ІЗОГІПСИЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП РЕАКЦІЇ ЗАМІЩЕННЯ ТА

ІЗОГІПСИЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП РЕАКЦІЇ ЗАМІЩЕННЯ ТА ЕЛІМІНУВАННЯ Сучасні методи органічного синтезу

Функціональні групи Рівень 0 Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 X: F, Cl, Br, I OH, OR NR 2 , NO 2 , N 3 , NCO SR, SO 2 R, SO 3 H PR 2 , PO(OR) 2 CN , CYX Y: O NR SCH 2 CH 3 R CH 2 RX CHCH 2 X R X CHCHR Y C C HR C H XR CH 2 C Y XR CHCH 2 RCH 2 C Y HR C C H 3 R Y 2 Рівень 0 Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 CH 2 CH 3 R CH 2 RX CHCH 2 X R X CHCHR Y CCHR CHCHXR CH 2 C Y XR CHCH 2 R C H 2 C Y HR CCH 3 R Y

Перетворення похідних карбонових кислот Активація карбонових кислот Неорганічні кислоти (HCl) Хлороангідриди (SOCl 2 , (COCl) 2 ) Хлороформіати (ROCOCl) Карбонілдигетероцикли (CDI) Карбодііміди (DCC, DIC, EDC) N -Гідроксигетероцикли (HOSu, HOBt, HOAt) Уронієві солі (TBTU, HATU, TFFH) Фосфонієві солі (Py. BOP) Внутрішньомолекулярні реакції (естери) N C N DCCNCN DIC NCNN EDC (EDCI, EDAC)

Перетворення похідних карбонових кислот Неорганічні кислоти (HCl) Хлороангідриди (SOCl 2 , (COCl) 2 ) Хлороформіати (ROCOCl) Карбонілдигетероцикли (CDI) Карбодііміди (DCC, DIC, EDC) N -Гідроксигетероцикли (HOSu, HOBt, HOAt) Уронієві солі (TBTU, HATU, TFFH) Фосфонієві солі (Py. BOP) Внутрішньомолекулярні реакції (естери)HOSu NOO OHHOBt. NN N OH HOAt N N N OH N HOAt NN N O NR OR O HO + N C N N RO C N N NH O O C NH NH N RNH 2 R N HO R NN N O NH + NN N O NR O NH R H

Перетворення похідних карбонових кислот Неорганічні кислоти (HCl) Хлороангідриди (SOCl 2 , (COCl) 2 ) Хлороформіати (ROCOCl) Карбонілдигетероцикли (CDI) Карбодііміди (DCC, DIC, EDC) N -Гідроксигетероцикли (HOSu, HOBt, HOAt) Уронієві солі (TBTU, HATU, TFFH) Фосфонієві солі (Py. BOP) Внутрішньомолекулярні реакції (естери) 5 TBTU: T etrafluoroborate B enzotriazolyl T etramethyl U ronium HBTU: H exafluorophosphate B enzotriazolyl T etramethyl U ronium HATU: H exafluorophosphate A zabenzotriazolyl T etramethyl U ronium HTTF: T etramethyl F luoro F ormamidinium H exafluorophosphate COMU: (1 — C yano-2 -ethoxy-2 — O xoethylidenaminooxy)dimethylamino- M orpholinocarbeni U m hexafluorophosphate. N N N ON+ N TBTU BF 4 — N N N O N + N HBTU PF 6 — N N N O N N+ N HATU PF 6 — TFFH F N + N PF 6 — N + O N CN COOEt COMU PF 6 —

Перетворення похідних карбонових кислот 6 Неорганічні кислоти (HCl) Хлороангідриди (SOCl 2 , (COCl) 2 ) Хлороформіати (ROCOCl) Карбонілдигетероцикли (CDI) Карбодііміди (DCC, DIC, EDC) N -Гідроксигетероцикли (HOSu, HOBt, HOAt) Уронієві солі (TBTU, HATU, TFFH) Фосфонієві солі (Py. BOP) Внутрішньомолекулярні реакції (естери)N N N O P + NN N BOP PF 6 — N N N OP + N N N Py. BOP PF 6 — Han, S. -Y. , Kim, Y. -A. “Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis” Tetrahedron 2004 , 60 (11), 2447–

Перетворення функціональних груп (рівень 2) Рівень 0 Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 7 CH 2 CH 3 R CH 2 RX CHCH 2 X R X CHCHR Y CCHR CH 2 C Y XR C H 2 R CH 2 C Y HR C C H 3 R Y CHCHRX

Перетворення функціональних груп (рівень 1) 8 X: F, Cl, Br, I OH, OR NR 2 , NO 2 , N 3 , NCO SR, SO 2 R, SO 3 H PR 2 , PO(OR) 2 CN , CYX Y: O NR S Рівень 0 Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 CH 2 CH 3 R CH 2 RX CHCH 2 X R X CHCHR Y CCHR CHCHXR CH 2 C Y XR CHCH 2 R C H 2 C Y HR CCH 3 R Y

Реакція Міцунобу 9 Міцунобу, 1967 DEAD + p. Ka < 11 –

Реакція Міцунобу 10 O OHI DEAD, PPh 3 Ph. CO 2 H O O 2 CPh. I Ts. O OH OC 1 6 H 3 3 DEAD, PPh 3 Ph. CO 2 H, T HF, 18 h Ts. O O 2 CPh OC 1 6 H 3 3 55%RCOOH: метод інверсії конфігурації: O -нуклеофіли RCOOH: естерифікація лабільних субстратів. OH DEAD, PPh 3 O 2 CR OH O R’ R’H 2 COH O Ph. HRCOOH

Реакція Міцунобу 11 O -нуклеофіли ROH: недостатня кислотність у випадку аліфатичних і більшості ароматичних субстратів (внутрішньомолекулярні реакції) DEAD, PPh 3 ROH: одержання арилових етерів

Реакція Міцунобу 12 N -нуклеофіли Іміди, сульфаміди HN 3 DEAD, PPh 3 T HFOH + O O NH pht halimide OO N 79% N 2 H 4 Et OH NH 2 4 9%H 1 3 C 6 C 8 H 1 7 HO HN 3 DEAD, PPh 3 C 8 H 1 7 N 3 96%DEAD, PPh 3 T HFOH + O O NH pht halimide OO N 79 % N 2 H 4 Et OH NH 2 4 9%H 1 3 C 6 C 8 H 1 7 HO HN 3 DEAD, PPh 3 C 8 H 1 7 N 3 96%

Реакція Міцунобу 13 N -нуклеофіли Синтез -лактамів Синтез нуклеозидів O O O HO OHO HN COMe. O O OH IH N DEAD, PPh 3 90% O N OMe. I CAN Me. CN, H 2 O O N I H 1. t -Bu. Me 2 Si. Cl, Et 3 N 70% 3 st eps 2. LDA, Me. I O N I Si. Me 2 Bu t Lankicidin C OOH OMe OMe Me. O OMe DEAD, Me. PPh 2 T HF N H NN N Cl +O OMe OMe Me. O OMe N NN N Cl 66%

14 Галогенідні нуклеофіли – реакція Апеля. N O O Br Cbz N O O OH Cbz 90% PPh 3, CBr 4 Реакція Міцунобу

15 S-нуклеофіли; С-нуклеофіли Swamy, K. C. K. , Kumar, N. N. B. ; Balaraman, E. Kumar, K. V. P. P. “Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications” Chem. Rev. 2009 , 109 (6), 2551– 2651 Реакція Міцунобу

Реакція Міцунобу 16 Модифікації ADDPN N N O O N ADDP: A zo D icarbonyl D i P iperidine CMBP: C yano M ethylenetri B utyl P hosphorane TMAD: T etra M ethyl A zo D icarboxamide DHTD: D imethyl H exahydro T etrazocin D ione TCEAD: Bis ( T ri. Chloro E thyl A zo D icarboxylate) CMBP N P Bu Bu Bu TMAD N N N O O N DHTD N N O O

Перетворення СООН на Х 17 Реакція Курціуса Реакція Гофмана DPPA – D i P henyl P hosphoryl A zide BTI — B is T rifluoroacetoxy I odobenzene DPPA P N 3 O P h O DPPAOAc NH 2 OI Br I BTIOAc NH 2 I Br I BTI (PIFA) I OO C F 3 O OC F 3 P h

Реакції елімінування 18 DBU N NO OMEM I Bz. O DBU O OMEM Bz. O heat 2. DBU 1. Ms. Cl, TEA OH OH O Елімінування селеноксидів “ Класичні” E 2 -елімінування Елімінується: HI RSO 2 OH Me 3 N HX OTBS HO 1. LDA, Ph. Se. Cl 2. 30% H 2 O 2 OTBS OPh. Se. Cl Ph. Se. Br N-PSP Ph. Se. Ph Reich, H. J. ; Wollowitz, S. «Preparation of α, β-Unsaturated Carbonyl Compounds and Nitriles by Selenoxide Elimination» Org. React. 1993 , 44 , 1–

Реакції елімінування 19 Піролітичне син-елімінування Елімінування за Коупом ( N -оксиди) Елімінування за Чугаєвим (ксантати) Дегідратація за участі реагента Бургеса. Burgess’ reagent N +S O O NO O 1. Me. OH 2. TEACl S O O N O Вторинні спирти Третинні спирти Первинні аміди Формаміди Khapli, S. ; Dey, S. ; Mal, D. «Burgess reagent in organic synthesis» J. Indian Inst. Sci. 2001 , 81 , 461– 476.