины Tn. T, Tn. I, Tn. C. a, b Актинин УГЛЕВОДЫ ЛИПИДЫ Саркоплазматические Глобулины Х Миогены Миоглобулины Нуклеопротеиды Ферменты НЕБЕЛКОВЫЕ АЗОТИСТЫЕ ВЕЩЕСТВА Белки стромы Коллаген Эластин

Особенности структуры и состава мышечного волокна ТИПЫ МЫШЦ (ПО ОСОБЕННОСТЯМ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ) 1. Поперечно полосатые 2. Гладкие 3. Миокард

Строение саркомера и сокращение

Биохимический цикл мышечного сокращения 1. Гидролиз АТФ 2. Образование актин миозинового комплекса и гидролиз оставшейся части АТФ. 3. Высвобождение АДФ и Фн из актин— миозинового комплекса. Изменение угла миозина с осью фибриллы с 90° на примерно 45°, продвижение актина (на 10— 15 нм) в направлении центра саркомера. 4. Связь новой молекулы АТФ связывается с комплексом миозин—F актин. 5. Отделение миозиновой головки с АТФ от F актина. При этом наступает расслабление.

Биохимический цикл мышечного сокращения АТФ Актин Миозин + АТФ H 2 O Миозин + АТФ Миозин + H 2 O АДФ Фн Миозин Актин Миозин + АДФ+ АТФ Фн АТФ АДФ Фн

АТФ миозин Актин Н 2 О Актин миозин АТФ АДФ Ф миозин АТФ Актин миозин АДФ+Ф

Миозиновая регуляция сокращения 2+ Ca 2+ кальмодулин Ca 2+ Ca миокиназа АТФ Легкая цепь миозина Миозин киназа Ca 2+ Кальмодулин кальмодулин + + АДФ Легкая цепь миозина Ингибирует - H 2 H 2 PO 4 взаимодеиствие а Ингибирование таз миозина с актином сфа Мышечное сокращения Фо

Особенности обмена белков и аминокислот • характеризуются высокой интенсивностью обмена белков и АК • синтезируют и выделяют много аланина и глутамина. • При интенсивной работе выделяется много аммиака • Белок скелетных мышц является важным источником АК для всего организма. • являются главным местом катаболизма АК с разветвленной цепью • окисляют лейцин до СО 2 и превращает углеродный скелет асп, глу, изо и вал в субстраты ЦТК.

Углеводный обмен q Глюкоза окисляется в аэробных или анаэробных условиях для синтеза АТФ q Протекает глюконеогенез, он идет не до конца и свободная глюкоза не выделяется в кровь. В скелетных мышцах глюконеогенез дает глюкозо 6 ф, в миокарде – фруктозо 1, 6 дф. q. Глюкоза запасается в мышцах в форме гликогена в гранулах (до 1% от сырой массы). q. Гликогенолиз стимулируется адреналином, Ca 2+. q. В начале мышечной работы преобладает анаэробный гликолиз, при активации кровообращения аэробный

Цикл Кори

Тереза и Карл Кори вместе получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1947 за открытие цикла Кори

Цикл Кори и аланина

Липидный обмен 1. преобладает катаболизм липидов 2. Жирные кислоты, кетоновые тела в аэробных условиях окисляются в мышцах для получения энергии 3. синтезируется небольшое количество холестерина

Энергетический обмен АТР образуется за счет реакций : • субстратного фосфорилирования (креатинфосфокиназная реакция, миокиназная реакция). • Гликолиза, гликогенолиза. • Окислительного фосфорилирования.

Работа креатинфосфатного челнока КФК Кф митохондр. АТФ КФК миофибр. АДФ АТФ АДФ К АДФ АТФ/АДФ транслоказа АТФ Кф АТФаза К Кф АТФ

Креатинфосфаткиназная реакция

Креатин • Синтезируется печенью, почками и поджелудочной железой из аминокислот аргинина, метионина и глицина во время сна в количестве 2 -3 г в сутки. • По кровотоку креатин доставляется к мышечным клеткам, где при помощи креатинкиназы конвертируется в креатинфосфат. • 95% креатина запасается в скелетных мышцах, остальные – в сердце, мозге и яичках. • В организме содержится фософокреатина - 70%, Свободного креатина - 30 % • После дефосфорилирования креатина превращается в креатинин и удаляется с мочой.

Нормы креатинина • • до 1 года -18 - 35 мкмоль/л; от 1 год до 14 лет - 27 - 62 мкмоль/л; женщины - 53 - 97 мкмоль/л; мужчины - 62 - 115 мкмоль/л.

Сердечная мышца миокард Специализированная поперечно-полосатая мышца По сравнению со скелетной мышцей: ¯ МФБ, [Б. стромы], ¯ [Макроэрг], но в 20 раз обмен их очень содержание МТХ (25% объема клетки) в 3 -4 раза активность окислительных ферментов интенсивность обмена Б, АК (основной путь – трансаминирование, АК-сть Ас. АТ) ЭНЕРГООБЕСПЕЧЕНИЕ Почти полностью – аэробное окисление: жирные к-ты – 18 г глюкоза – 11 г сутки лактат – 10 г ПВК – 0. 6 г Особенность миокарда – способность окислять лактат скелетная мышца лактат ® гликоген ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭНЕРГИИ МИОКАРДОМ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭНЕРГИИ МИОКАРДОМ • 70% акт сокращения • 15% перенос Са++ в СПР и МТХ • 5% перенос Na+ и К+ через саркоплазму • 10% биосинтетичнские процессы

Метаболизм СЖК служит основным источником образования АТФ в миокарде, но по своей экономичности окисление СЖК уступает окислению глюкозы, так как на синтез эквивалентного количества АТФ в первом случае расходуется на 12% больше кислорода.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В ар МЫШЕЧНЫХ ТКАНЯХ Миопатии и миодистрофии нервно мышечные заболевания, с прогрессирующим развитием первичного дистрофического или атрофического процесса Ишемическая болезнь сердца ИБС Инфаркт миокарда как форма ИБС заболевание, вызванное нарушением кровоснабжения миокарда из за поражения коронарных артерий сердца. локальный некроз сердечной мышцы вследствие острого нарушения кровоснабжения миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) Биохимические изменения при ИБС гипоксия снижение количества гликогена и глюкозы накопление лактата, неокисленных жирных кислот инфаркт миокарда ацидоз аритмии первичная активация СРО и накопление токсичных продуктов ПОЛ остановка снижение активности ферментов аэробного дыхания, кровообращения синтеза клеточных структур, транспорта субстратов обмена веществ и катионов. перестройка изоферментного спектра изменение ионного равновесия воспалительная реакция сердечная уменьшение электрической активности стенокардия недостаточность нарушение «энергоснабжения» повреждение клеток, субклеточных частиц, мембран сниже нием сократительной функции сердца нарушением кровообращения в органах и тканях

Патобиохимия ИМ нарушение кровоснабжения дефицит субстратов, О 2 энергетический голод активация гликолиза [лактата] нарушение КОС, внутриклеточн. АЦИДОЗ, нарушение ох-red, активация ПОЛ, + К Na проницаемости органелл проницаемости лизосом выход лизосомальных ферментов в цитозоль лизис внутриклеточных стр-р нарушение сарколеммы выход содержимого клеток ®кровь гибель клетки ® некроз

I. Основные маркеры повреждения миокарда • • • ЛДГ (лактатдегидрогеназа) Ас. АТ (аспарагиновая аминотрансфераза) КК (креатинкиназа) Соотношение ЛДГ 1/ЛДГ 2 Изофермент КК МВ Миоглобин (МГ) Тропонин I Тропонин Т Изофермент ЛДГ 1 Соотношение КК МВ/МГ

II. Дополнительные маркеры • • Изоформы изофермента КК МВ Миозин (легкие цепи) Миозин (тяжелые цепи) Гликогенфосфорилаза (ГФ); изофермент ГФ ВВ • Карбоангидраза III

III. Разрабатываемые маркеры • Белок, связывающий жирные кислоты • альфа актин

Лабораторная диагностика ОИМ Ферменты Время от возникновения инфаркта Начинает нарастать Начинает снижаться Длит. Повыш. дни и кратность повышения КФК 4 -8 ч 24 -48 ч 3 -5 (в 5 -10 раз) АСТ 6 -8 ч 24 -48 ч 4 -6 (в 2 -20 раз) АЛТ 6 -8 ч 24 -48 ч 4 -6 (в 2 -20 раз) ЛДГ 12 -24 ч 48 -72 ч 7 -12(в 10 -15 раз Миоглобин 6 -10 ч 28 -32 ч 3 -5 Транскетолаза 7 -8 ч 24 -30 ч 3 -5(в 2 -3)раза Тропонин Т 2 -3 ч 14 -24 ч 12 Фибриноген 3 -5 сут 1 -2 неделя 2 нед. Альдолаза 2 -3 сут 7 -9 сут 2 нед. Сиалов. кисл. 1 -2 сут 2 мес. Несколько мес.

Норма креатинкиназа сумма — от 0 до 100 нмоль/(с. л) сыворотки;

АСТ (норма) — 30 -420 нмоль/(с. л. ) сыворотки; АЛТ — 30 -420 нмоль/(с, л), или 2 -25 Е/л сыворотки (тот и другой показатель при 30"С);

ЛДГ (сумма) — у взрослых до 3 200 нмоль/(с. л) сыворотки.

РАННИЙ МАРКЕР ОИМ • БСЖК – белок, связывающий жирные кислоты – кинетика подобна миоглобину, повышается к 3 часу ОИМ, нормализуется к 12 - 24 часам

Миотропные и кардиотропные лекарственные препараты 1. Уменьшающие потребность миокарда в кислороде - нитроглицерин 1. 1. Блокаторы кальциевых каналовнифедипин 1. 2. Альфа-блокаторы кардиоселективные- метапролол

2. увеличивающие доставку кислорода к миокарду: 2. 1. Ингибиторы фосфодиэстеразыэуфиллин (ц. АМФ - эндогенный антигипоксант сосудорасширяющего действия) 2. 2. Ингибиторы аденозиндезаминазы- курантил ( Аденозин – коронаролитик и антигипоксант)

3. увеличивающие устойчивость сердечной мышцы к гипоксии 3. 1. Нормализующие электролитный баланс в миокарде – аспаркам (панангин) 3. 2. Антиоксиданты – вит. С, Е 3. 3. Нормализующие окислительновосстановительные процессы в миокарде - цитохром С

4. Расслабляющие сосуды - Блокаторы кальциевых каналов (БКК) 6 типов кальциевых каналов. Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе- L- и Т-типы в миокарде, гладкой мускулатуре сосудов. Т-каналы быстро инактивируются, ток кальция через них незначителен. L-каналы инактивируются медленно, через них в клетку проникает большая часть внеклеточного кальция. L-каналы чувствительны к действию БКК. Т- и N-каналы не имеют рецепторов для антагонистов кальция (верапамил).

5. миорелаксанты • • Центральные Периферические Деполяризующие Недеполяризующие

Принципы немедикаментозной терапии ИМ • 1. Ограничение физической активности • 2. Ограничение потребления поваренной соли (< 2 г натрия в сутки), сухофрукты, компоты • 3. Ограничение потребления жидкости (< 1, 5 л/сут) особенно важно при гипонатриемии и гиперволемии. • 4. Ограничение приема препаратов с отрицательным инотропным действием (бетаадреноблокаторов). • 5. Газовая терапия (ГГС 10, ГБО, СУВ + ИХ СОЧЕТАНИЕ)

Основные направления патогенетической терапии ИМ • 1. Антигипоксическая (вазодилятаторы ингибиторы АПФ, кислород, Ко. Q 10) • 2. Противоотечная и нефротропная– калийсберегающие диуретики, альбумин • 3. Нормализация минерального обмена – соли калия и магния (панангин) • 4. Кардиотропные средства симпатомиметики, сердечные гликозиды, L Карнитин, Ко. Q 10 • 5. Гепатотропные и антиоксиданты (легалон, симепар, эссенциале Н, ливолин, намацит, альвитил, генсамин, форматон, триовит, мультитабс с ß каротином, гепабене) • 6. Антагонисты кальция (верапамил) • 7. Введение мезенхимальных стволовых полипотентных клеток, кардиотрансплантация • 8. Метаболическая терапия • 9. Искусственное кровообращение или гемодиализ

БАД Омакор • 300 мг эйкозапентаеновая (ЭПК) • 200 мг докозагексаеновая к - ты (ЭПК) НЕЗАМЕНИМЫЕ ЖК. отвечают за пластичность мембраны, транспорт через ферментов, гормонов, витаминов и других веществ, в сердце - за проведение электрических импульсов и сокращения клеток.

Подходы к использованию лечебного эффекта стволовых клеток 1. Мобилизация собственных стволовых клеток из костного мозга и различных тканевых депо. Применение цитокинов (молдграмостим, ленограстим и т. д. ) в инъекциях стимулирует мобилизацию СК. 2. Трансплантация стволовых клеток. По способу получения выделяют 2 группы стволовых клеток: аллогенные стволовые клетки (полученные из донорского материала) и аутологичные или собственные стволовые клетки. 3. Сочетание мобилизации собственных стволовых клеток и трансплантации СК. Способы трансплантации СК Внутрисосудистая инфузия. Трансэндокардиальная инъекция с использованием инжектора и системы картирования. Весь объем СК доставляется к зоне ишемического повреждения.

Козлов В. А. , Смолянинов А. Б. Институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск, Военно-медицинская академия, гор больница № 20, Санкт. Петербург • Мобилизация цитокинами аутологичных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда патент на изобретение: «Способ лечения инфаркта миокарда» от 04. 01. 03. • «В традиционную терапию инфаркта дополнительно включают граноцит, который вводят подкожно или внутривенно в дозе 0, 48 млн МЕ/кг веса в сутки в течение 5 дней. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения заболевания» . • Г КСФ и ИЛ 2, являются цитокинами, которые регулируют дифференцировку и пролиферацию стволовых клеток CD 34+CD 38+, мобилизируя их из костного мозга в кровь.

Биохимия миокардиодистрофии • Лек. средства, способствующие нормализации обмена в миокарде — поливитаминные препараты, оротат калия, кокарбоксилаза, метандростенолон (неробол)

Синтрофиновый и дистрофин-гликопротеидный комплексы при прогрессирующих миопатиях