IV

IV п ти ь о ст Т- льн эффектор T-кл те н ри ви рф о в ст пе I чу HC M ер е п ны ены н г Ги не ти е н Клетка-мишень зм оа И ут а е ы ьн ал и м ы о т ос ен з м Ли ер ы ф РК к ин С о

Гаптен Эпидермис Белок (носитель) 1) Взаимодействие с гаптеном с образованием полноценного антигена (гаптенового конъюгата) 2) Распознавание и процессинг антигена антиген- презентирующими клетками 3) Миграция АРС в лимфоузлы, презентация Т-лимфоцитам Т-хелпер Механизм 4) Высвобождение цитокинов, стимуляция Т-лимфоцитов и развития Цитокины макрофагов контактного дерматита 5) Активированные Т-лимфоциты и макрофаги мигрируют в эпидермис, выбрасывают медиаторы воспаления и вызывают разрушение клеток

Гиперчувствительность тип IV Контактный дерматит

Характеристика гиперчувствительности немедленного и замедленного типов Признаки Тип гиперчувствительности немедленный замедленный Сроки развития местной Через Не ранее 5 аллергической реакции несколько минут – 6 часов Макро- и микроскопическая Гиперемия, отек, Гиперемия, уплотнение, картина местной реакции полиморфно-ядерная мононуклеарная инфильтрация Основные Белковые и Белки, гликопротеины, аллергены полисахаридные, бактерии, вирусы, грибы Иммунологический Реакция аллергена с Т- механизм эффекторной аллергена с АТ эффекторами стадии АТ в сыворотке крови и их Как правило Могут присутствовать, роль в механизмах присутствуют и играют но не играют развития реакции первостепенную роль существенной роли Пассивный С помощью перенос сыворотки крови Т-клеток Характерные реакции in Дегрануляция базофилов, Торможение миграции vitro при действии ТК и альтерация НФ, МФ и лейкоцитов, аллергена агглютинация бласттрансформация тромбоцитов лимфоцитов

Современные методы гипосенсибилизации • Введение малых доз аллергена • Введение модифицированного аллергена • Введение синтетических коротких эпитопов аллергена • Введение высоких доз ИЛ-12, ИФ- • Введение растворимых рецепторов к ИЛ-4, ИЛ-13 • Введение At против Ig. E • Угнетение синтеза ИЛ-5 (моноклональные антитела)

введение аллергена Угнетение Стимуляция Снижает Повышает Индуцирует Цитокины Т-хелперов II Цитокины Т-хелперов I IL-10, типа (IL-4, IL-5), Ig. E типа (ИФ- , IL-12), Ig. G Трансформирующий Эозинофилы фактор роста b Тучные клетки Аллерген-специфичная Базофилы гипореактивность Реакции поздней фазы Немедленную гиперчувствительность

Эффект глюкокортикоидов Механизм действия эффект IL-1, 3, 4, 5, TNF- , GM- воспаление CSF i. NOS NO Фосфолипаза А 2, COX 2, PGs, LTs липокортин Молекулы адгезии Эмиграции лейкоцитов эндонуклеаз Индукция апопотоза лимфоцитов и эозинофилов

Псевдоаллергические реакции • Высокая чувствительность ТК к внешним факторам (холод, УФ, физиотерапавтические воздействия, хим. вещ-ва) • Дефект рецептора к С 3 на эритроцитах (нет элиминации ИК) • Дефицит С 1 ингибитора (ангионевротический отек) • Действие НСПВС (угнетение ЦОГ и активация ЛОГ) • Действие ингибиторов АПФ (активация кининовой системы)

Инфекционный процесс Кафедра патофизиологии 2009/2010

Немногие м/о всегда патогенны Многие м/о условно патогенны Большинство м/о Непатогенно

Инфекционный процесс – патологический процесс, развивающийся в макроорганизме при внедрении патогенных микроорганизмов, включающий комплекс реакций, направленных на уничтожение возбудителя и восстановление нарушенного гомеостаза.

Инфекционное заболевание Полиомиелит 0. 1 -1% Нетяжелая инфекция Краснуха 50% Бессимптомное Спектр носительство вирулентности Бешенство 100%

Факторы, влияющие на инфекционные заболевания • Наследственность • Возраст • Иммунный статус • Сопутствующие заболевания • Беременность • Характер питания • Демографический фактор (плотность населения и т. д. ) • Социальный статус и поведенческие особенности

Роль эндогенных факторов в развитии заболеваний, вызванных стрептококком группы B (GBS) Матери – носители GBS Дети не носители GBS Дети носители GBS (50%) Асимптоматическое Сепсис, пневмония, носительство (98%) менингит (2%)

Частота встречаемости CCR 5 32 аллели, формирующей устойчивость к ВИЧ инфекции

Значение инфекции в развитии атеросклероза? Сhlamydia pneumoniae

Механизмы, препятствующие внедрению патогенных микроорганизмов в макроорганизм • внешние барьерные системы (кожа, слизистые оболочки) • секреторные потоки (слюноотделение, слезотечение, риносекреция. . . ) • мукоцилиарный клиренс • бактерицидное действие компонентов слюны, желудочного сока и т. д. • выделение из организма (мочеиспускание, дефекация. . . ) • комменсализм

Барьерные свойства ротовой полости • Состояние слизистой оболочки (десквамация и регенерация эпителия) • Самоочищение ротовой полости – Объем и режим секреции слюны – Нормальная биомеханика языка, нижней челюсти. • Защитные факторы ротовой жидкости Антитела (Ig. A: Ig. G: Ig. M = 20: 3: 1) Компоненты системы комплемента (фактор В, С 3, С 4) Лизоцим Пероксидаза Лактоферрин Нуклеазы (ДНКаза и РНКаза) Лейкоциты (99% - нейтрофилы) Непатогенная флора ротовой полости

Барьерные системы дыхательных путей • слизистый покров • мукоцилиарный клиренс • секреторные Ig. A , интерферон, гликопротеид-ингибитор вирусов и др. • альвеолярные макрофаги • NK-клетки

Внутренние барьерные системы • система фагоцитов (лейкоциты, тканевые макрофаги, клетки Купфера и т. д. ) • бактерицидные факторы крови • системы клеточного и гуморального иммунитета • система детоксикации

Процесс инвазии и распространения микроорганизма • Рецепторы к определенным Ag макроорганизма (входные ворота) • Взаимодействие с макроорганизмом (эндо- и экзотоксины)

Классификация рецепторов врожденной иммунной системы Тип рецептора Группа Лиганды Патоген Углеводы и гликопротеиды с грам-[+], Маннозные высоким содержанием маннозы грам-[–], Эндоцитозные (маннаны) грибы Скавенджер ЛПС, пептидогликаны, грам-[+], липотейхоевая кислота грам-[–] Липопептиды, пептидогликаны, грам-[+], Toll-like рецепторы липополисахарид, грам-[–], Сигнальные (TLR 1 -TLR 11) липотейхоевая кислота, РНК, грибы флагеллин и др. вирусы Nucleotide-binding грам-[+], oligomerization грам-[–] domain (NOD 1 - фрагменты пептидогликана NOD 2)

Toll-like receptors и взаимодействие с патогеном O’Neill, Luke A. J. “Immunity’s Early-Warning System”. Scientific American, Jan (2005), 38 -45.

Toll-Like Receptors и их лиганды Рецепт. Тип клетки Лиганд (PAMPs) Источник лиганда TLR 1 везде Липопептиды, Bacteria and Mycobacteria растворимые факторы Neisseria meningitidis TLR 2 ДК, ПМЯ, моноциты пепдидогликаны Грам (+) бактерии Антигены HCV Вирус гепатита С TLR 3 ДК и NK cells, Двуспиральная РНК Вирусы эпителиальные и эндотелиальные клетки TLR 4 Макрофаги, ПМЯ, ДК, Липополисахарид Грам (-) бактерии эндотелиальные клетки TLR 5 Моноциты флагеллин Bacteria TLR 6 В-кл. меньше моноциты и Липотейхоевая к-та Грибы NK cells липопептиды Грам (+) бактерии TLR 7 В-кл. Односпиральная РНК Вирусы TLR 8 Моноциты, NK и Т-кл Односпиральная РНК Вирусы TLR 9 ДК, B-кл, макрофаги, Неметилированная Cp. G Бактерии, вирусы, Plasmodium ПМЯ, NK DNA spp. TLR 10 В-кл. , ДК Not determined Not Determined TLR 11 неизвестно Profilin-like molecule Toxoplasma gondii

Строение эндотоксина

Механизмы повреждения клеток патогенными микроорганизмами • Внутриклеточное размножение микроорганизмов, конкуренция за нутриенты, О 2 • Угнетение ДНК, РНК, синтеза белка клетки хозяина (Shigella spp. ) • образование гистолитических ферментов разрушающих клетки и межклеточный матрикс (Shigella spp. , Escherichia coli) • образование экзотоксинов повреждающих клеточные структуры или изменяющих функциональную активность клеток

Бактериальные экзотоксины • Три основных типа – Тип I Связываются с рецепторами на поверхности клеток – Тип II Нарушают структуру клеточной мембраны – Тип III Проникают внутрь клетки

Токсины тип I • Связываются с клеточной мембраной • Не проникают в клетки пример – бактериальные экзотоксины- суперантигены Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. – Связываются с MHC-II мембран АПК или с рецепторам Т-кл. Вызывают нерегулируемую активацию Т-клеток, повышение продукции цитокинов и т. д.

Токсины тип II • Фосфолипазы (ФЛС), например, альфа- токсин C. perfringens – Механизм действия • Повреждает заряд липидного слоя • Разрушает липидные структуры – Разрушение мембраны, лизис клетки • Порообразующие цитотоксины – Листериолизин (hly) Listeria spp. – Стрептолизин О (Str. pyogenes) – Альфа-токсин S. aureus • Осмотический шок клетки

токсины Тип II H 2 O Фосфолипаза + + + + +- + + + + + - - - - - - - - - - -- + + + + Порообразующи е цитотоксины

Альфа-токсин Clostridium perfringens • Clostridium perfringens (анаэроб) • Мембрано- разрушающий токсин (тип II) с фосфолипазной активностью

Значение мембраноразрушающих токсинов для микроорганизма – Повреждение клетки – выделение нутриентов – рост микрооганизма – Погибшая ткань не содержит кислорода - рост микрооганизма – Нарушение кровотока – нет полноценного иммунного ответа – Разрушение профессиональных фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов) – Возможность «уйти» из фагосомы и внедриться в клетку

Токсины тип III Состоят из 2 -х субъединиц: А и Б. Б субъединица связывается с рецептором и помогает проникать в клетку субъединице А. Холерный токсин • Субъединица Б активирует аденилатциклазу и стимулирует серецию клетками воды

Токсины тип III Примеры: – Дифтерийный токсин Нарушает синтез клеточных белков на рибосомах (1 молекула способна убить 1 клетку), – Клостридиальные токсины • Ботулотоксин • Тетанотоксин Б-субъединица определяет место действия токсина Субъединицы А – протеазы. разрушают синаптобревин и синтаксин.

Токсины тип III Тетанотоксин (Te. Tx) ретроаксонально с периферических нервных окончаний достигает спинного мозга, блокируя выделение ГАМК и глицина.

Механизм дейcтвия ботуло- токсина

Токсины тип III ботулотоксин (Bo. NT), блокирует выделение ацетилхолина в мотонейронах и вызывает паралич. Летальная доза – 10 нг BOTOX – (Bo. NT) применяется в косметологии

Выживание микроорганизмов в профессиональных и непрофессиональных фагоцитах • Способность ускользать из фагосомы – Ферменты, разрушающие липиды мембран – Ферменты, образующие поры в мембранах • Предотвращение слияния фагосомы и лизосомы – Предотвращение ацидификациии фагосомы – Блокировка слияния • Способность противостоять механизмам киллинга – Устойчивость к СРК (Каталаза, СОД) – Белки и полисахариды, защищающие клетку от протеаз • Образование псевдоподий, нарушающих перестройку актинового цитоскелета клетки хозяина • Изменение экспрессии генов (бактериальных и клеточных)

Механизмы недостаточности иммунного ответа при инфекционном процессе (I) • Недостаточный контакт с иммунной системой – Прямое проникновение из просвета кишки в клетку без контакта со многими звеньями ИС (S. typhi, C. perfringens) – Быстрое внедрение из плазмы в клетки ткани (недостаточно времени для образования Ig, (Plasmodium spp. , Trypanosoma cruzi) • Изменение или исчезновение Аg – S. pneumoniae – более 90 серотипов – Schistosoma mansoni – «сбрасывает» Ag за минуты во время внедрения через кожу

Генетическое разнообразие некоторых микрооорганизмов Figure 9 -1 90 серотипов Streptococcus pneumonia

Механизмы недостаточности иммунного ответа при инфекционном процессе (II) • Влияние на иммунный ответ – Образование капсулы (H. influenzae, S. pneumoniae) – Образование белков, связывающих Ig (S. aureus образует протеин А, связывающий Fc фрагмент Ig – Образование протеаз, разрушающих Ig (Neisseria, Streptococcus spp. ) – Размножение внутри фагоцитов (Cryptococcus spp. , Lysteria) – Образование веществ, блокирующих систему комплемента (HSV) – Образование гомологов цитокинов, хемокинов или их рецепторов (например, растворимые рецепторы IFN- , или гомолог ИЛ-10 (EBV) – Влияние на синтез цитокинов (стимуляция образования ИЛ-6, ИЛ-10) – Связывание или нарушение экспрессии МНС-II нарушение активности CD 8+ клеток (HSV, EBV, HCMV, Mycobacterium spp. ) – Внедрение в лимфоциты и нарушение их функции (HIV, EBV)

Механизмы генерализации инфекционного процесса • Распространение возбудителя гематогенным, лимфогенным путем, интраканаликулярно, по афферентным нервам итд. • Интоксикация (экзотоксины, эндотоксины, продукты распада тканей) • Гиперцитокинемия • Образование имунных комплексов • Развитие гиперчуствительности замедленного типа

Тяжелое неинфекционное заболевание может стать причиной инфекционного процесса (транслокация микроорганизмов) Микрооганизмы проникают из ЖКТ в различные органы

Причины траслокации бактерий • Дисбиоз • Ишемия слизистой оболочки кишки • Иммунодефицит

Противовоспалительные факторы IL-10, IL-4, TGF-β IL-1 ra , Lipoxin Cell elimination Провоспалительные факторы TNF-a, IL-1, IL-6, IFN TXA 2, PAF Cell activation

Инфекция/ Воспаление повреждение Действие медиаторов Активация клеток воспаления на местном и системном уровне (M , ПМЯ, ЭК) Повреждение отдаленных тканей

Стадии генерализации инфекции • Локальная инфекция • Синдром системного воспалительного ответа (SIRS) • Сепсис • Септический шок • Множащаяся органная несостоятельность

Синдром системного воспалительного ответа (SIRS) признается в случае наличия 2 или более следующих признаков: Температура или ЧСС уд/минуту Частота дыхания в минуту или мм рт. ст Лейкоциты крови клет. незрелых (палочкояд. )

Патогенез сепсиса

Септический шок эндотоксины Повреждение клеточных мембран Система комплемента Эндотелий Тромбоциты Макрофаги C 3 a… C 5 a нейтрофилы Адгезия Активация лейкоцитов, гемокоагуляции агрегация ИЛ, LT, тромбоцитов TNF … Нарушение Увеличение эндотоксикоз Синдром ДВС микроциркуляции проницаемости ШОК

Стадии инфекции, вызванной Candida spp. Адгезия и колонизация Проникновение через эпителий Диссеминация Колонизация эндотелия и генерализация

Механизмы недостаточности иммунного ответа при инфекционном процессе (III) Формирование колоний (биопленок) микроорганизмов, скрепленных полисахаридным матриксом, нарушающим контакт с иммунными клетками (P. aeruginosa, E. coli, Candida spp. …. )

Endothelial damage – mechanisms • Toll-like receptors – Activated by bacterial products – Up-regulation of cell receptors and chemical agents that direct WBC homing to site of injury • Exposure of extracellular matrix (rickettsial diseases) – Stimulates platelet adhesion and release of pro- coagulant products, deposition of fibrin • Innocent bystander phenomenon (immune complex deposition)

Повреждение клеток при вирусных инфекциях • Цитолитическое действие (HVA) • Нарушение интеграции цитоплазмы (HSV) • Лизис клетки (Influenza virus) • Манипуляция апоптозом клетки: стимуляция (аденовирус) или угнетение • Разрушение клетки иммунными механизмами (HBV) • Повреждение клеток иммунной системы (HIV) • Активация клеточной пролиферации (папилломавирус, EBV) • Пролиферация клеток мишеней (парагрипп, натуральная оспа) • Гигантоклеточная трансформация (корь и др. ) • Образование телец-включений (грипп, аденовирус)

Дендритная клетка и микробы