Качан Г. Л. Бел. МАПО
l l Современные протоколы лечения позволяют выхаживать большинство недоношенных детей ОНМТ и ЭНМТ По данным РДМО выживаемость детей с массой тела менее 1500 г в 2007 году составила 97%
l Недоношенные младенцы подвергаются высокому риску развития осложнений, которые нарушают качество жизни: БЛД, РН, ФФК l Большую часть этих осложнений можно предотвратить или купировать
l l Одним из осложнений является анемия недоношенных Анемия недоношенных встречается настолько часто, что повторные гемотрансфузии стали неотъемлемым компонентом традиционной терапии этого контингента новорожденных
l l l Склонность недоношенных детей к развитию анемии на 2 -6 месяце жизни была отмечена Н. П. Гундобиным в конце XIX века. Как нозологическая единица, анемия недоношенных была впервые описана I. Shulman в 1959 г. У недоношенных новорожденных выделяют два варианта анемии – раннюю, появляющуюся в первые два месяца жизни, и позднюю, которая возникает в возрасте старше трех месяцев жизни
Анемия снижение уровня Нв и ЭР в единице объема крови на 2 и более стандартных отклонения от средних значений, являющихся нормой для данного возраста
Анемия диагностируется при уровне Нв менее (ВОЗ)*: 110 г/л у детей до 6 лет 120 г/л у детей старше 6 лет 120 г/л у подростков-девочек 130 г/л у подростковмальчиков * - за исключением периода новорожденности
В периоде новорожденности нормативные показатели красной крови претерпевают выраженные изменения как в никакой другой возрастной период: Нв в пуповинной крови 150 -200 г/л. Это связано с постнатальной адаптацией к внеутробным условиям существования с одной стороны, а также с особенностями гемопоэза у плода – с другой
Кроветворение (гемопоэз) – многостадийный процесс клеточных делений и дифференцировок, в результате которого образуются зрелые, функционально полноценные клетки крови
Гемопоэз/эритропоэз: l Эмбриональный Постнатальный
ГЕМОПОЭЗ ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ - процесс формирования системы крови как ткани ПОСТНАТАЛЬНЫЙ ГЕМОПОЭЗ – процесс физиологической регенерации крови
Постнатальный гемопоэз Единственным органом постнатального кроветворения у человека является костный мозг l Постнатальный гемопоэз (кроме периода новорожденности) осуществляется в плоских костях и в эпифизах длинных трубчатых костей l
У новорожденных детей кроветворение осуществляется кроме того в диафизах длинных трубчатых костей В течение первых дней жизни сохраняется невысокий уровень печеночного эритропоэза
Родоначальницей всех клеток крови является стволовая кроветворная клетка (СКК) СВОЙСТВА СКК: Полипотентность, т. е. способность дифференцироваться в любую зрелую клетку крови Способность к самоподдержанию: дифференцировка одной стволовой клетки сопровождается делением другой, таким образом, суммарное количестволовых клеток не уменьшается
ЭРИТРОПОЭЗ процесс образования и созревания эритроидных клеток в костном мозге, приводящий к появлению зрелых эритроцитов Вся масса эритроидных клеток организма носит название эритрона
В эритрон входят: l l Ранние предшественники эритроидного ряда Морфологически идентифицируемые ядросодержащие эритроидные клетки Ретикулоциты Эритроциты
По мере созревания клеток красного ряда: Уменьшается размер (диаметр эритробласта 20 -25 мкм, оксифильного нормоцита 7 -10 мкм) ядерно-цитоплазматическое соотношение уменьшается цитоплазма от базофильной становится оксифильной (вследствие накопления гемоглобина) в конечном итоге нормоцит теряет ядро и превращается в эритроцит
Стадия выталкивания ядра из эритроцита
Конечной клеткой эритропоэза является эритроцит: основная функция ЭР: транспорт О 2 в ткани и транспорт СО 2 в легкие средний диаметр ЭР 78 мкм (диаметр капилляра 2 -3 мкм)
Чтобы протиснуться через самые тонкие капилляры, эритроцитам приходится сгибаться и деформироваться
Эритроцит Тромбоцит Лейкоцит Эритроциты - безъядерные клетки в форме двояковогнутого диска: площадь поверхности диска в 1, 7 раз больше, чем у сферы того же объема обеспечивает максимально диффузию и транспорт газов позволяет легко менять форму
Продолжительность жизни ЭР у взрослых 90 -120 дней у доношенных новорожденных детей 60 -70 дней у недоношенных детей 35 -50 дней
ГЕМОГЛОБИН дыхательный пигмент составляет более 90% твердой части ЭР молекула Нв состоит из белковой части (глобина) и простетической группы (гема), в состав которого входит железо
СВОЙСТВА ГЕМОГЛОБИНА Высокая связывающая способность: обеспечивает кислородтранспортную функцию крови Хорошая растворимость Способность поглощать и отдавать О 2 Буферные свойства – гемоглобиновая буферная система
Гемоглобин взрослого здорового человека состоит из трех фракций: Нв. А (96 -97%): α 2β 2 Нв. А 2 (2, 5 -3, 5%): α 2δ 2 Нв. F (менее 1%): α 2γ 2 Нв. F обладает большим сродством к О 2, что играет важную роль во время внутриутробного развития
РЕГУЛЯЦИЯ ЭРИТРОПОЭЗА l l l Фактор, способный стимулировать продукцию эритроцитов, был обнаружен в 1906 г. в плазме крови кроликов с анемией и обозначен как гемопоэтин С 1950 г. стали использовать термин эритропоэтин В чистом виде эритропоэтин был получен в 1977 г.
РЕГУЛЯЦИЯ ЭРИТРОПОЭЗА эритропоэтин – главный регулятор эритропоэза гликопротеиновый гормон эритропоэтин вырабатывается в почках (90%), небольшая часть синтезируется в печени и селезенке
РЕГУЛЯЦИЯ ЭРИТРОПОЭЗА синтез эритропоэтина стимулируется гипоксией, которую испытывает почечная ткань при снижении объема эритроцитарной массы регуляция эритропоэза осуществляется по принципу обратной связи
Эритропоэтин l l l Эритропоэтин не проходит через плацентарный барьер В пуповинной крови его уровень выше, чем у матерей Уровень эритропоэтина у новорожденных повышается при гипоксии, внутриутробной задержке роста плода, как результат интранатального стресса.
ЭРИТРОПОЭЗ ПЛОДА На разных этапах внутриутробного развития эритропоэз плода осуществляется в следующих органах: l желточном мешке l печени l костном мозге
Эритропоэз плода начинается со 2 недели внутриутробного развития в желточном мешке, который является основным кроветворным органом до 8 -10 недели гестации l Эритроциты на этой стадии имеют большие размеры (средний объем ЭР 180 -200 фл) l эритроциты содержат ядро l
С 10 недели внутриутробного развития основным органом гемопоэза становится печень На этой стадии эритропоэза: l эритроциты не содержат ядер l имеют меньшие размеры (средний объем эритроцита 140 фл) l в них синтезируется фетальный гемоглобин l
Миелоидная (костномозговая) стадия кроветворения начинается с 18 недели внутриутробного развития К 30 неделе гестации костный мозг становится основным органом гемопоэза В течение нескольких первых дней внеутробной жизни ещё сохраняется невысокий уровень печеночного эритропоэза.
Размеры эритроцитов на миелоидной стадии продолжают постепенно уменьшаться l К моменту рождения остаются размеры ЭР остаются выше, чем у взрослых (MCV у новорожденных 104 -118 фл, у взрослых 80 -98 фл) l У недоношенных детей средний объем эритроцитов может достигать 128 -130 фл и выше l
Основной вид гемоглобина у плода – фетальный (Hb. F) l содержание Hb. F к моменту рождения составляет 70% (Hb. А – 30%) l После рождения количество Нв. F начинает стремительно падать и к 6 месяцам его содержание достигает такового у взрослых (1%). l
Особенности обмена железа у плода l l Транспорт железа к плоду является активным процессом, может идти против градиента концентрации, осуществляется всегда в одном направлении: к плоду без обратной передачи Уровень сывороточного железа и ферритина у плода в последние два месяца беременности превышает его содержание у матери Плод получает железо от матери на протяжении всей беременности, но основные запасы (40%) – в последнем триместре У недоношенных детей относительные запасы железа на 1 кг массы тела такие же, как и у доношенных (70 -75 мг/кг), однако у них снижены абсолютные запасы железа.
Эритропоэз у плода Скорость эритропоэза у плода регулируется эритропоэтином У плода эритропоэтин образуется в печени Печеночные ЭПО-рецепторы менее чувствительны к гипоксии и реагируют на уровень р. О 2 25 -30 мм Hg (Sat. O 2 50 -60%), что защищает плод от избыточной полицитемии в условиях относительной гипоксии
Эритропоэз у плода С 32 -й недели гестации происходит смена мест продукции эритропоэтина с печени на почки, хотя большая часть его продукции до рождения приходится на печень Смена продукции ЭПО с печени на почки заканчивается к концу второго месяца жизни Концентрация эритропоэтина к моменту рождения достигает уровня взрослых
Внутриутробно плод находится в состоянии "физиологической" гипоксии (Sat. O 2 в аорте составляет 45%) Это приводит к интенсивной продукции эритропоэтина и стимуляции эритропоэза Поэтому ребенок рождается в состоянии физиологической полицитемии (уровень пуповинного венозного гемоглобина 150 -200 г/л)
Эритропоэз у новорожденного характеризуется: физиологическим макроцитозом (MCV 106 -110 фл) и полицитемией сокращенной продолжительностью жизни ЭР до 60 -70 дней у доношенных и 35 -50 дней у недоношенных высоким содержанием Hb. F (50 -70%) повышенной осмотической нестойкостью и сниженной деформированностью ЭР высокой интенсивностью: в первые сутки жизни отмечается ретикулоцитоз (до 70‰ у доношенных и до 100‰ у недоношенных детей), а также наличие нормоцитов в периферической крови достаточными запасами железа
В течение первых дней жизни происходит физиологическая перестройка эритропоэза: l l Переход на легочное дыхание, повышение Sat. O 2 и ликвидация состояния физиологической гипоксии Снижение продукции эритропоэтина (к концу первой недели жизни ЭПО не определяется в крови новорожденных) Угнетение активности эритропоэза, исчезновение нормобластов в периферической крови, уменьшение содержание РЦ до «взрослой нормы» к концу первой недели жизни Разрушение эритроцитов, снижение уровня Нв
Физиологическая анемия новорожденного l l l К концу 3 месяца жизни уровень Нв у всех новорожденных детей снижается до 100110 г/л Этот феномен носит название «физиологическая анемия» новорожденного Является результатом постнатальной перестройки эритропоэза
Физиологическая анемия новорожденного l l Основной патогенетический механизм – затухание эритропоэза при преобладании ЭПО-образования в печени Возникает у всех новорожденных независимо от условий питания Не носит функциональный характер (т. е. отсутствуют клинические признаки гипоксии) Не требует специального лечения
Физиологическая анемия новорожденного После максимального снижения уровня Нв (к 8 -12 неделе жизни): l включаются почки в процесс ЭПОобразования l повышается продукция эритропоэтина в ответ на гипоксию l возрастает интенсивность эритропоэза l происходит спонтанная коррекция физиологической анемии (при отсутствии неблагоприятных факторов)
l l На фоне интенсификации эритропоэза происходит утилизация запасов железа, которые истощаются (к 5 -6 месяцу постнатальной жизни) Поэтому в возрасте 5 -6 месяцев существует высокий риск развития железодефицитной анемии
Ранняя анемия недоношенных l l l Частота возникновения РАН имеет обратную зависимость от срока гестации и массы тела при рождении. 20% при сроке гестации 32 -34 недели 65% при сроке гестации 29 -31 неделя 75 -100% при сроке гестации 28 недель и менее Чем меньше гестационный возраст, тем глубже ожидаемая РАН
Ранняя анемия недоношенных l l l выраженная форма «физиологической анемии» новорожденных: снижение уровня Hb происходит до 70 -65 г/л развивается рано (в возрасте 4 -8 недель) имеет нормохромно-нормоцитарный характер является гипорегенераторной анемией развивается как результат временных нарушений продукции эритропоэтина
Основной патогенетический механизм развития РАН физиологическая задержка смены мест продукции ЭПО с печени на почки и как следствие – неадекватный синтез ЭПО на гипоксические стимулы
Факторы, способствующие развитию РАН l l l l Ускоренное выведение эритропоэтина Повышенное разрушение фетальных ЭР Укорочение длительности жизни ЭР (35 -50 дней) Незрелость антиоксидантной системы защиты Гемодилюция вследствие ускоренного роста ребенка Неблагоприятные факторы анте- и постнатального периода Потери крови для лабораторных исследований
Последствия тяжелой анемии недоношенных детей l l l l l Хроническая гипоксия Метаболический ацидоз Недостаточность питания Брадикардия и апноэ Тахикардия Брыжеечная гипоперфузия, парез кишечника Высокий риск развития некротического энтероколита Обострение и прогрессирование БЛД Персистирование артериального протока
ЛЕЧЕНИЕ РАННЕЙ АНЕМИИ НЕДОНОШЕННЫХ l l Патогенетически обоснованный метод лечения – рекомбинантный эритропоэтин Результаты первого клинического испытания человеческого рекомбинантного эритропоэтина для лечения РАН были опубликованы в 1990 г. (D. S. Halperin и соавт. )
ЛЕЧЕНИЕ РАННЕЙ АНЕМИИ НЕДОНОШЕННЫХ l l l Существуют различные подходы и режимы проведения эритропоэтинтерапии РАН Рекомендуемые разовые дозы: от 100 до 600 Ед/кг массы тела Начало терапии: с 3 -го дня жизни или с 3 ей недели жизни Кратность введения: от 1 до 5 раз в неделю Длительность курса: от 2 до 6 -8 недель
ЛЕЧЕНИЕ РАННЕЙ АНЕМИИ НЕДОНОШЕННЫХ l Большинство исследователей считают, что введение рекомбинантного эритропоэтина в дозе 750 Ед/кг в неделю стимулирует эритропоэз и значительно уменьшает потребность в переливании крови у глубоконедоношенных детей
Важно: l l l Эффективность терапии ЭПО зависит от обеспеченности организма железом. Рекомендуемые дозы препаратов железа колеблются от 2 до 16 мг/кг в сутки Нет единого мнения о пути введения препаратов железа (энтерально, парентерально)
Побочные эффекты эритропоэтина l l Снижение темпов прибавки массы тела Применение эритропоэтина повышает риск развития ретинопатии недоношенных Возможно развитие ПККА (как результат выработки антител к эритропоэтину) Нарастание эозинофилии у недоношенных
Роль гемотрансфузий в лечении ранней анемии недоношенных l l Цель гемотрансфузий– поддержание Hb и Ht на удовлетворительном уровне в зависимости от клинической картины По мнению многих исследователей состояние «здоровых» недоношенных детей не страдает даже при уровне гемоглобина 70 -65 г/л, поэтому сам факт сниженной концентрации гемоглобина не является показанием для трансфузии.
Риск и осложнения гемотрансфузий у недоношенных детей l l l l Инфекционный риск (CMV, гепатит В, C и ВИЧ) Гемолиз Иммуносупрессия, РТПХ Волемическая перегрузка (персистенция артериального протока) Перегрузка железом (гемосидероз, цирроз печени) Нарушения электролитного баланса и кислотногощелочного равновесия Угнетение продукции эндогенного эритропоэтина Кратковременный эффект
Гемотрансфузионная терапия l l Таким образом, гемотрансфузионная терапия, традиционно считающаяся эффективной в лечении РАН, имеет большие ограничения В докладе совещания экспертов ВОЗ (1990) гемотрансфузионная терапия квалифицируется как процедура по витальным показаниям, при отсутствии которых, необходим поиск иных терапевтических решений
Стратегии оптимизации гемотрансфузионной терапии у глубоконедоношенных детей l l минимизации ятрогенных потерь крови аутотрансфузия перед перевязкой пуповины, которая может быть полезной как стартовая терапия в предупреждении ранней анемии недоношенных. H. Rabe с соавт. установили, что поздняя перевязка пуповины (через 45 сек. ) предупреждает развитие РАН тяжелой степени; программа отдельного донора. Этот метод снижает (но не исключает) риск переноса трансмиссивных инфекций применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина.
Пример терапевтической тактики при РАН: l l l р-ЭП: по 250 МЕ/кг 3 раза в неделю (длительность 2 -4 недели) в зависимости от клиникогематологических показателей препараты железа (2 -5 мг/кг/сут) сбалансированное белковое питание (33, 5 г/кг/сут) минимизация лабораторного обследования с обязательным учетом объема крови, взятой на анализы витамин Е (5 -10 мг/кг), А (1200 МЕ/сут), С (25 мг/сут), фолиевая кислота (1 мг/кг/сут)
Важное значение в профилактике и лечении РАН придается: l l l уходу, профилактике гипотермии, рациональному питанию, коррекции респираторных нарушений, минимизации ятрогенных потерь крови
l l Следует отметить необходимость разработки стандартизированных подходов к применению ЭПО у недоношенных детей Требуется уточнение режима сопроводительной терапии (доза и путь введения препаратов железа, назначение витаминов)
Поздняя анемия недоношенных l l l После физиологического угнетения эритропоэза (в течение первых 2 месяцев жизни) у здоровых недоношенных детей: начинается интенсификация эритропоэза повышается утилизация запасов железа спонтанно увеличивается уровень Нв
Поздняя анемия недоношенных l l l Через небольшой промежуток времени возможно развитие поздней анемии недоношенных: Носит железодефицитный характер, часто сочетается с дефицитом белка Развивается тем раньше, чем меньше срок гестации (в возрасте 2, 5 -3 месяца) Лечение проводится по правилам лечения железодефицитных анемий с адекватной дотацией белка (3 -3, 5 г/кг)
Профилактика поздней анемии недоношенных: l l l Начинается с 28 (21) дня жизни Назначаются препараты железа в дозе 2 -4 мг/кг в сутки Длительность: до конца второго года жизни Предотвращает развитие поздней анемии недоношенных Не лечит раннюю анемию недоношенных
