JAK 2 – STAT 5 сигнальный путь c - Kit + stem cell factor (SCF) димеризация фосфатазы STAT 5 PI 3 - K Ras - MAPK Миелопролиферативные новообразования
Номенклатура v «-ома» - доброкачественная опухоль искл. : карцинома, саркома, семинома, лимфома, глиома, нейробластома, мезотелиома, менингиома … v Mixed tumors v Тератома
липома
v Опухолевые клетки разной морфологии, но из одного зародышевого листка – Mixed tumors пример – опухоль Вильмса
v Опухолевые клетки разной …. . морфологии, …. . из разных зародышевых листков – Тератома Самая частая локализация яичник
Gross appearance of an opened cystic teratoma of the ovary. Note the presence of hair, sebaceous material, and tooth A microscopic view of a similar tumor shows skin, sebaceous glands, fat cells, and a tract of neural tissue (arrow)
Злокачественные опухоли v карцинома v саркома
О с т е о с а р к о м а
Опухолеподобные состояния (Tumor-like conditions) v Гамартома – неопухолевое разрастание . дезорганизованной ткани (напр. . бронхиальная гамартома, полип Пейтца. Егерса, узелки Лиша, Von Meyenburg complex) v Хористома (хористия) – атипично . расположенная (эктопия). нормальная ткань (напр. панкреатическая ткань в стенке . . желудка/ ДПК)
Von Meyenburg complexes are small bile duct hamartomas. This bile duct hamartoma is always associated with portal tracts. Note the dilated and irregularly shaped bile ducts.
меланоцитарные гамартомы радужки (узлы Лиша) limbal choristoma
номенклатура
Отличия злокачественных от доброкачественных опухолей
Отличия злокачественных от доброкачественных опухолей Изменения ядер, грубый хроматин, большое ядрышко, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, много митозов, много полярные веретена деления, плеоморфизм, потеря полярности и др.
Отличия злокачественных от доброкачественных опухолей
злокачественный фенотип (иммунологический атипизм) (биохимический атипизм)
Характер роста и капсула Microscopic view of fibroadenoma of the breast seen in. The fibrous capsule (right) delimits the tumor from the surrounding tissue. Low power microscopic view of invasive breast cancer. Note the irregular infiltrative borders without a well-defined capsule and intense stromal reaction
Метастазирование в лимфатический узел Axillary lymph node with metastatic breast carcinoma. Note the aggregates of tumor cells within the substance of the node and the dilated lymphatic channel.
Увеличенное ядрышко
Squamous cell carcinoma. The many welldifferentiated foci of eosinophilicstaining neoplastic cells produce keratin in layers (keratin pearls)
Adenocarcinoma. Irregular glands infiltrate the stroma. The nuclei lining the gland lumens are cuboidal and contain nuclei with hyperchromatic nuclear chromatin. Glandular cells appear to pile up on each other. Many of the gland lumens contain secretory material (arrow).
A high-power view of another region shows failure of normal differentiation, marked nuclear and cellular pleomorphism, and numerous mitotic figures extending toward the surface
Leiomyosarcoma with an atypical mitotic spindle in the center of the slide
номенклатура (продолжение) • метаплазия • дисплазия • carcinoma in situ • анаплазия
пищевод Барретта Histologic appearance of the gastroesophageal junction in Barrett esophagus. Note the transition between esophageal squamous mucosa (left) and Barrett metaplasia, with abundant metaplastic goblet cells (right) нормальная слизистая пищевода нормальная слизистая кишечника
Gross appearance of reflux esophagitis. Marked hyperemia with focal hemorrhage is present in the area of reflux. B, Barrett esophagus showing intestinal metaplasia (goblet cells; arrows). The normal squamous epithelium of the esophagus is on the left side of the biopsy
q В основе канцерогенеза – вызванная канцерогенами нелетальная генная или хромосомная мутация (+/- изменение эпигенетической регуляции) некоторых генов, выполняющих определенные важные функции q Важные функции: 1. стимуляция роста и деления 2. торможение роста и деления 3. регуляция апоптоза 4. репарация ДНК q Гены, выполняющие данные функции называются протоонкогены (для развития опухоли мутация должна значительно усилить их работу или работу кодируемых ими белков) и антионкогены (или гены супрессоры опухолей - для развития опухоли мутация должна ослабить/выключить их функцию) q В некоторых случаях для развития опухоли достаточно мутации гена в одном из аллелей (например, в случае с генами, стимулирующими рост и размножение), в других – необходима мутация в обоих аллелях (например, в случае с антионкогенами) q Указанная мутация приводит к формированию клона (опухоль моноклональна, что подтверждено исследованиями изоформ G 6 PD), обладающего рядом необычных свойств q Совокупность необычных свойств – злокачественный фенотип (морфологический, биохимический, иммунологический и др. атипизм)
Канцерогены v химические v физические v биологические протоонкогены МУТАЦИЯ (и/или эпигеномные изменения) онкогены
Характер мутации примеры -1. филадельфийская хромосома при ХМЛ: транслокация 9; 22 приводит к образованию киназы BCR-ABL 2. делеция 5 хр. - слияние участков двух генов с образованием киназы EML 4 -ALK при 3. лимфома Беркита
злокачественный фенотип (иммунологический атипизм) (биохимический атипизм – эффект Варбурга и пр. )
также • Отсутствие контактного торможения • стволовые клетки неоплазмы • Теломераза (отсутствие лимита Хейфлика) • Эпигенетика, транскриптомика (роль mi. RNA и др. )
Функции протоонкогенов и антионкогенов: 1. стимуляция роста и деления 2. торможение роста и деления 3. регуляция апоптоза 4. репарация ДНК
В точке контроля если все нормально если что-то не нормально: мутация, повреждение ДНК, критическое укорочение теломер (воспринимается клеткой как разрыв ДНК), гипоксия (HIF-1 a), неправильная сборка веретена деления, нет места для новых клеток и пр. , и, в частности, есть риск появления ненормальных дочерних клеток после митоза - ингибиторы Сdk Cdk + циклин дальнейшее продвижение по клеточному циклу, обеспечиваемое специальными ферментами - Cdk остановка продвижения по клеточному циклу, например G 1 -блок, посредством ингибиторов Сdk попытка репарации ДНК при неудаче - апоптоз
точки контроля
циклины и Cdk (MPF)
механизм работы циклина D/Cdk 4, 6
Старение клетки Пролиферативный покой трансдукция сигнала p 21 p 27 p 16 Контактное торможение +убиквитин Антиростовые факторы - Тр. ФР-b
Heterocephalus glaber
Протоонкогены
рецептор ФР (РТК) малые G-белки – RAS (им помогают GAP) киназные каскады: MAPK и PI 3 K - фосфорилазы, в. т. ч. PTEN факторы транскрипции экспрессия генов, в. т. ч. циклина D
GROWTH FACTORS PDGF-β SIS (official Overexp Astrocytoma chain name PBGFB) ression Osteosarcoma Fibroblast HST 1 growth factors INT 2 (official name FGF 3) Overexp Stomach ression cancer Amplific Bladder cancer ation Breast cancer Melanoma TGF-α TGFA HGF Overexp Astrocytomas ression Hepatocellular carcinomas Overexp Thyroid cancer
GROWTH FACTOR RECEPTORS EGF-receptor family ERBB 1 Overexpression (EGFR), ERRB 2 ( HER 2/NEU) Squamous cell carcinoma of lung, gliomas Breast cancers трастузумаб FMS-like tyrosine FLT 3 kinase 3 Amplification Breast and ovarian cancers Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Leukemia Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2 A, B, familial medullary thyroid carcinomas PDGF receptor PDGFRB Overexpression, translocation Gliomas, leukemias Receptor for stem cell f. KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors, seminomas, leukemias
PROTEINS INVOLVED IN SIGNAL TRANSDUCTION GTP-binding KRAS HRAS 15 -20% NRAS Nonreceptor ABL tyrosine kinase Point mutation Colon, lung, and pancreatic tumors Bladder and kidney tumors Point mutation Melanomas, hematologic malignancies Transloca Chronic myeloid leukemia tion Acute lymphoblastic leukemia Point Melanomas mutation RAS signal transduction BRAF WNT signal transduction Point Hepatoblastomas, β - catenin mutation hepatocellular carcinoma Overexpr.
CELL CYCLE REGULATORS Cyclins Cyclin D Cyclin E Cyclin dependent kinase CDK 4 Translocation Mantle cell lymphoma Amplification Breast and esophageal cancers Overexpressi Breast cancer on Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma
цетуксимаб трастузумаб бевацицумаб (РТК, опухоли головы и шеи ) (рак мж, желудка) (РТК, почечно-клеточный рак) EGF PDGF IGF VEGF
.
иматиниб Примеры канцерогенных хромосомных мутаций: 1. филадельфийская хромосома при ХМЛ: t(9; 22) приводит к образованию гибридного гена BCR-ABL 2. делеция 5 хр. - слияние участков двух генов с образованием гибрида EML 4 ALK при 3. t(15; 17) и PML-RARA при ОМЛ 4. лимфома Беркитта – t(8; 14) – приводит к усилению функции фактора транскрипции Мyc 5. делеция 17 р – потеря р53 6. В-кл. лимфомы - t(14; 18) – сверхэкспрессия bcl-2
BCR-ABL (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) тирозинкиназа (р210) фосфорилирование мишеней, в. т. ч. рецептора ИЛ-3 стимуляция миелоидного ростка
Супрессоры опухолей
синдром Линча
Subcellular Locations Gene Function Tumors Associated with Somatic Mutations Tumors Assocated with Inherited Mutations TGF-β receptor Growth inhibition Carcinomas of colon Unknown Ecadherin Cell adhesion Carcinoma of stomach Familial gastric cancer Inner aspect of plasma membrane NF 1 Inhibition of RAS signal transduction and of p 21 cell cycle inhibitor Neuroblastomas Neurofibromatosis type 1 and sarcomas Cytoskeleton NF 2 Cytoskeletal stability Schwannomas and meningiomas Neurofibromastosis type 2, acoustic schwannomas, and meningiomas Cytosol APC/βcatenin Inhibition of signal transduction Carcinomas of stomach, colon, pancreas; melanoma Familial adenomatous polyposis coli/colon cancer PTEN PI 3 kinase signal transduction Endometrial and prostate cancers Cowden syndrome SMAD 2 and SMAD 4 TGF-β signal transduction Colon, pancreas tumors Unknown RB 1 Regulation of cell cycle Retinoblastoma; osteosarcoma carcinomas of breast, colon, lung Retinoblastomas, osteosarcoma p 53 Cell cycle arrest and apoptosis in response to DNA damage Most human cancers Li-Fraumeni syndrome; multiple carcinomas and sarcomas WT 1 Nuclear transcription Wilms' tumor P 16/INK 4 a Regulation of cell cycle by inhibition of cyclindependent kinases Pancreatic, breast, and esophageal cancers Malignant melanoma BRCA 1 BRCA 2 DNA repair Unknown Carcinomas of female breast and ovary; carcinomas of male breast Cell surface Nucleus
P 53 (+ P 63, P 73) - “страж генома”
ген ТР 53 – на коротком плече 17 хромосомы Наследственный синдром – Ли. Фраумени
G 1 - блок
APC (Adenomatous polyposis coli) • component of the WNT signaling pathway, which has a major role in controlling cell fate, adhesion, and cell polarity during embryonic development
cyclin D 1
сем полипоз
VHL The juxta-tubular cells of the kidney sense oxygen tension. Proline hydroxylase requires O 2 to hydroxylate a key protein: hypoxia-inducible factor (HIF). This allows the ubiquitination of HIFalpha by the von Hippel-Lindau factor (VHL) & ubiquitin ligase (UL), resulting in the degradation of HIF in the proteasome. When O 2 is low, HIF activates the gene for EPO and other genes, increasing Hb and encouraging blood vessel formation.
hl
pten и коуден
протоонкогены и антионкогены на примере эндокринологии
мэн
carney
злокачественный фенотип (иммунологический атипизм) (биохимический атипизм – эффект Варбурга и пр. )
также q Стволовые клетки неоплазмы q Теломераза (отсутствие лимита Хейфлика) q Эпигенетика, транскриптомика (роль модификации гистонов, метилирования ДНК, mi. RNA и др. )
Уклонение от апоптоза Сверхэкспрессия BCL-2 (из-за t(14; 18) 85% В-клеточных лимфом
Эффект Варбурга и уклонение от аутофагии
ангиогенез
Противоопухолевый иммунитет
NK
Уклонение от иммунитета
Upregulation of decay accelerating factor (DAF) by malignant cells 1. DAF normally degrades C 3 convertase and C 5 convertase in the classical and alternative complement pathways 2. Upregulation of DAF ensures that degradation of the convertases just mentioned prevents formation of the membrane attack complex (MAC; C 5 b-9); therefore cancer cells cannot be killed by the MAC.
«Антигенное упрощение»
Уклонение от иммунитета ниволумаб* (меланома) PD-1 апоптоз Тл ингибируют Тл CTLA-4 ипилимумаб* (меланома) *Моноклональные АТ против иммунных контрольных точек
prostaglandin. E 2 certain metabolites derived from tryptophan
также q Стволовые клетки неоплазмы q Теломераза (отсутствие лимита Хейфлика) q Эпигенетика, транскриптомика (роль модификации гистонов, метилирования ДНК, mi. RNA и др. )
Эпигенетика и транскриптомика
h
Диагностика и выбор тактики лечения • • RAS – рак ПЖ BRCA – рак МЖ HER-2 – тактика при раке МЖ JAK 2 – миелопролиферативные новообразования BCR-ABL – диагностика и тактика при ХМЛ PML-RARA – тактика при ОМЛ …
ТЕРАПИЯ • Цитокины • Моноклональные АТ против рецепторов факторов роста, против иммунных контрольных точек и пр. • Тирозинкиназные ингибиторы (иматиниб) • JAK 1/2 ингибиторы (руксолитиниб) • Ингибиторы Ras (типифарниб) • BRAF ингибиторы (вемурафениб ) • МЕК ингибиторы (серуметиниб) • Ингибиторы протеасом (ботезомиб) • Ингибиторы ангиогенеза (талидомид) • Эпигенетическая терапия (децитабин) • …
вемурафениб
IL-2
ТЕРАПИЯ