Ижевская государственная медицинская академия Кафедра педиатрии КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Ижевская государственная медицинская академия Кафедра педиатрии КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ Ожегов Анатолий Михайлович Ижевск, 2009 г.

КЛАССИФИКАЦИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ • • • Бактерии Хламидии Микоплазмы Вирусы Грибы • • Спирохеты Актиномицеты Риккетсии Простейшие

КЛАССИФИКАЦИЯ БАКТЕРИЙ По форме: • кокки • палочки • спириллы По характеру жизнедеятельности: • аэробы • анаэробы

КЛАССИФИКАЦИЯ БАКТЕРИЙ Грам+ кокки: Грам- кокки: • стафилококк • стрептококк • энтерококк • гонококк • менингококк • моракселла

КЛАССИФИКАЦИЯ БАКТЕРИЙ Грам+ палочки: • клостридии • коринебактерии • листерии Грам- палочки: • энтеробактерии (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, протей, клебсиелла, цитробактер, энтеробактер, морганелла)

КЛАССИФИКАЦИЯ БАКТЕРИЙ Грам- палочки: • синегнойная палочка неферментирующие • • • ацинетобактерии кампилобактер гемофильная палочка бордетелла бруцелла легионелла

МИКРООРГАНИЗМЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ НОЗОКОМИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ • стафилококки (МР) • энтерококк • синегнойная палочка • ацинетобактер • кишечная палочка • клебсиелла • энтеробактер • серрация • грибы Candida

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ I. Бета-лактамы: 1. Пенициллины: – природные – полусинтетические 2. Цефалоспорины I-IV поколений 3. Карбапенемы I-II поколений 4. Монобактамы

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ II. Аминогликозиды I-III поколений III. Макролиды IV. Линкозамиды V. Гликопептиды VI. Оксазолидиноны VII. Тетрациклины VIII. Полимиксины IX. Рифампицины X. АБ разных групп (хлорамфеникол, фузидин) XI. Противогрибковые средства

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ По происхождению: • природные (пенициллин) • полусинтетические (амоксициллин, цефазолин) • синтетические

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ По механизму действия: • Бактерицидные (бета-лактамы, АГ, полимиксины, противогрибковые) • Бактериостатические

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ По спектру антимикробной активности: • широкий • узкий

КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Природные: • бензилпенициллин • бензатинбензилпен-н • феноксиметилпен-н Изоксазолпенициллины: • оксациллин • клоксациллин • диклоксациллин Аминопенициллины: • ампициллин • амоксициллин/ клавуланат • ампициллин/ сульбактам

КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Карбоксипенициллины: • карбенициллин • тикарциллин/ клавуланат Уреидопенициллины: • пиперациллин • азлоциллин • мезлоциллин • пиперациллин/ тазобактам

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ I поколение: • цефазолин • цефалексин • цефадроксил II поколение: • • цефуроксим цефамандол цефуроксим аксетил цефаклор III поколение: • • цефотаксим цефтазидим цефтриаксон цефоперазон/сульбактам • цефтибутен • цефиксим IV поколение: • цефепим

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ Карбапенемы Аминогликозиды I поколение: • стрептомицин • имипенен • тиенам II поколение: • меропенем II поколение: • гентамицин • тобрамицин • нетилмицин III поколение: • амикацин

КЛАССИФИКАЦИЯ МАКРОЛИДОВ 14 -членные 15 -членные (азалиды) 16 -членные • • эритромицин* кларитромицин рокситромицин азитромицин спирамицин * джозамицин * мидекамицин * * - природные

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА I. Полиеновые АБ II. Пиримидиновые производные III. Азолы • • нистатин, леворин амфотерицин Б пимафуцин флуцитозин • • • кетоконазол клотримазол миконазол флуконазол интраконазол вориконазол

Антимикробная активность пенициллинов Природные П Амино-П Карбокси-П Уреидо-П St. МЧ St. МР грам+ флора грам- кокки грам- палочки Ps. аerugenosa грам- госп. фл. анаэробы внутрикл. возб. Изоксазол. П Ингибиторзащищ. -П

Антимикробная активность бета-лактамов St. МЧ ЦФ I St. МР, Ent. ЦФ II грам+ флора ЦФ III грам- кокки грам- палочки грам- госп. фл. анаэробы ЦФ IV ультраширокий внутрикл. возб. Монобактамы Карбапенемы

Антимикробная активность цефалоспоринов • ЦФ IV близки к ЦФ III, но они обладают высокой активностью в отношении неферментирующих бактерий и устойчивы к β-лактамазам класса С и БЛРС • Все ЦФ неактивны в отношении энтерококков, St. МР, внутриклеточных возбудителей и листерий

Антимикробная активность АГ и ФХ АГ III St. МЧ St. МР, Ent. грам+ кокки грам- палочки Ps. aerugenosa грам- госп. фл. анаэробы внутрикл. возб. Фторхинолоны

Антимикробная активность антибиотиков Макролиды Линкозамиды St. МР, Ent. внутриклет. возбудители грам+ флора грам- флора анаэробы токсоплазма БК Гликопептиды Оксазолидинолы Рифампицины

Антимикробная активность антибиотиков Внутриклеточные возбудители • макролиды • фторхинолоны МР штаммы стафилококков и энтерококков • гликопептиды • оксозолидинолы • рифампицины

Активность противогрибковых препаратов Нистатин Леворин Candida криптококк аспергилла Амфотерицин Пиримидиновые произв-е Азолы

Фармакокинетика Пути введения: • оральный • парентеральный • ингаляционный

Фармакокинетика Пути введения: • Внутрь – V-пенициллин, амоксициллин, оральные ЦФ, макролиды, ФХ, рифампицин, противогрибковые ЛС • Внутрь + инъекции • Инъекции – бензилпенициллин, карбапенемы, гликопептиды • Ингаляции – тоби (тобрамицин)

ФК пенициллинов Препарат Биодо- Т тера- Т½, ступно певт. час сть, % конц. , ч V-Пенициллин 50 Ампициллин 40 Амоксициллин 90 Клавуланат 75 2 -3 ½-1 Крат. Время ность приема 3 -4 не зависит за 1 ч до еды не зависит

ФК цефалоспоринов Препарат Цефалексин Биодо- Т тера- Т½, ступно певт. час сть, % конц. , ч 95 Цефуро- ↑ на 40 ксим Ак -50 Цефиксим Цефепим 40 -50 Крат. Время ность приема 4 -6 1 -2 4 6 -8 1 -2 2 12 -24 3 -9 1 -2 8 -12 2 2 -3 за 1 ч до еды после еды не зависит

ФК макролидов Препарат Биодо- Т тераступно певт. сть, % конц. , ч Т½, час Крат. Время ность приема Кларитромицин 50 8 -12 5 -9 2 Азитромицин 37 20 1 Ровамицин 10 -60 8 14 -20 41 8 2 -3 не зависит

ФК аминогликозидов и флуконазола Препарат Биодо- Т тераступно певт. сть, % конц. , ч АГ Дифлюкан 8 -12 90 Т½, час Крат. Время ность приема 2, 5 1 -2 30 1 не зависит

ПОКАЗАНИЯ • • • Ангина, скарлатина, отит, синусит Бронхит, пневмония Инфекции ЖКТ, желчных и мочевых путей Гнойные инфекции кожи и мягких тканей Менингит, остеомиелит, сепсис, БЭ Ревматизм Гонорея, сифилис Хламидиоз, микоплазмоз, токсоплазмоз Грибковые заболевания кожи, слизистых, внутренних органов

ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА РАЦИОНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ВЫБОРА АНТИБИОТИКОВ В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ

При неосложненных ОРВИ системные антибиотики не показаны

Рассмотреть вопрос о назначении антибиотика ребенку с неосложненной ОРВИ следует: • при рецидивирующем отите в анамнезе • у детей в возрасте до 6 месяцев с неблагоприятным преморбидным фоном (выраженная гипотрофия, рахит, порок развития и др. ) • при наличии клинических признаков иммунодефицита

Клинические и лабораторные симптомы вероятной бактериальной инфекции: • • боль в горле налеты на миндалинах боль в ухе заложенность носа в течение 2 -х недель и более • температура выше 38˚ С более 3 -х дней

Клинические и лабораторные симптомы вероятной бактериальной инфекции: • • одышка без обструкции асимметрия хрипов при аускультации тяжелый токсикоз воспалительная реакция крови (лейкоцитоз 12 тыс. в 1 мкл и/или палочкоядерный сдвиг (> 5%) и/или СОЭ > 20 мм/час)

Показания для антибактериального лечения детей с ОРЗ: • гнойные осложнения (гнойный синусит, гнойный лимфаденит, паратонзиллярный абсцесс, нисходящий ларинготрахеит) • стрептококковый тонзиллит • анаэробная ангина • острый средний отит

Показания для антибактериального лечения детей с ОРЗ: • синусит (при сохранении клинических и рентгенологических изменений в пазухах через 10 -14 дней от начала ОРВИ) • респираторный микоплазмоз и хламидиоз (бронхит, атипичная пневмония) • бактериальная пневмония

Оксана К. , 3, 5 года Поступила в Юкаменскую ЦРБ 11. 02. 09 г. с жалобами на сухой кашель. Больна около 3 -х дней. Состояние удовлетворительное. Т 36, 8º. Зев гиперемирован. Над легкими перкуторный легочный звук, дыхание жесткое, сухие рассеянные хрипы, ЧД 30. Тоны ритмичные, ЧСС 112. Живот без особенностей. Диагноз: острый простой бронхит. ПАК: эр. 4, 92, Hb 126, л. 10, 1, э. 2, с. 29, л. 61, мон. 8, СОЭ 6.

Оксана К. , 3, 5 года Лечение: сумамед 2 дня, цефотаксим 5 дней, амброксол вн. и в инг. , мукалтин, бронхосан, микстура от кашля, э/ф с эуфиллином, но-шпа, сложные капли в нос. Выписана на 11 сутки в удовлетворительном состоянии.

Лиза С. , 1, 5 года Поступила в Юкаменскую ЦРБ 26. 01. 09 г. с жалобами на субфебрильную Т, сухой кашель, боли в ушах. Больна около 2 -х недель. До года перенесла ОРВИ и бронхит. Аллергоанамнез не отягощен. Состояние удовлетворительное. Т 37, 2º. Зев гиперемирован. Над легкими перкуторный легочный звук, дыхание жесткое, ЧД 28. Тоны ритмичные, ЧСС 108. Живот без особенностей. Реакция на трагус с обеих сторон положительная.

Лиза С. , 1, 5 года Диагноз: острая респираторная вируснобактериальная инфекция средней степени тяжести. Двусторонний катаральный отит. ПАК: эр. 4, 49, Hb 116, л. 13, 3, э. 2, с. 21, л. 68, мон. 9, СОЭ 3. Лечение: цефотаксим 3 дня, затем цефалексин 4 дня, грудной эликсир, лазолван, мукалтин, кларитин, эреспал с 12 -го дня, местное лечение отита. Выписывается на 16 -й день в удовлетворительном состоянии.

Выбор антибиотика зависит от: • вероятного возбудителя и чувствительности антибиотика к нему • распределения и проникновения в различные ткани организма • цитокинетики • состояния органов выделения • возраста ребенка • аллергологического анамнеза

Эмпирический выбор стартового препарата на основании вероятного возбудителя заболевания

Оценка вероятного возбудителя заболевания: • домашние" или "госпитальные" микробы • учет пробелов в спектре антимикробной активности ранее назначаемых препаратов • оценка микробов по Граму

Деление антибиотиков на: • средства 1 -го выбора (базовые препараты) - "домашние" инфекции • средства 2 -го выбора (альтернативные препараты) - предшествующая терапия антибиотиками; "госпитальные" инфекции • средства 3 -го выбора (препараты резерва) - полирезистентные микробы в стационарах

Препараты 1 -го выбора в амбулаторной педиатрической практике: • оральные пенициллины (V-пенициллин, амоксициллин, ампициллин, оксациллин, ко-амоксиклав) • оральные ЦФ I-II (цефалексин, цефаклор, цефуроксим) • макролиды (азитромицин, мидекамицин, рокситромицин, кларитромицин, эритромицин)

Почему? • пневмококк чувствителен к пенициллинам и макролидам • пиогенный стрептококк чувствителен к пенициллинам и ЦФ • гемофильная палочка чувствительна к амино. П (> ингибиторзащищенным), азитромицину, ЦФ II • моракселла катарралис чувствительна к ингибиторзащищенным амино. П, ЦФ и макролидам

Почему? • внебольничные штаммы S. aureus чувствительны к оксациллину, ингибиторзащищенным пенициллинам, цефазолину, макролидам и АГ • неспорообразующие анаэробы чувствительны к ингибиторзащищенным пенициллинам • внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы) чувствительны к макролидам

Какому антибиотику отдать предпочтение? • Ребенок, заболевший впервые, не леченный ранее АБ, при отите, синусите или пневмонии (пневмококк) – V-Пе или амоксициллин (макролиды, ЦФ) • Дети с "антибактериальным анамнезом", ЧБД (неоднократно получавшим АБ ранее) - ко-амоксиклав, азитромицин, ЦФ II • Оксациллин только при предполагаемых стафилококковых инфекциях

Саша Г. , 17 лет Поступил в Игринскую ЦРБ 21. 09 г. с жалобами на кашель, насморк, вялость, снижение аппетита, фебрильную Т. Болен около 3 -х нед. Лечился дома симптоматическими средствами, Т нормализовалась, сохранялся кашель. 14. 01. обратился в поликлинику, диагноз ОРЗ, принимал амосин и амбробене. 20. 01. – R-гр. груд. кл. : пневмония сегментарная справа (S 1). В анамнезе частые ОРЗ, бронхит. Состояние средней степени тяжести. Т 36, 8º. Зев гиперемирован. Над легкими укорочение перкуторного звука справа, ослабленное дыхание, локальные мелко-

Саша Г. , 17 лет пузырчатые хрипы, ЧД 16. Тоны ритмичные, ЧСС 78. Живот без особенностей. Диагноз: пневмония сегментарная справа, средней степени тяжести, внебольничная. ПАК: эр. 5, 12, Hb 133, л. 3, 6, э. 9, п. 5, с. 42, л. 43, мон. 1, СОЭ 5. Лечение: цефтриаксон и макропен 7 дней, ингаляции с амбробене. Выписывается на 15 -й день в удовлетворительном состоянии.

Назар И. , 2 года 10 мес. Поступил в Игринскую ЦРБ 23. 01. 09 г. с жалобами на кашель с трудноотделяемлй мокротой, вялость, снижение аппетита, фебрильную Т. Болен с 29. 12, лечился по поводу ОРВИ, получал анаферон и цефтриаксон. Т нормализовалась, но сохранялся кашель и появились хрипы в легких. 21. 01. – R-гр. груд. кл. : бронхопневмония справа. В анамнезе двусторонняя аспирационная пневмония (РДКБ), ОРВИ, бронхит, анемия. Состояние средней степени тяжести. Т 36, 8º. Зев гиперемирован. Над легкими укорочение перкуторного звука справа в подлопаточной области, ослаб-

Назар И. , 2 года 10 мес. ленное дыхание, локальные мелкопузырчатые хрипы, ЧД 24. Тоны ритмичные, ЧСС 120. Живот без особенностей. Диагноз: пневмония сегментарная справа, средней степени тяжести, внебольничная. ПАК: эр. 3, 91, Hb 101, л. 11, 1, э. 4, п. 9, с. 47, л. 36, мон. 4, СОЭ 40. Лечение: вицеф (цефтазидим) 5 дней, амбробене внутрь и ингаляциях. Выписывается на 14 -й день в удовлетворительном состоянии.

Для лечения ОРЗ не рекомендуются в амбулаторной педиатрической практике: • • Оксациллин и ампиокс Ампициллин Ко-тримоксазол Гентамицин и другие АГ

Выбор антибиотиков в стационаре • Эмпирический выбор стартового АБ • Дальнейший выбор с учетом возбудителя заболевания и чувствительности к нему • При отсутствии микробиологических результатов переход на альтернативный препарат при отсутствии эффекта от лечения • Учет пробелов в спектре антимикробной активности ранее назначаемых АБ

Гнойно-воспалительные заболевания Стартовые антибиотики: • ЦФ III (цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим) • нетилмицин (нетромицин) • метронидазол

Гнойно-воспалительные заболевания Антибиотики резерва • Ванкомицин, линезолид (госпитальные MR-стафилококки, полирезистентные энтерококки) • ЦФ IV, карбапенемы, амикацин, монобактамы, ФХ (полирезистентные грамотрицательные бактерии); • Флуконазол, амфотерицин Б, микосист, вориконозол (грибковые суперинфекции)

Оценка эффекта и смена препарата • полный эффект (падение Т ниже 38˚ С, ↓ токсикоза) • частичный эффект (↓ степени токсикоза при сохранении фебрильной Т) • отсутствие эффекта (сохранение фебрильной Т при ухудшении состояния) При отсутствии эффекта через 2 суток от начала лечения - альтернативный АБ

Проникновение в ткани бронхиальный секрет и легочная ткань • макролиды, пенициллины, ЦФ • ко-тримоксазол, ФХ ГЭБ • • хлорамфеникол, пенициллины, ЦФ II-IV карбапенемы, ванкомицин, линезолид азтреонам, метронидазол, флуконазол ко-тримоксазол

Проникновение в ткани желчь • ампициллин, пенициллин, уреидо. Пе • макролиды, ЦФ I-III, линкосамиды • хлорамфеникол, ко-тримоксазол мочевыводящие пути • пенициллины, АГ, ЦФ • карбапенемы, фосфомицин • ко-тримоксазол

Цитокинетика На внутриклеточные возбудители воздействуют: • Макролиды • Тетрациклины • ФХ

При нарушении функции печени Не используются • • эритромицин спирамицин тетрациклины ко-тримоксазол интраконазол кетоконазол амфотерицин Б Снижается доза • • макролидов уреидопенициллинов цефоперазона линкомицина хлорамфеникола метронидазола ванкомицина флуконазола

При снижении клубочковой фильтрации почек < чем на 50 % Исключаются АГ и ванкомицин > Чем на 50% Дозы антибиотиков (Пе, ЦФ, кроме цефоперазона и цефтриаксона, карбапенемы эритромицин, метронидазол, амфотерицин Б, кетоконазол, флуконазол, ко-тримоксазол) уменьшаются на 25 -75 %

Возраст ребенка • дети первой недели жизни - кратность введения не > 2 раз, АГ - 1 раз • ко-тримоксазол после 2 -х месяцев жизни • хлорамфеникол у детей старше 3 -х лет • тетрациклины после 8 лет • ФХ у детей старше 12 лет • АГ ингаляционные после 6 лет

Путь введения (внутрь) • высокая активность (оральные ЦФ II, амоксиклав, макролиды) в отношении потенциальных микробов • высокая биодоступность • пролонгированный эффект (азитромицин)

Путь введения (внутрь) • разнообразные формы АБ (сироп, таблетки, капсулы) • положительное психоэмоциональное воздействие • экономическая выгода современных антибиотиков

Щадящие режимы введения АБ • отказ от инъекционных препаратов в амбулаторной практике, при нетяжелых инфекциях в стационаре – АБ внутрь • ступенчатая терапия • внутримышечный путь следует использовать кратковременно с переходом на оральный прием аналогичного препарата

Щадящие режимы введения АБ • предпочтителен внутривенный путь • аэрозольный путь (биопарокс, тоби, тобракс) • сокращение инъекций в стационаре путем применения пролонгированных препаратов • переход на однократный режим дозирования АГ

Щадящие режимы введения АБ • кратность введения антибиотиков у новорожденных детей, особенно первой недели жизни и недоношенных, меньше на 1 -2 инъекции

Адекватная доза • У детей более высокие дозы в расчете на 1 кг массы • Чем тяжелее заболевание, тем выше доза бактерицидного антибиотика • Оксациллин, ЦФ и ванкомицин необходимо использовать в максимальных дозах • Новорожденным детям вводят меньшие суточные дозы большинства АБ

Режим дозирования АБ Внутрь Парентерально Пенициллины 30 -50 мг/кг 50 -100 мг/кг Цефалоспорины 8 -9 мг/кг (цефексим, цефтибутен) 20 -50 мг/кг 50 -100 мг/кг

Режим дозирования 5 -10 мг/кг (азитромицин, рокситромицин) 15 мг/кг (кларитромицин) 30 -50 мг/кг (эритромицин, джозамицин, мидекамицин) 150 тыс. ЕД/кг (спирамицин) Аминогли- 3 -5 -7 мг/кг 15 -20 мг/кг (амикацин) козиды Макролиды внутрь

Взаимодействие АБ Рациональные комбинации • правило "ромба": пенициллины, ЦФ, АГ, противогрибковые препараты; • бета-лактамные антибиотики с АГ; • возможны комбинации бактерицидных и бактериостатических антибиотиков (ЦФ и АГ с линкосамидами, бета-лактамные АБ с макролидами)

Нежелательные комбинации АБ между собой: • карбапенемов с другими бета-лактамными АБ • пенициллинов с сульфаниламидами • макролидов с линкосамидами

Нежелательные комбинации АБ с другими препаратами: • нефротоксичных АБ и салуретиков • АГ и полимиксина Б, амфотерицина Б, ванкомицина, салуретиков • хлорамфеникол с другими АБ, а также с СА, нитрофуранами и парацетамолом • карбенициллин и цефоперазон с антикоагулянтами и дезагрегантами

Длительность терапии • Длительность курсовой терапии в большинстве случаев не превышает 7 -10 дней (для АГ 5 -7 дней) • Более длительные курсы терапии оправданы при менингите, сепсисе, тяжелой осложненной пневмонии, эндокардите, остеомиелите

Комбинированное лечение • • У детей с низкой иммунологической реактивностью параллельно с АБ возможно применение: Витаминов Адаптогенов Стимуляторов неспецифической резистентности Иммуномодуляторов (рибомунил)

Профилактика дисбиоза При длительных курсах антибактериальной терапии назначаются: • Противогрибковые препараты • Витамины группы В • Эубиотики (после длительного курса АБ)