К вопросу терапии болевого синдрома у больных

К вопросу терапии болевого синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа с полинейропатией Д. м. н. , профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней НГМУ Жук Елена Альбертовна

• Больная 21 года • Жалобы на постоянное жжение, парестезии в ногах значительной интенсивности, становящиеся нетерпимыми в ночное время, нарушение сна, невозможность сконцентрировать внимание, повышенную плаксивость, злобу на окружающих, вспышки неконтролируемого гнева

• Из анамнеза: с 17 лет СД 1 типа, лечение инсулином, самоконтроль редко (последние исследования сахара крови 1 месяц назад), питание по ХЕ не считает • Диагностика заболевания «изменила все планы» (не поступила в ВУЗ, работать не смогла из-за постоянной слабости, быстрой истощаемости)

• Последние 3 месяца стали беспокоить ноги • Последнюю неделю состояние стало не терпимым

• Объективно: рост 173 см, масса тела 57 кг, ИМТ 19 кг/кв. м • Гипергидроз • Сидит, держа ноги на весу • Прикосновение к коже тыла ступней, голеностопных суставов, голеней до середины (на одном уровне справа и слева) резко болезненно

Монофиламент Нарушена тактильная чувствительность в 5 точках из 10 справа и в 7 из 10 слева Aring A. M. et al. Evaluation and Prevention of Diabetic Neuropathy // Am Fam Physician. 2005; 71(11): 2123 -2128

• Биохимический анализ крови: Глюкоза 12 ммоль/л Креатинин 115 мкмоль/л => СКФ 58 мл/мин Холестерин общий 4, 8 ммоль/л Холестерин-ЛПНП 2, 9 ммоль/л Холестерин-ЛПВП 0, 7 ммоль/л Триглицериды 1, 7 ммоль/л • Гликированный гемоглобин А 1 с 10%

• Биохимический анализ крови: Глюкоза 12 ммоль/л (ниже 6, 5 ммоль/л) Креатинин 115 мкмоль/л => СКФ 58 мл/мин Холестерин общий 4, 8 ммоль/л (ниже 4, 5) Холестерин-ЛПНП 2, 9 ммоль/л (ниже 1, 7) Холестерин-ЛПВП 0, 7 ммоль/л (выше 1, 2) Триглицериды 1, 7 ммоль/л (ниже 1, 7) • Гликированный гемоглобин А 1 с 10% (ниже 6, 5%)

• Общий анализ мочи: удельная плотность 1, 033, протеинурия 1, 2 ммоль/л, глюкозурия 75 ммоль/л • Осмотр глазного дна: на глазном дне единичные кровоизлияния, зоны ишемии. Заключение: препролиферативная ретинопатия

Диагноз?

Диагноз? Диагноз ДН правомочен? ИЛИ требуется дообследование?

• ДН – специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без таковой, характеризующееся поражением как периферической, так и автономной нервной системы, при исключении других этиологических причин (алкоголь, ВИЧ, герпес, гипотиреоз, онкология, полихимиотерапия) Smith AG, Singleton JR. Diabetic neuropathy // Continuum (Minneap Minn). 2012; 18(1): 60 -84; Head KA. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Altern Med Rev. 2006; 11(4): 294 -329.

• ДН – хроническая симметричная сенсомоторная полинейропатия с поражением длинных нервных волокон, развивающаяся в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии Dyck PJ et al. Diabetic Polyneuropathies: Update on Research Definition, Diagnostic Criteria and Estimation of Severity // Diabetes Metab Res Rev. 2011 [Epub ahead of print]

У больной • Гипергликемия • Болевой синдром • Дистальная локализация • Симметричное поражение ног • Усиление симптомов ночью • Сенсорные нарушения (боль, парестезии, потеря чувствительности) • Вегетативные нарушения (потливость) • Другие осложнения СД (нефропатия, ретинопатия)

У больной • Гипергликемия • Болевой синдром • Дистальная локализация • Симметричное поражение ног • Усиление симптомов ночью • Сенсорные нарушения (боль, парестезии, потеря чувствительности) • Вегетативные нарушения (потливость) • Другие осложнения СД (нефропатия, ретинопатия) Диагноз ДН правомочен

Формулируем диагноз • СД 1 типа, целевой гликированный гемоглобин А 1 с ниже 6, 5%, диабетическая полинейропатия (сенсорная и автономная), болевая форма, диабетическая непролиферативная ретинопатия, диабетическая нефропатия, ХБП 3 а стадии А 3. Атерогенная дислипидемия.

Лечение ДН Bril V. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation // Neurology. 2011; 76(20): 1758 -1765.

Симптоматическая терапия Доказател-ть Препараты и дозы Не рекомендуются Уровень А Прегабалин 300 -600 мг/сутки НПВП Уровень В Габапентин 900 -3600 мг/сут Окскарбазепин Венлафаксин 75 -225 мг/сут Ламотриджин Дулоксетин 60 -120 мг/сут Лаксозамид Амитриптилин 25 -100 мг/сут Клонидин Декстрометорфан 400 мг/сут Пентоксифиллин Трамадол 210 мг/сут Мексилетин Оксикодон средняя доза 37 Магнитотерапия мг/сут, max 120 мг/сут Лазеротерапия Капсаицин 0, 075% 4 р/сутки Изосорбид динитрат спрей Чрезкожная нейроэлектростимуляция

Конвалис • Оказывает умеренный противоболевой эффект при ДН, но относительно безопасный • Схема: 300 мг 1 -3 раза в день • При декомпенсированном СД дозы требуются бо’льшие • Max суточная доза 3600 мг/сут, при ХБП 3 а стадии max суточная доза 1800 мг/сут

Конвалис • Дозу титровать 1 раз в 7 дней (по ВАШ) • Эффект оценивать через 2 -4 недели • Критерий эффективности – объективные цифры ВАШ (боль должна быть уменьшена на > 30%)

Визуальная Аналоговая Шкала (ВАШ) (Lickert) Храмилин В. Н. , ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрав России, Москва

Конвалис Изучение эффективности при ДН у больных СД 2 типа, СД 1 типа, дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии Ø ГОУ ВПО «Московская Медицинская академия им. И. М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» , Москва, 2007 г (Морозова Н. И. ) Ø Свердловский областной клинический психоневрологический госпиталь для ветеранов войн, 2012 г. , Екатеринбург (Галкин В. В. , Нестерова М. В. )

Конвалис Больные СД 1 типа ВАШ – визуальная аналоговая шкала NTSS - модифицированная шкала невропатических симптомов Свердловский областной клинический психоневрологический госпиталь для ветеранов войн, 2012 г. , Екатеринбург (Галкин В. В. , Нестерова М. В. )

Патогенетическая терапия Альфа-липоевая кислота Ø 1951 г. – выделена из говяжьей печени Ø 1953 г. – создан синтетический аналог Ø 1955 г. –первые сообщения о терапевтическом применении (Colaruasso, Rausch) Ø 1966 г. - начало использования в лечении ДН

Патогенез ДН Sima AA, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update // Diabetologia. 1999; 42(7): 773 -788.

Временная зависимость обратимости изменений при ДН

Альфа-липоевая кислота • Уровень доказательности А • Уровень рекомендаций А

Альфа-липоевая кислота • Нормализует работу Na каналов • Уменьшает активацию нейронов • Понижает возбудимость неповрежденных волокон • Уменьшает эктопическую импульсацию Zychowska M, et al. Mechanisms and pharmacology of diabetic neuropathy - experimental and clinical studies // Pharmacol Rep. 2013; 65(6): 1601 -1610; Mijnhout GS et al. Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes? // Neth J Med. 2010; 68(4): 158 -162. .

Альфа-липоевая кислота • Нормализует работу Na каналов • Уменьшает активацию нейронов • Понижает возбудимость неповрежденных волокон • Уменьшает эктопическую импульсацию Уменьшает нейропатическую боль Zychowska M, et al. Mechanisms and pharmacology of diabetic neuropathy - experimental and clinical studies // Pharmacol Rep. 2013; 65(6): 1601 -1610; Mijnhout GS et al. Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes? // Neth J Med. 2010; 68(4): 158 -162. .

Метаанализ Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet Med. 2004; 21(2): 114 -121.

Схема терапии октолипеном v Октолипен 2 амп. (600 мг) в 50 -250 мл 0, 9% р- ра Na. Cl (в/в кап. 1 р/сут. 2 -4 нед. ) => пероральная терапия (600 мг 1 р/сут. до 2 мес. )

Рекомендации • В/в инъекции – чем больше, тем лучше • Эффективность в/в и per os различается в 1, 5 раза • При гастропарезе (автономной нейропатии) доза должна быть выше • Эффект оценить через 3 -5 недель • Нельзя после еды, с молоком, Fe- препаратами

Октолипен На фоне 3 мес. терапии у больных СД 1 типа улучшилась холодовая чувствительность на 28, 5± 5, 1 С 0; тепловая чувствительность на 37, 2± 7, 0 С 0; вибрационная чувствительность (мкрн/с) 3, 0± 4, 8 (р<0, 05) Аникеева О. Ю. , Смирнова Е. Н. Результаты применения препарата октолипен у больных с субклинической диабетической нейропатией // Человек и лекарство, 2011. – С. 573.

Октолипен

Октолипен Дата и место Цель Дизайн Выводы проведения Федеральное Исследование Открытое Сравниваемые Государственное сравнительной ФК и рандомизированное препараты Бюджетное биоэквивалентности перекрестное биоэквивалентны учреждение Октолипена таблетки исследование с «Государственный 600 мг(Фармстандар) участием здоровых научно- в сравнении с добровольцев (18 исследовательский препаратом человек) центр Тиоктацид БВ профилактической таблетки 600 мг медицины» (Meda), с участием 29. 11. 2011 -20. 02. 2012 здоровых добровольцев

Октолипен Дата и место Цель Дизайн Выводы проведения Санкт-Петербургский Изучить В исследование 1. Терапия территориальный эффективность и включено Октолипеном не диабетологический переносимость 20 пациентов (7 сопровождается центр, д. м. н. парентеральной мужчин и 13 женщин) серьезными Бреговский В. , декабрь формы Октолипена с СД и клиническими нежелательными 2010 год при стандартной проявлениями явлениями, терапии хронической болевой переносимость болевой формы ДН. препарата расценена как хорошая 2. Применение Октолипена при болевой форме ДН приводит к значительному уменьшению симптоматики.

Витамины группы В • Оказывают метаболическое влияние на аксональный транспорт и процессы миелинизации в периферических нервных волокнах, уменьшают ноцицептивную боль • Эффективны при алкогольной нейропатии • Бенфотиамин входит в стандарты терапии ДН Шавловская О. А. Витамины группы В в неврологической практике // РМЖ 2013; № 30: С. 1582 -1585.

Бенфотиамин, боль и СД Гурьева И. В. Бенфотиамин и сахарный диабет. Новые механизмы патогенетического лечения // РМЖ, 2006. - № 26. - С. 1884 -1888.

Активные компоненты • Тиамина гидрохлорид 100 мг • Пиридоксина гидрохлорид 100 мг • Цианокобаламин 1 мг • Лидокаина гидрохлорид 20 мг Активные компоненты • Бенфотиамин 100 мг • Пиридоксина гидрохлорид 100 мг • Цианокобаламин 2 мг Преимущества • Возможность ступенчатой терапии

Схема терапии комбилипеном v Комбилипен (по 2 мл 5 -7 дней => по 2 мл 2 -3 р/нед. 2 недели => по 1 табл. 1 -3 р/сут. до 4 недель)

Комбилипен • Подлипалин А. Препарат комбилипен в комбинированной терапии хронической боли в спине // Врач. - 2009. - № 8. – С. 28 -29. • Кукес В. Г. и соавт. Клиническая эффективность и безопасность препарата бенфолипен при дорсопатиях // Врач. - 2009. - № 3. – С. 35 -38.

• При сочетании альфа-липоевой кислоты с Vit B 1 уменьшается протеинурия => эффект на диабетическую нефропатию Noori N et al. Effects of combined lipoic acid and pyridoxine on albuminuria, advanced glycation end-products, and blood pressure in diabetic nephropathy // Int J Vitam Nutr Res. 2013; 83(2): 77 -85. • Витамины группы В – не доказана причинная связь с онкопатологией Громова О. А. , Ребров В. Г. Витамины и онкопатология: современный взгляд с позиций доказательной медицины // РМЖ, 2007, № 16, 1199 -1207.

EURODIAB: факторы риска ДН 1101 больной СД, наблюдение 7, 3+0, 6 лет Tesfaye S et al. ; EURODIAB Prospective Complications Study Group Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005; 352: 341– 350

EURODIAB: факторы риска ДН 1101 больной СД, наблюдение 7, 3+0, 6 лет Статины Tesfaye S et al. ; EURODIAB Prospective Complications Study Group Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005; 352: 341– 350.

• Таким образом, для купирования болевого синдрома как проявления ДН на фоне СД 1 типа необходимо использование: 1. препаратов с анальгетической активностью, 2. альфа-липоевой кислоты, 3. витаминов группы В • на фоне достижения компенсации углеводного обмена и других метаболических нарушений