Искусство заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе

Искусство заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе. Тюзиков Игорь Адамович Кандидат медицинских наук, профессор Заслуженный работник науки и образования Российская академия естествознания (Москва) Кафедра эндокринологии ФПК МР РУДН (Москва)

К 2015 году 46 % всех женщин Земли достигнет возраста 45 и более лет.

Программа сохранения здоровья женщины в пери- и постменопаузе – это комплексный подход, который должен включать в себя… • Рациональный режим питания • Регулярную физическую активность • Заместительную гормональную терапию IMS, 2011

Хронология появления вазомоторных симптомов, факторов риска и важнейших хронических заболеваний в зависимости от фазы климактерия

35 -45 лет. Что происходит? • В этом возрасте женщины обычно чувствуют себя здоровыми «Я чувствую себя здоровой. Нет повода для беспокойства» • Но в организме уже начинают происходить гормональные сдвиги, которые могут привести потом к различным заболеваниям. • Лучше предупреждать эти заболевание заблаговременно. Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

Базовые исследования и лабораторные тесты проводятся с 35 лет (когда еще ФСГ в норме) и затем повторяются на регулярной основе* Эстрадиол (пмоль/л) 300 200 100 50 Максимальная выраженность приливов и потливости 0 Пременопауза Перименопауза Постменопауза ранняя поздняя +1 год +2 года +3 года *Практические рекомендации «Программа здоровья для женщин старше 35 лет» , 2008; Глава V, ключевые положения, стр. 166 ** ФСГ – Фолликулостимулирующий гормон, вырабатывается в гипофизе. Повышается при снижении выработки эстрогенов яичниками

35 -45 лет. Что может происходить? Дефицит тестостерона Общий Тс крови мультистероидным анализом <1, 7 нмоль/л Латентный дефицит эстрогенов (ФСГ- норма) Диагностики – р. Н-метрия Дефицит прогестерона Стероидный профиль слюны или мультистероидный анализ крови Прогрессивное снижение либидо и оргазма Инсулинорезистентность и саркопения Дефицит витамина D Центральное (андроидное) ожирение Когнитивные и психо-эмоциональные нарушения Нарушения мочеиспускания Репродуктивные нарушения Нарушения менструального цикла и бесплодие Угри, ломкость ногтей, сухость кожи, нарушения роста волос Депрессия, тревожность, перепады настроения Снижение либидо, усталость, когнитивные нарушения Замедление метаболизма, ожирение, углеводные нарушения Сухость во влагалище Нарушения менструального цикла Бесплодие Фиброзно-кистозная мастопатия Депрессия, тревожность, перепады настроения Снижение либидо, усталость, когнитивные нарушения Замедление метаболизма, ожирение, углеводные нарушения, задержка жидкости (отеки) Хроническая боль (мигрень, головные боли, боли в суставах, тазовая боль), сухость влагалища, аллергия Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

35 -45 лет. Что делать? Дефицит тестостерона Общий Тс крови мультистероидным анализом <1, 7 нмоль/л Латентный дефицит эстрогенов (ФСГ- норма) Диагностики – р. Н-метрия Дефицит прогестерона Стероидный профиль слюны или мультистероидный анализ крови Омнадрен-250 парентерально или гель тестостерона Андрогель в индивидуальных дозах Трансдермальные эстрогены (ЭСТРОЖЕЛЬ, ДИВИГЕЛЬ) локально ± ГЕСТАГЕН (дидрогестерон, так как не обладает антиандрогенными эффектами) Трансдермальный прогестерон ПРОЖЕСТОЖЕЛЬ (при фиброзно-кистозной мастопатии) Натуральный пероральный прогестерон (дидрогестерон) ДЮФАСТОН (при других симптомах прогестеронового дефицита) Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

46 -55 лет. Что происходит? • Это время так называемого менопаузального перехода • Часто появляются проблемы со здоровьем • Приливы и потливость даже при сохранённых менструациях являются признаком клинически значимого дефицита эстрогенов. • Появляются другие симптомы дефицита эстрогенов (сухость, раздражение, зуд) и прогрессируют симптомы дефицита тестостерона (снижение сексуального интереса, проблемы с мочеиспусканием). «Я чувствую, что со мной что-то происходит. Но не понимаю, с чем это связано» Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

46 -55 лет. Что может происходить? Прогрессирование дефицита тестостерона Дефицит прогестерона маскируется симптомами дефицита эстрогенов и тетстостерона Появление и прогрессирование клинического дефицита эстрогенов (повышение ФСГ) Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

46 -55 лет. Что делать? Прогрессирование дефицита тестостерона Омнадрен-250 парентерально или гель тестостерона Андрогель в индивидуальных дозах Дефицит прогестерона маскируется симптомами дефицита эстрогенов и тетстостерона Пероральная терапия эстрогенами ± ГЕСТАГЕН (дидрогестерон, так как не обладает антиандрогенными эффектами) ФЕМОСТОН 1/10 и 1/20 либо Трансдермальные эстрогены ± ГЕСТАГЕН Появление и прогрессирование клинического дефицита эстрогенов (повышение ФСГ) Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

56 -65 лет. Что происходит? • Время после завершения менопаузального перехода - постменопауза. • Часто бывают урогенитальные проблемы • Сердечно-сосудистые заболевания • Остеопороз (снижение прочности костной ткани) • Сахарный диабет 2 -го типа. «Когда это началось? » Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

56 -55 лет. Что может происходить? Дефицит тестостерона Дефицит прогестерона маскируется симптомами дефицита эстрогенов и тетстостерона Дефицит эстрогенов (высокий ФСГ) Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

56 -65 лет. Что делать? Дефицит тестостерона Омнадрен-250 парентерально или гель тестостерона Андрогель в индивидуальных дозах Дефицит прогестерона маскируется симптомами Непрерывная пероральная терапия эстрогенами ± ГЕСТАГЕН (дидрогестерон, так как не обладает дефицита эстрогенов и антиандрогенными эффектами) ФЕМОСТОН 1/5 Конти либо тетстостерона Непрерывная терапия трансдермальными эстрогенами ± ГЕСТАГЕН Дефицит эстрогенов (высокий ФСГ) Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

66 лет и старше. Что происходит?

66 и более лет. Что происходит? Атеросклероз Эндотелиальная дисфункция ССЗ Ожирение Тяжелая инсулинорезистентность или СД 2 типа Болезнь Альцгеймера Остеопороз и артрозы Тяжелые урогенитальные расстройства Риск переломов Доклиническая или клиническая онкология Тяжелый дефицит тестостерона Тяжелый дефицит эстрогенов (высокий ФСГ) Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

МГТ после 66 лет: бред или мистика?

ВСЕ НАДО ДЕЛАТЬ ВОВРЕМЯ! ОКНО ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ? !!! Позднее назначение МГТ – потеря профилактических опций МГТ (ССЗ, атеросклероз, остеопороз) Но никто не отменял лечебного эффекта МГТ в отношении конкретного симптома менопаузы в любом возрасте!

Проблема позднего или несвоевременного назначения МГТ у женщин? • Повышенный риск тромбозов и неблагоприятных кардиологических событий – потому что УЖЕ ЕСТЬ АТЕРОСКЛЕРОЗ!!! (только при позднем назначении женщинам старше 60 лет. При этом более высокий риск в этом возрасте есть для пероральной МГТ по сравнению с трансдермальными формами !)

Время начала МГТ в наблюдательных и клинических исследованиях: взаимосвязь полученных результатов со стадией развития атеросклероза

МГТ: когда начинать? • ЗГT назначается при возникновении первых менопаузальных симптомов, как правило, в перименопаузе; большинство метаболических изменений, например, развитие висцерального ожирения или усиление процессов резорбции кости, начинаются именно в этот период. • Раннее начало терапии в зависимости от сроков менопаузы имеет ключевое значение для ее долговременных влияний, в этом случае она может снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. • У молодых женщин с преждевременной/ ранней менопаузой ЗГТ назначается незамедлительно и должна быть рекомендована как минимум до возраста естественной менопаузы (50 лет и старше). IMS (2013)

Когда требуется медицинское вмешательство ПРИ КЛИНИЧЕСКОМ ГИПОГОНАДИЗМЕ У ЖЕНЩИН? СРАЗУ ЖЕ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО ДЕФИЦИТА Симптомы и нарушения, связанные с возрастом и менопаузой Менопауза 40 лет 50 лет Вазомоторные симптомы Нарушения сна Изменения настроения 60 лет Атрофия слизистой влагалища Диспареуния Атрофические изменения в коже Нарушения менструального цикла Остеопороз Атеросклероз Ишемическая болезнь сердца Сердечно-сосудистые заболевания Adapted from Bungay G et al. Study of symptoms in middle life with special reference to the menopause. Br Med J 1980; 281: 181– 3; Van Keep PA et al. The history and rationale of hormone replacement therapy. Maturitas 1990; 12: 163– 70.

Миф: ЗГТ необходимо начинать через 1 год после прекращения менструации 23

Рекомендации International Menopause Society (2013) МГТ оказывает наибольший лечебно-профилактический эффект, если назначена до возраста 60 лет или не позднее, чем в течение 10 лет после наступления менопаузы у женщины. У женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью системную МГТ рекомендуется начать до наступления среднего возраста естественной менопаузы. CLIMACTERIC 2013; 16: 316– 337. . Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. T. J. de Villiers, A. Pines, N. Panay, M. Gambacciani, D. F. Archer, R. J. Baber††, S. R. Davis A. A. , Gompel, V. W. Henderson, R. Langer, R. A. Lobo, G. Plu-Bureauand D. W. Sturdee on behalf of the International Menopause Society

Эстрогены, прогестерон, тестостерон Менопауза – плюригландулярная эндокринная недостаточность и эндокринный дисбаланс, прежде всего, ВСЕХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

Российская ассоциация по менопаузе (РАМ) (2009)

Международное общество по менопаузе (IMC, 2011)

• • E 22. 1 Гиперпролактинемия E 23. 0 Гипопитуитаризм E 28. 3 Первичная яичниковая недостаточность E 30. 0 Задержка полового созревания E 89. 3 Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур E 89. 4 Нарушение функции яичников, возникшее после медицинских процедур Q 50 Врожденные аномалии [пороки развития] яичников, фаллопиевых труб и широких связок Q 96 Синдром Тернера

Международное общество по менопаузе (IMS, 2013)

Диагноз: Дефицит половых гормонов (прогестерона/эстрогенов/андрогенов) - это показание для назначения препаратов гормональной терапии (прогестагенов/эстрогенов/андрогенов)

Половые гормоны не должны назначаться здоровой женщине без их дефицита, т. е. , без прямых показаний, «в целях поддержания молодости и просто для здоровья» . Это дискредитирует МГТ и порождает и поддерживает о ней страхи и мифы

Я РАСПОЛНЕЮ Я БОЮСЬ ЗАБОЛЕТЬ РАКОМ Избежать этого можно • • при соблюдении основных правил: Хороший препарат и правильное введение Сбалансированный прием разных гормонов Избегать передозировки Придерживаться здорового питания Эстрадиол повышает риск заболевания раком матки у женщин, а тестостерон у мужчин – раком простаты

Risk of prostate cancer Ø Плазменные уровни половых гормонов не ассоциируются с риском рака предстательной железы Shabsigh R et al. Int J Impot Res 2009; 21: 9 -23 Roddam Awet al. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(3): 170 -83

Современные механизмы рака эндометрия Инсулин Цитокины ГЕНЕТИКА Полиморфизм и плотность рецепторов к гормонам в матке и яичниках Eugenia E. Calle & Rudolf Kaaks. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nature Reviews Cancer 4, 579 -591 (August 2004)

КОЛИЧЕСТВО ИССЛЕДОВАНИЙ НЕДОСТАТОЧНО? ПРЕДПОЧИТАЮ НАТУРАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА • Лекарства – вещества, не встречающиеся в организме • Гормоны – молекулы, вырабатываемые эндокринными органами. ГОРМОНЫ ПЛОХО ДЕЙСТВУЮТ НА СЕРДЦЕ? МОЙ ВРАЧ ПРОТИВ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ • « Требуется время, чтобы принять новую идею, особенно если она справедлива»

ПРЕДПОЧИТАЮ НАТУРАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА • Лекарства – вещества, не встречающиеся в организме • Гормоны – молекулы, вырабатываемые эндокринными органами. МОЙ ВРАЧ ПРОТИВ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ • « Требуется время, чтобы принять новую идею, особенно если она справедлива»

Показания к МГТ – коррекция симптомов возрастного дефицита половых гормонов у женщин Ранняя преждевременная менопауза (менее 40 лет) Длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте Искусственная менопауза (хирургическая, рентген-радиотерапия) Вазомоторные и урогенитальные расстройства в связи с менопаузой Наличие факторов риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний и дефицита половых гормонов ЗГТ в постменопаузе Кратковременные эффекты Долговременные эффекты Терапевтическое Профилактика: воздействие на симптомы: • остеопороза • нейровегетативные • ССЗ • косметические • депрессии • психологические • болезни Альцгеймера • урогенитальные

• • • МГТ – наиболее эффективный метод терапии вазомоторных менопаузальных нарушений, особенно при назначении ее женщине до 60 лет или не позднее 10 лет от начала менопаузы. МГТ эффективно профилактирует остеопороз и переломы при назначении ее женщине до 60 лет или не позднее 10 лет от начала менопаузы. Монотерапия эстрогенами уменьшает смертность от сердечно-сосудистых и всех причин у женщин до 60 лет или не позднее 10 лет от начала менопаузы. Локальная низкодозная терапия эстрогенами ограничивается местными урогенитальными нарушениями, практически не имея системных эффектов (сухость, зуд влагалища, диспареуния, эффективность при недержании мочи не подтверждается). Монотерапия эстрогенами допускается у женщин после гистерэктомии, но при наличии матки дополнительное назначение гестагенов обязательно.

• МГТ подбирается индивидуально и дозированно с учетом возраста, длительности менопаузы, риска сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболий и рака молочных желез. • Риск тромобоэмболии повышается при назначении пероральной МГТ после 60 лет и остается низким для трансдермальных препаратов, но в целом этот риск низок при своевременном назначении МЗГТ женщине до 60 лет. • Повышение рисков рака молочной железы ассоциируется, прежде всего, с добавлением прогестерона к препаратам эстрогенов, и зависит от длительности терапии. • У женщин с ранней яичниковой недостаточностью МГТ рекомендуется как минимум до наступления среднего возраста естественной менопаузы. • Для МГТ рекомендуются препараты натуральных гормонов.

Обследование перед назначением ЗГТ • Сбор анамнеза и оценки тяжести климактерического синдрома • Общее гинекологическое обследование • Онкоцитологическое исследование • УЗИ органов малого таза, УЗИ эндометрия влагалищным датчиком. Назначение ЗГТ возможно при значении М – эха до 5 мм при инволютивных изменениях матки и яичников. • Маммография • Определение АД и осмотр терапевта • Определение уровня глюкозы и липопротеинов крови • ФСГ, оценка функции щитовидной железы, биохимия крови, гемостазиограмма, Х-адсорбциометрия (денситометрия), ЭКГ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

Противопоказания к МГТ • • • рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или при подозрении на него; эстроген-зависимые злокачественные опухоли, например, рак эндометрия или при подозрении на эту патологию; кровотечения из половых путей неясной этиологии; не леченная гиперплазия эндометрия; венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время или в анамнезе (например, стенокардия, инфаркт миокарда); не компенсированная артериальная гипертензия; заболевания печени в стадии обострения; аллергия к активным веществам или к любому из наполнителей препарата; кожная порфирия (абсолютное противопоказание).

Режимы МГТ у женщин • Монотерапия эстрогенами (после гистерэктомии) • Монотерапия прогестероном • Монотерапия андрогенами • Комбинация эстрогенов и гестагенов в циклическом и непрерывном режимах • Комбинация эстрогенов с андрогенами (после гистерэктомии) • Комбинация эстрогенов, гестагенов с андрогенами IMS (2013)

48

Эстрогены u МГТ эстрогенами у женщин остается наиболее эффективной терапией вазомоторных симптомов и симптомов урогенитальной атрофии и обладает профилактическим эффектом в отношении остеопороза, атеросклероза и НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ сердечно-сосудистых исходов.

МЕНОПАУЗА – ОСНОВНОЙ ФАКТОР РИСКА ССЗ ! • Ранняя менопауза – 1. 27 (риск ИМ – 2. 03; АГ – 2. 0) • Овариэктомия до 50 лет – 4. 55 У женщин в климактерическом периоде, получавших МГТ в возрасте 50 -59 лет, частота смертельных исходов снижается на 30 -40%. Atsma F, Bartelink MLEL, Grobbee DE et al. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analisis/ 2006

Эстрогены, ожирение и СД 2 типа у женщин МГТ уменьшает абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, риск развития сахарного диабета, уровень липидов, кровяное давление, уровень прокоагулянтных факторов у женщин без СД и снижает ИР и уровень глюкозы натощак у женщин с СД.

Выбор режима МГТ • Циклический режим: у женщин с сохраненной маткой до возраста естественной менопаузы • Монофазный режим: у женщин в постменопаузе или после гистерэктомии

Основные подходы к назначению МГТ • Выбор режима МГТ: Циклический режим: 17β-Эстрадиол Гестаген 1 14 28 Монофазный (непрерывный) режим: 17β-Эстрадиол Гестаген 1 14 28

Пути введения эстрогенов • • • Энтеральный: сублингвальный, пероральный Парентеральный: Чрезкожный (пластырь, гель) Вагинальный (мази, свечи, кольца) Назальный Инъекционный (подкожный, внутримышечный)

Какую форму гормонального препарата использовать? • Клиническая эффективность находится в тесной зависимости от состояния ЖКТ • возможно неполное всасывание оральных форм гормональных препаратов в желудочно– кишечном тракте, особенно --- при заболеваниях его, ---состояния микробной флоры, ---приеме антибиотиков • Метаболизм гормонов может изменяться под влиянием: ---пищевого рациона (клетчатка, грейпфрутовый сок…) ---целого ряда лекарственных средств, которые повышают или снижают уровни эстрогена гестагена, тестостерона в крови.

УРОВЕНЬ СОДЕРЖАНИЯ В КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПУТИ ВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА Выбор формы препарата – выбор информированной пациентки и врача. НО следует учитывать следующие моменты: -Нарушения функции ЖКТ уменьшают биодоступность любого перорального препарата, особенно при хронических некорректируемых годами дисфункциях (у женщин старшего возраста) -Всасываемость из кожи также зависит от ее кровообращения (чем старше женщина, тем оно хуже) -Выбор формы определяется фактом того, ликвидируются или нет симптомы эстрогенового дефицита на начальном этапе МГТ (если нет – обсудить комбинированную терапию (трансдермальные +пероральные формы в любом возрасте, но так, чтобы они были минимально физиологичные) или провести мероприятия по улучшению функции ЖКТ (пробиотики, витамин Д, микроэлементы, препараты железа и. д. ) ТРАНСДЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ. Нет печеного первичного метаболизма ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПУТЬ

Принципы заместительной гормональной терапии ЭСТРОГЕНАМИ • Натуральные эстрогены • МИНИМАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫЕ ДОЗЫ • При наличии матки ОБЯЗАТЕЛЬНО добавление натуральных гестагенов на 10 -12 дней в каждом цикле или постоянно (в менопаузе) • При удаленной матке возможна монотерапия эстрогенами

Типы и дозы различных ЭСТРОГЕНОВ в составе препаратов для ЗГТ • Все дозы указаны в мг, за исключением трансдермальной формы (мкг) **17β-эстрадиол в дозе 14 мкг представлен в США для профилактики остеопороза ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

Риск венозной тромбоэмболии при различных способах введения МГТ и различных гестагенных компонентах Лечение Наблюдавшийся риск* (95% доверительный интервал) Отсутствие МГТ 1, 0 Монотерапия эстрадиолом перорально Эстрадиол трансдермально 4, 0 (1, 6 -10, 1) Эстрадиол + прогестерон Эстрадиол + дидрогестерон Эстрадиол + производные нортестостерона 0, 9 (0, 4 -2, 2) 0, 8 (0, 4 -1, 8) 4, 0 (1, 7 -9, 4) *скорректировано по ожирению, венозной тромбоэмболии и варикозной болезни в анамнезе Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Levesque H, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER Study. Circulation 2007; 115: 840 -5.

Безопасность ЗГТ в отношении венозной тромбоэмболии • • • Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является одним из наиболее серьезных неблагоприятных событий на фоне ЗГТ, ее риск повышается с увеличением возраста и индекса массы тела, особенно в течение первого года терапии. Более низкий риск отмечается у женщин моложе 60 лет. В любом случае риск ВТЭ попадает в категорию ≪редкое≫ событие. Парентеральные формы эстрогенов, благодаря отсутствию первичного пассажа через печень, имеют минимальный эффект на процессы коагуляции и потому предпочтительны при повышении риска ВТЭ. Низкие и ультранизкие дозы эстрогенов более безопасны в отношении ВТЭ. Рутинный скрининг на наличие тромбофилии не показан всем женщинам, однако он должен проводиться выборочно при наличии неблагоприятного семейного или личного анамнеза. В случае выявления серьезных тромбофилических дефектов ЗГТ противопоказана ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

Эстрогены и гестагены в МГТ: критерии оптимального препарата Практические рекомендации Международного Общества по менопаузе. CLIMACTERIC, 2011

Гестагены. Традиционный взгляд u Прогестерон должен назначаться дополнительно к системной терапии эстрогенами у всех женщин с маткой для предупреждения гиперплазии и рака эндометрия. u Низкодозные вагинальные эстрогены, облегчающие симптомы урогенитальной атрофии, всасываются до уровня, НЕ вызывающего пролиферации эндометрия, и, таким образом, сопутствующая терапия прогестероном не требуется.

ГЕСТАГЕНЫ: общие положения • • • У женщин с интактной маткой при назначении эстрогенов должны использоваться прогестагены с целью защиты эндометрия. Они не назначаются женщинам после гистерэктомии, за исключением тех пациенток, у которых в анамнезе имелся наружный эндометриоз. Прогестагены не показаны при использовании низкодозированных локальных эстрогенов для лечения влагалищной атрофии. Прогестагены, назначенные в циклическом или непрерывном режиме в качестве компонента ЗГT, надежно предотвращают развитие гиперплазии и рака эндометрия. При циклическом режиме прогестагены назначаются в адекватной дозировке в течение 10 -14 дней каждый месяц. Местное внутриматочное воздействие прогестагенов не было изучено в должной мере в долговременной перспективе. Комбинированные режимы, включающие низкие/ультранизкие дозы эстрогенов и прогестагенов оказывают менее выраженное стимулирующее влияние на эндометрий и в меньшей мере способствуют появлению маточных кровотечений. IMS (2013)

Страх перед гестагенами: рак молочной железы На развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функцию в репродуктивном периоде и во время беременности, инволюцию в менопаузе оказывают регулирующее действие, по меньшей мере, 15 гормонов. Гормональная регуляция молочной железы

Рак молочных желез Существенное влияние на риск рака молочных желез у женщин оказывает ГЕНЕТИЧЕСКИЙ уровень экспрессии рецепторов к половым гормонам и клеточных факторов роста

Генетически-детерминированный рак молочных желез разовьется независимо от уровня половых гормонов

• Откровениями о том, как они заболели раком груди и как с ним боролись, в свое время поделились Лайма Вайкуле и Дарья Донцова. • Лайма Вайкуле столкнулась с ним еще в 1991 году, когда ей было 37 лет! Звезда «Секса в большом городе» Синтия Никсон узнала о своем диагнозе в 2002 году. В ее случае рак груди наследственный - мать актрисы страдала тем же недугом. Обеим женщинам удалось с успехом побороть болезнь. Прогестерон не является пищей для голодной опухоли молочной железы!

Полная аналогия с раком предстательной железы! Президент Франции Ф. Миттеран Роберт Де Ниро Иосиф Кобзон Коллин Пауэл Джон Кэрри Акихито 125 -й Император Японии Доказанные факторы риска РПЖ – возраст, наследственность, раса Наличие РПЖ у деда повышает риск РПЖ у внука в 2 раза, наличие РПЖ у отца повышает риск РПЖ у сына в 4 раза, а у отца и деда одновременно – в 9 раз! Чем моложе возраст мужчины с РПЖ, тем больше вероятность генетического РПЖ! Тестостерон не является пищей для голодной опухоли предстательной железы!

Гестагены оказывают разное влияние на молочные железы • Медроксипрогестерона ацетат, а также синтетические С 21 гестагены могут повышать риск развития рака молочных желез* • Дидрогестерон - аналог натурального прогестерона вызывает апоптоз клеток рака молочных желез** * Kenemans P. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: what is the problem? Maturitas 2005; 51: 75– 82. ** Alfred O. Muecka, Harald Seegera, Kai-J. Maturitas 65 S (2009) S 51–S 60 Use of dydrogesterone in hormone replacement therapy.

Безопасность препарата МГТ для молочной железы зависит от гестагена в его составе (E 3 N Study ) Относительный риск рака молочной железы Когортное исследование, 80 377 женщин в постменопаузе, 12 лет наблюдения 1, 69 Эстрогены + другие гестагены 1, 29 Монотерапия эстрогенами 1, 0 Без ЗГТ 0, 77 Фемостон (эстроген+ дидрогестерон) 1, 0 Эстрогены + прогестерон A. Fournier, F. Clavel-Chapelon. Unicual risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies^ results from the E 3 N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107 (1): 103 -111.

1. 2. 3. Миф: рак молочной железы является следствием приема МГТ 1, 2 Хронология развития рака молочной железы 2, 5 см 1 мм Опухоль молочной железы Рост 0 1 2 3 4 До визуализациия при маммографии 5 6 7 8 9 10 Маммогграфическое окно 11 12 13 14 Годы Определяется клинически Перед назначением МГТ обязательным является проведение маммографии 3 Fritz MA and Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility (8 th edn) Wolters Kluwer 2011; pp. 667– 8. Практические рекомендации «Ведение женщин в пери-и постменопаузе» ФГУ «НЦАГи. П им В. И. Кулакова» , Российской Ассоциации по Менопаузе под ред. Сухих Г. Т. , Сметник В. П. и др, Москва, 2010 г.

Рак молочной железы на фоне МГТ – это не рак de novo! Назначение гестагенов не индуцирует рак, но способствует раннему выявлению латентного (доклинического) рака молочных желез – более курабельного, а потому излечимого! Результаты большинства наблюдательных исследований показали, что в случае диагностирования рака молочных желез на фоне ЗГТ прогноз лучше, поскольку эта терапия усиливает процессы клеточной дифференциации и способствует выявлению опухоли на более ранних стадиях, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими эту терапию

Мероприятия по обеспечению безопасности МГТ в отношении рака молочных желез (РМЖ) • Расово-этнические и возрастные особенности частоты РМЖ (РМЖ у женщин негритянской расы течет тяжелее, чем у белых и т. д. ) • Маммография перед назначением препаратов гестагенов • Исходное определение генетической предрасположенности к РМЖ (генетический паспорт - онкомаркер Са 15 -3, носительство генов BRCA 1 и BRCA 2) • Назначение физиологических минимально необходимых доз прогестерона при МГТ • Назначение ПРЕПАРАТОВ НАТУРАЛЬНЫХ, А НЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ГЕСТАГЕНОВ • Выявление полиморфизма гена прогестероновых и андрогеновых рецепторов, который предопределяет риск, особенности клинического течения и прогноз РМЖ (перспектива)

PLo. S One. 2013 Dec 4; 8(12): e 82650. doi: 10. 1371/journal. pone. 0082650. e. Collection 2013. The impact of androgen receptor expression on breast cancer survival: a retrospective study and meta-analysis. Qu Q 1, Mao Y, Fei XC, Shen KW. Наличие экспрессии генов андрогеновых рецепторов в ткани молочной железы у женщин с РМЖ ассоциируется с меньшим риском рецидива РМЖ и лучшими показателями выживаемости по сравнению с женщинами с андроген-негативным РМЖ

Безопасность ЗГТ в отношении молочной железы • Частота РМЖ отличается в различных странах, поэтому доступные к настоящему времени данные не следует обобщать. Степень взаимосвязи между РМЖ и ЗГT в постменопаузе остается спорной. • На риск РМЖ влияет продолжительность воздействия эндогенных и экзогенных эстрогенов и прогестагенов. • Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что риск РМЖ выше при использовании комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, чем монотерапии эстрогенами. Тем не менее, имеющиеся к настоящему времени данные о возможных различиях влияния на риск РМЖ различных типов и путей введения эстрогенов, натурального прогестерона и различных прогестагенов, а также андрогенов, недостаточны. • Эстрогены, используемые локально в низких дозах, не увеличивают риск РМЖ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

Безопасность ЗГТ в отношении молочной железы • Повышение риска РМЖ у женщин, принимающих ЗГТ, вероятнее всего происходит в результате потенцировании роста уже существующих опухолей, чем их образования de novо. • Результаты большинства наблюдательных исследований показали, что в случае диагностирования РМЖ у женщин, получающих ЗГТ, прогноз, как правило, лучше, чем у тех, кто не принимал эту терапию. • При обнаружении роста частоты РМЖ на фоне продолжительной терапии эстрогенами или комбинации эстрогенов/прогестагенов в большинстве исследований не было выявлено повышения смертности. • Перед началом ЗГТ и затем на ее фоне ежегодное проведение маммографии является обязательным. • Перед началом ЗГT должен быть оценен баланс пользы/риска терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

ГЕСТАГЕНЫ • В настоящее время большинство доступных прогестагенов структурно связаны с 19 -нортестостероном или с 17 α-гидропрогестероном. • Все они обладают различной степени антиэстрогенными свойствами, за исключением диеногеста, который не содержит этиниловой группы и характеризуется отсутствием антиэстрогенной активности, но наличием антиандрогенных свойств. • Существуют вещества, которые наоборот проявляют некоторую эстрогенную активность, а именно норэтистерон и связанные с ним прогормоны (норэтинодрел, линестренол и этинодиол), так же как тиболон — производное норэтинодрела. Этот эффект вызван не связыванием препарата с эстрогенными рецепторами, а определяется ферментативным преобразованием прогормонов в гормонально активные метаболиты.

Типы и дозы различных ГЕСТАГЕНОВ в составе препаратов для ЗГТ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

Гестагены • В ряде случаев могут наблюдаться нежелательные побочные эффекты, обусловленные воздействием прогестагенного компонента. • В связи с этим, необходимо назначать минимальные дозы прогестагенов, но при этом надежно защищающие эндометрий ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе. М. , 2009.

Фармакологическая активность гестагенов Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. Дедова И. И. , Мельниченко Г. А. М. , 2009.

Дидрогестерон. Фемостон® 2/10 влияние на приливы

Изменение характера жировых отложений: влияние различных режимов ЗГТ Наangi et al. , 1998 Фемостон препятствует развитию ожирения по андроидному типу

Влияние Фемостона 2/10 на артериальное давление Данные 6 -ти месяцев лечения Фемостон способствует снижению АД у пациенток с гипертензией Van der Mooren, 1996

Влияние Фемостона 2/10 на метаболизм глюкозы 34 пациентки, длительность исследования – 2 года * p<0, 05 в сравнении с исходным уровнем ü При длительном применении Фемостон достоверно снижает уровень инсулина в плазме крови Zondag & Mol-Arts, 1997

Влияние Фемостона 2/10 на липиды крови Длительность лечения - 2 года ü Полноценная профилактика сердечно-сосудистой патологии Van der Mooren et al Eur J Ob Gyn & Repr Biol, 1993; 52: 117– 123

Перименопауза Фемостон 1/10 -1 мг 17 в-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона(дюфастона) Фемостон 2/10 - 2 мг 17 в-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона(дюфастона) Постменопауза Фемостон 1/5 - 1 мг 17 в-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона(дюфастона) • Аналоги натуральных половых гормонов • 17 -эстрадиол в непрерывном режиме (28 дней) обеспечивает оптимальный контроль климактерических симптомов (отсутствие возврата) • Дюфастон входящий в состав препарата – надежная защита эндометрия • Высокая переносимость • Оптимальный кардиопротективный профиль • Препарат выбора при метаболическом синдроме и соматической отягощенности

Заместительная гормональная терапия препаратом Фемостон 1/10, 2/10 в перименопаузе и препаратом Фемостон 1/5 в постменопаузе: • Купирует проявления климактерического синдрома • Снижает скорость потери костной ткани в постменопаузе • Поддерживает/увеличивает плотность костной ткани • Благоприятно влияет на липидный профиль крови • Обладает протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний • Профилактика болезни Альцгеймера

Что сегодня требуется от ПРАВИЛЬНОГО ГЕСТАГЕНА при МГТ? Выбранный гестагенный препарат НЕ ДОЛЖЕН НАРУШАТЬ МЕТАБОЛИЗМ ЭНДОГЕННОГО ТЕСТОСТЕРОНА У ЖЕНЩИН, дефицит которого в менопаузе имеет самостоятельное клиническое значение, ЯВНО НЕДООЦЕНИВАЕМОЕ СЕГОДНЯ! Дефицит тестостерона у многих женщин возникает еще в пре- или перименопаузе, следуя за дефицитом прогестерона Большинство женщин к началу развития клинического дефицита эстрогенов уже имеют половину того уровня тестостерона и про-андрогенов (андростендион, ДГЭА), которые были у них в 20 лет. Рекомендации IMS (2013)

Изменения концентрации андрогенов у женщин в течение жизни* Возраст, годы *Panzer C. , Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women // J Sex Med, 2009, vol. 6, p. 8– 18 92

При отсутствии эффекта от правильной эстрогенгестагенной терапии следует исключить дефицит тестостерона у женщины • Клинические симптомы андрогенного дефицита у женщин • Уровень общего тестостерона крови 1, 7 -2 нмоль/л и менее Калинченко С. Ю. и соавт. (2012) Тюзиков И. А. (2013)

Заместительная гормональная терапия Эстроген-гестагенандроген сексуальное желание любрикация удовлетворение отсутствие диспареунии возбуждение и оргазм удовлетворение отсутствие диспареунии

Рекомендации Международного общества по изучению менопаузы (IMS, 2011), Европейского эндокринологического общества (EES, 2006), Российские рекомендации по МГТ у женщин в перименопаузе (2009) Патофизиологическими таргетами дефицита андрогенов у женщин должны рассматриваться: • • сексуальная функция (либидо, сексуальные нарушения), когнитивная функция (снижение памяти, способности концентрироваться и удерживать внимание, нарушения сна, скрытая или явная депрессия, снижение самокритики), настроение (раздражительность, повышенная конфликтность, чувство беспокойства, страха, головные боли, головокружение), минеральная плотность костной ткани, кардиоваскулярная патология, строение тела (абдоминальное ожирение), сила и функция мышц (саркопения)

2014 РЕЗЮМЕ ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ. Не рекомендуется выставлять клинический диагноз синдрома андрогенного дефицита здоровым женщинам, так как это нечетко определенный синдром, и отсутствуют данные о корреляциях уровня андрогенов и специфических клинических симптомов у женщин. Рекомендуется назначать препараты тестостерона женщинам только при сексуальной дисфункции (особенно при снижении полового влечения). В течение терапии тестостероном необходим мониторинг уровня тестостерона 1 раз в 3 -6 месяцев. При неэффективности препаратов тестостерона в течение 6 месяцев терапия должна быть прекращена. В настоящее время доказана безопасность тестостерона у женщин в течение 2 -4 лет. Не рекомендуется назначать женщинам препараты тестостерона, лицензированные для мужчин.

Полный текст статьи доступен на сайте Клиники профессора Калинченко, раздел «Публикации» Клиника профессора Калинченко www. proandro. ru/ № 1, 2014 год

Общие признаки дефицита тестостерона у мужчин и женщин Костно-мышечные: • снижение мышечной массы (САРКОПЕНИЯ); • неадекватный физическим нагрузкам прирост мышечной массы; • боли в костях, суставах; • мышечные боли. Психо-эмоциональные: • быстрая утомляемость; • лабильность настроения со склонностью к депрессиям; • нарушение памяти и снижение творческой продуктивности; • снижение мотивации и самооценки; • расстройство сна, не связанное с приливами. Сексуальные: • снижение либидо , возбуждаемости и чувствительности эрогенных зон; • снижение возможности достижения оргазма. Кожные: • сухость кожи; • выпадение волос на лобке; • гипотония мимических мышц (появление носогубного треугольника, опускание углов рта) Урогенитальные: • Ноктурия, СНМП/ГАМП • ХРОНИЧЕСКАЯ ТАЗОВАЯ НЕИНФЕКЦИОННАЯ И НЕОПУХОЛЕВАЯ БОЛЬ • Стрессовое недержание мочи Метаболические: • Абдоминальное (центральное) ожирение Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. (2012) Тюзиков И. А. , Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. (2014)

Препараты тестостерона, применяемые у женщин • Таблетированные формы: Тестостерона ундеканоат (Андриол) • Импланты • Инъекции: Эстрогены+андрогены (генодиандепо), эфиры тестостерона • Крем • Гели • Пластыри: Intrinsa 150 и 300 мкг/сутки (Procter & Gamble Pharmaceuticals) – единственный одобренный в Евросоюзе препарат для применения у женщин • Свечи с тестостероном и ДГЭА • Ингаляции с тестостероном • Внутриматочные системы • Вагинальное кольцо

• В России официально для использования у женщин не зарегистрирована ни одна форма тестостерона, что крайне негативно отражается на качестве жизни российских женщин. «Здоровая менопауза» ? ? ? !!!

Трансдермальный тестостерон у женщин • • Опубликованный в 2010 году аналитический обзор по клиническому применению геля тестостерона у женщин, включавший Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (2008), The Cochrane Library (2008), MEDLINE (1966 -2008), EMBASE (1980 -2008), Biological Abstracts (1969 -2008), Psyc. INFO (1972 -2008), CINAHL (1982 -2008), позволил выявить 35 исследований подобного рода с общим количеством женщин 4768. Средняя продолжительность терапии тестостероном составила 6 месяцев (колебания 1, 5 -24 месяца). Большинство исследований были адекватными и рандомизированными. Авторы обзора пришли к выводу, что имеется хорошая доказательная база для использования тестостерона как компонента ЗГТ у постменопаузальных женщин с позитивными эффектами на сексуальную функцию. Анализ результатов 4 -летнего использования геля тестостерона в суточной дозе 300 мкг у 1094 женщин со снижением полового влечения на фоне хирургической менопаузы продемонстрировал не только эффективность такой терапии, но и отсутствие негативного эффекта андрогенов на гематологические показатели крови, липидный профиль, почечную и печеночную функции, свертывающую систему крови. Только 3 случая инвазивного рака грудной железы (0, 27%) были установлены в течение 4 лет терапии тестостероном. Somboonporn W. , Bell R. J. , Davis S. R. Testosterone for peri and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No. : CD 004509. DOI: 10. 1002/14651858. CD 004509. pub 2. Nachtigall L. , Casson P. , Lucas J. et al. Safety and tolerability of testosterone patch therapy up to 4 years in surgically menopausal women receiving oral or transdermal estrogen. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 39– 48.

Омнадрен-250 у женщин • По 0, 3 -0, 5 -1, 0 (редко) мл в/м 1 раз в 21 -28 и более дней (индивидуально под контролем клиники!) 1 % гель тестостерона у женщин (АНДРОГЕЛЬ) Зоны нанесения: Линия бикини Промежность Сухая чистая кожа подмышечной области (увеличение всасывания) Ежедневно по 1/5 -1/3 -1/2 -1 пакетику (10 - 15 -25 -50 мг) в сутки однократно длительно индивидуально (индивидуально под контролем клиники!) Оба препарата могут назначаться как в виде монотерапии (при изолированном андрогенном дефиците у женщин), так и в комбинации с другими показанными компонентами МГТ (эстрогены ± гестагены)

• Андрогены играют важную роль в регуляции сердечно-сосудистой функции как у мужчин, так и женщин. • Имеющиеся исследования сердечно-сосудистых эффектов андрогенов у постменопаузальных женщин не указывают на негативные эффекты или сердечно-сосудистые риски. • Но есть доказательства благоприятного эффекта андрогенов на показатели сердечно-сосудистых маркеров у женщин в менопаузе, такие, как ЛПВП, ТГ, общий холестерин, жировая масса тела.

Принципиальных противопоказаний к терапии тестостероном у женщин – НЕТ!!!!!! · Побочные эффекты андрогенотерапии являются дозо-зависимыми и преодолимыми при корректировке терапии. · Нет доказательств крупных плацебо-контролируемых КРИ, что трансдермальный тестостерон в соответствующих дозах приводит к неблагоприятным метаболическим эффектам или эффектам на эндометрий. · Доступные данные не указывают на увеличение риска рака молочной железы у женщин, получающих трансдермальный тестостерон.

Менопауза – плюригландулярная эндокринная недостаточность

Женщине нужны эффекты ВСЕХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ • • • Активация прогестероновых рецепторов приведет к модулированию транскрипции по крайней мере около 1800 генов Активация эстрогеновых рецепторов – к модулированию экспрессии около 600 генов Активация андрогенновых рецепторов – к изменениям в транскрипции около 250 генов. Торшин И. Ю. и соавт. Молекулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон®). Полногеномное исследование транскрипционных эффектов рецепторов прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Consilium Medicum. Гинекология. 2009; 5: 9 -16.

Типы климактерических расстройств (Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. , 2012) • 1 -й (эстроген-дефицитный, дефицита андрогенов нет, социально благоприятный) – симптомы, вызванные преимущественно дефицитом эстрогенов (остеопороз); • 2 -й (андроген-дефицитный, депрессивный) – симптомы, вызванные преимущественно дефицитом андрогенов (снижение либидо, ожирение, ноктурия, ГАМП); • 3 -й (смешанный) – расстройства, вызванные как эстрогенным, так и андрогенным дефицитом.

Типы климактерических расстройств (Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. , 2012) • 1 -й (эстроген-дефицитный, дефицита андрогенов нет, социально благоприятный) – симптомы, вызванные преимущественно дефицитом эстрогенов (остеопороз) Пациентка с 1 -м типом климактерических расстройств (эстроген-дефицитным). Жалоб не предъявляет. При денситометрии выявлен остеопороз (Т-критерий – 3, 6).

Типы климактерических расстройств (Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. , 2012) • 2 -й (андроген-дефицитный, депрессивный) – симптомы, вызванные преимущественно дефицитом андрогенов (снижение либидо, ожирение, ноктурия, ГАМП); Пациентки 2 -го типа дефицита половых гормонов (андроген-дефицитный): Видны кожные складки на спине, являющиеся признаком гипотонии мышц спины вследствие дефицита андрогенов.

Типы климактерических расстройств (Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. , 2012) • 3 -й (смешанный) – расстройства, вызванные как эстрогенным, так и андрогенным дефицитом. • Пациентка 3 -го типа: отмечаются умеренная прибавка массы тела, гипотония мышц спины, остеопороз, сухость во влагалище.

Дефицит половых гормонов? Ожирение?

Здоровая женщина: что это? • Отсутствие ожирения (талия менее 80 см) • Отсутствие ноктурии • Нормальный сон • Нормальный секс

Квартет здоровья - Квинтет: Фемостон 2/10 + Андрогены, Омакор, Эспа-липон, Витамин Д, Глюкофаж

• Учитывая разные типы течения климактерия и разные жалобы, пациенткам должна проводиться заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с учетом данных особенностей. • Так, пациентки с клинически и лабораторно подтвержденным дефицитом андрогенов не должны получать препарат ЗГТ с антиандрогенными свойствами, в связи с тем что ряд жалоб (ожирение, снижение либидо, мышечная гипотония, ноктурия и др), обусловленных дефицитом андрогенов, могут только усугубиться. • В то же время при сохраненной секреции андрогенов назначение препаратов с андрогенной активностью может привести к нежелательным явлениям андрогенизации: рост волос на лице, повышенная сальность кожи, чрезмерно повышенное либидо, при бавка мышечной массы. • При отсутствии специальных показаний при выборе ЗГТ предпочтителен гестаген, обладающий высоким сродством к прогестероновым рецепторам для полноценной защиты эндометрия и при этом «нейтральный» в отношении других типов рецепторов, в том числе и андрогеновых. Калинченко С. Ю. , Апетов С. С. , 2012

«Золотое правило» МГТ Цель любой МГТ половыми гормонами – ликвидация, прежде всего, КЛИНИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА (КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ДЕФИЦИТА ВСЕХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ), а не лабораторного гипогонадизма, так как уровень половых гормонов подвержен чрезвычайной ИНДИВИДУАЛЬНОЙ И ВОЗРАСТНОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ

Правило № 1 современной МГТ у женщин Ликвидация клинических симптомов дефицита ВСЕХ половых гормонов, находящихся в ДИСБАЛАНСЕ МЕЖДУ СОБОЙ • Эстрогенов • Прогестерона • Тестостерона КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД IMC, 2011, 2013; EEA, 2006 Y. Liu, et al. Relative androgen excess and increased cardiovascular risk after menopause: a hypothesized relation. Am J Epidemiol 2001; 154: 489 -94

Правило № 2 современной МГТ у женщин Если проблем с выбором препаратов эстрогенов сегодня нет, то с выбором гестагенных препаратов для МГТ имеются определенные нюансы. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД Правильный выбор безопасного и эффективного ГЕСТАГЕНА, НЕ НАРУШАЮЩЕГО МЕТАБОЛИЗМ ЭНДОГЕННОГО ТЕСТОСТЕРОНА У ЖЕНЩИН, дефицит которого в менопаузе имеет самостоятельное клиническое значение Дидрогестерон - аналог натурального прогестерона

Правило № 3 современной МГТ у женщин ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДХОД Преемственность и последовательность в эскалации МГТ : При дефиците эстрогенов/гестагенов с нормальным ФСГ (в 35 лет)– трансдермальные формы эстрогенов ± Гестаген При дефиците эстрогенов/гестагенов с повышенным ФСГ – БАЗОВАЯ МГТ - пероральные эстрогены /гестагены ± Гестаген (ФЕМОСТОН) При недостаточности эффектов пероральной МЗГТ – СОЧЕТАННАЯ МГТ (пероральные + трансдермальные гормоны) При отсутствии эффекта от «правильно подобранной эстроген/гестагенной МГТ» не наращивать дозы эстрогенов и гестагенов до бесконечности и передозировки, а изучить андрогенный статус и рассмотреть целесообразность дополнительного назначения препаратов тестостерона

«Здоровая менопауза» = МЕНОПАУЗА + ВОВРЕМЯ И ПРАВИЛЬНО НАЗНАЧЕННАЯ МГТ

Риски МГТ минимальны, если Вы правильно оценили факторы: • исходные риски различных заболеваний у конкретной женщины; • возраст; • сроки наступления менопаузы; • тип менопаузы (естественная или хирургическая); • длительность постменопаузы (до 10 лет или более); • предшествующий прием гормональной терапии, что увеличивает ее общую продолжительность; • тип гормона, доза и путь введения.

Рекомендации International Menopause Society (2013) МГТ оказывает наибольший лечебно-профилактический эффект, если назначена до возраста 60 лет или не позднее, чем в течение 10 лет после наступления менопаузы у женщины. У женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью системную МГТ рекомендуется начать до наступления среднего возраста естественной менопаузы. Нет причин ограничивать длительность МГТ. CLIMACTERIC 2013; 16: 316– 337. . Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. T. J. de Villiers, A. Pines, N. Panay, M. Gambacciani, D. F. Archer, R. J. Baber††, S. R. Davis A. A. , Gompel, V. W. Henderson, R. Langer, R. A. Lobo, G. Plu-Bureauand D. W. Sturdee on behalf of the International Menopause Society

Но! • • • ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО ВЫЯВЛЕНЫ И СКОМПЕНСИРОВАНЫ ДРУГИЕ ВАЖНЕЙШИЕ ВОЗРАСТНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ДИСБАЛАНСЫ И ДЕФИЦИТЫ: ГИПОТИРЕОЗ, ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ, ДЕФИЦИТ ГОРМОНА D, ДЕФИЦИТ МЕЛАТОНИНА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И Т. Д.

q. Дефицит половых гормонов q. Дефицит мелатонина q. Дефицит гормона D q. Дефицит АДГ (вазопрессина) q. Дефицит гормона роста q. Дефицит надпочечниковых андрогенов q. Дефицит тиреоидных гормонов q. Окислительный стресс q. Избыток инсулина q. Избыток кортизола q. Избыток лептина и цитокинов жировой ткани (жировая липотоксичность) Эстрогены, прогестерон, тестостерон Менопауза – плюригландулярная эндокринная недостаточность и эндокринный дисбаланс

ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ СТАРЕНИЯ • Дефицит половых гормонов у обоих полов • Дефицит витамина (гормона) D • Дислипидемия • Окислительный стресс Половые гормоны Препараты витамина D 3 Омега 3 ПНЖК Альфа-липоевая кислота

Большая часть населения России проживает выше 42 параллели, что означает отсутствие достаточного уровня инсоляции в течение ¾ года

Сывороточные концентрации 25 (ОН) –витамина D и их влияние на здоровье человека нмоль/л** <50 52, 5– 72, 5 нг/мл* Состояние здоровья <20 Дефицит витамина D, что приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых 21– 29 Считаются недостаточными для здоровья костей и общего состояния здоровья ≥ 75 ≥ 30(50) Считаются достаточными для здоровья костей и общего состояния здоровья >250 >100 Потенциально связаны с неблагоприятными эффектами высоких концентраций витамина D, в частности, > 150 нмоль/л (> 60 нг/мл) * Концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови приведены в двух единицах измерения, нмоль на литр (нмоль/л) и нанограмм на миллилитр (нг/мл) ** 1 нмоль/л = 0, 4 нг/мл The Endocrine Society’s clinical Guideline, J Clin Endocrinol Metab, July 2011

Лечебная тактика при подтвержденном дефиците витамина D ЦЕЛЬ: Быстрая коррекция уровней витамина D крови до целевых значений (более 30 нг/мл) и дальнейшая поддерживающая терапия Колекальциферол в дозе 6 000 МЕ/сут, с дальнейшим приемом 1500 -2000 МЕ/сут для поддержания достигнутой концентрации витамина D в крови. У пациентов с ожирением, синдромом мальабсорбции или принимающих препараты, нарушающие метаболизм витамина D, начальная доза колекальциферола 6 000 -10 000 МЕ/сут для повышения уровней витамина D более 30 нг/мл, а поддерживающие дозы составляют 3 000 - 6 000 МЕ/сут. Holick M. F. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011

Препараты и дозы витамина D норма уровня вит D: 30 (50) – 100 нг/мл Препарат Содержание витамина D Дозировка Аква. Детрим 1 мл (30 капель) – 15 000 По 5 -15 капель в сутки в МЕ зависимости от 1 капля – 500 МЕ выраженности дефицита витамина D Вигантол 1 мл (30 капель) – 20 000 По 5 -15 капель в сутки в МЕ зависимости от 1 капля – 667 МЕ выраженности дефицита витамина D Контроль уровня витамина D спустя 2 мес. После устранения дефицита (достижения уровня 50 -100 нгмл) – поддерживающая доза 2000 МЕ в сутки (3 -5 капель)

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота • Кофермент, как минимум, двух дегидрогеназных комплексов цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса). • Необходимый компонент в рецикле основных антиоксидантов, таких как витамин Е, глутатион, убихинон (коэнзим Q 10). • Обладает собственной антиоксидантной активностью • Обладает липотропной активностью (ускоряет окисление ЖК и способствует снижению липидов в плазме крови) Ворслов Л. О. , Калинченко С. Ю. , Гадзиева И. В. Эффективная фармакотерапия. 1/2013. Урология и нефрология. № 1. С. 32– 37.

«Квартет здоровья» . Тиоктовая кислота • Тиоктовая кислота состоит из 8 атомов углерода и двух атомов серы • Тиоктовая кислота была выделена в клетках аэробов и изначально носила название «витамин N» , что подчеркивало ее незаменимость и важность для функции нервной ткани (витамины – незаменимые вещества, поступающие с пищей, N – «невро» ). • Однако витамином она не является по химической структуре, к тому же в небольшом количестве образуется в организме (показана способность E. coli к синтезу этой кислоты), что не позволяет отнести ее к «абсолютно» незаменимым жирным кислотам.

«Квартет здоровья» . Тиоктовая кислота. • В условиях окислительного стресса отмечается повышенный расход тиоктовой кислоты, и ее суточная потребность для взрослого человека достигает 200– 300 мг/сут • Дефицит тиоктовой кислоты возникает из-за того, что актуальный для других коферментов (витамины группы B, пантотеновая кислота) алиментарный способ поступления необходимых доз тиоктовой кислоты невозможен: содержание этой кислоты в продуктах питания крайне мало (молоко, рис, белокачанная капуста, субпродукты (печень, почки, сердце)). • Так, концентрация тиоктовой кислоты в говяжьей печени составляет 10 мг/30 т.

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота «Классическими» показаниями к назначению препаратов тиоктовой кислоты считаются: • диабетическая полиневропатия • и, отчасти, хроническая неврологическая боль различной локализации и патогенеза, широко освещенные в опубликованных данных нескольких крупных и фундаментальных рандомизированных клинических исследований

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота • Однако, ее терапевтическая ценность сегодня явно недооценена, а показания к назначению необоснованно сужены. • Тиоктовая кислота – самый эффективный из всех известных антиоксидантов.

Ворслов Л. О. , Калинченко С. Ю. , Гадзиева И. В. Эффективная фармакотерапия. 1/2013. Урология и нефрология. № 1. С. 32– 37.

Альфа липоевая (тиоктовая) кислота. Схемы терапии. Начальная терапия Тиоктацид 600 мг Т в/в - в течение 2 -х недель Поддерживающая терапия Тиоктацид БВ по 600 мг 1 раз в день утром натощак ПОЖИЗНЕННО

Омега-3 ПНЖК • Полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты (омега-3 эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК)) - относятся к незаменимым (эссенциальным) жирным кислотам (НЭЖК).

«Эскимосская легенда» Население Гренландии Период изучения: 950 – 1974 гг. Инфаркт миокарда: Гренландия – 3, Дания – 40/100000 случаи астмы практически отсутствуют, Диабет 2 типа неизвестен! Сравнение статистических данных, полученных в Гренландии и Дании Kromann N. et al. , Acta Med Scand, 1980

Механизмы действия и эффекты Омега-3 ПНЖК • Подавление синтеза медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты • Активация синтеза противовоспалительных эйкозаноидов • Уменьшение выработки фактора некроза опухоли α, интерлейкина – 1, фактора агрегации тромбоцитов • Профилактика эндотелиальной дисфунции • Уменьшение агрегации эритроцитов • Нормализация липидного обмена: • Снижение уровня ТГ и ЛПОН и повышение уровня ЛПВП • Увеличение экскреции желчных кислот Калинченко С. Ю. , Ворслов Л. О. , Курникова И. А. , Гадзиева И. В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в практике врача// В печати

Входит ли омега-3 ПНЖК в рекомендации по лечению аритмий? “Оmega-3 may be considered for patients with ventr. arrhytmias and underlying CHD” «Омега-3 кислоты обоснованы для пациентов с желудочковой аритмией и ИБС» Обоснование – результаты GISSI-P (Омакор) Zipes DP et al. Eur Heart J 2006, 27: 2099

Сахарный диабет и ω 3 • потребление продуктов, богатых ω - 3 ПНЖК на первом году жизни значительно снижает риск возникновения заболевания (ОР 0, 74) Исследование Колорадского Университета: влияние диеты на состояние здоровья детей с высоким риском развития сахарного диабета 1 -го типа (n =1779): • стало очевидным, что дети, регулярно употреблявшие продукты, богатые ω - 3 ПНЖК, на 55% реже заболевали сахарным диабетом 1 -го типа. Калинченко С. Ю. , Ворслов Л. О. , Курникова И. А. , Гадзиева И. В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в практике врача// В печати

Роль ω - 3 ПНЖК в профилактике и лечении заболеваний с аутоиммунным компонентом • В настоящее время получено много сведений о положительном влиянии ω-3 ПНЖК при – ревматоидном и псориатическом артрите – системной красной волчанке – у детей с ювенильным ревматоидным артритом • Следует отметить интересное сравнительное исследование эффективности у больных ревматоидным артритом – малых доз ЭПК и ДКГ – более высоких доз (27 мг/кг и 18 мг/кг - около 3 г/сут (54 мг/кг и 36 мг/кг – около 6 г/сут) Калинченко С. Ю. , Ворслов Л. О. , Курникова И. А. , Гадзиева И. В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в практике врача// В печати

Роль ω - 3 ПНЖК в профилактике онкологических заболеваний • Эпидемиологическое исследование, Италия, включившее 20, 000 женщин показало, что регулярный прием омега-3 ПНЖК снижает • риск рака груди, рака ротовой полости и пищевода на 50%, • рака яичников на 40% • рака прямой кишки на 30%. Калинченко С. Ю. , Ворслов Л. О. , Курникова И. А. , Гадзиева И. В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в практике врача// В печати

Выявлена статистически достоверная связь между уровнем докозапентаеновой кислоты и РПЖ низкой градации.

Как проверить чистоту омега-3 кислот? • Спектральный анализ: В бытовых условия простой заморозкой в морозильной камеры. Этиловые эфиры ЭПК и ДГК, не в форме жиров останутся прозрачными. Капсулы содержащие жиры помутнеют, а содержимое замерзнет: Д р у г и е о мег а - 3 • Ома к о р Этиловый эфир ДГК

Препараты Омега 3 ПНЖК • Омакор (Omacor, Lovaza) - 840 ЭПК/ДГК • Омега 3 NORWEGIAN Forte - 310 ЭПК/205 ДГК • Витрум кардио Омега 3 - 300 ЭПК/200 ДГК

Препараты, содержащие омега-3 и рекомендуемые режимы терапии Препарат Содержание ЭПК Дозировка и ДГК в 1 капсуле Омакор 840 мг По 1 капсуле 1 -4 раза в сутки в зависимости от выраженности нарушений липидного обмена Витрум Кардио Омега 3 500 мг По 2 капсулы 1 -4 раза в сутки в зависимости от выраженности нарушений липидного обмена Суточная доза Омега-3 ПНЖК – 2 -4 г в зависимости от степени дислипидемии с последующей коррекцией дозы в процессе терапии на основании динамики липидного спектра крови. После нормализации уровня ТГ и ЛПВП остается индивидуальная поддерживающая доза ПОЖИЗНЕННО.

«Квартет здоровья» – основа патогенетической терапии возраст-ассоциированных заболеваний Половые гормоны Витамин D Альфа-липоевая кислота Омега-3 ПНЖК Ворслов Л. О. , Калинченко С. Ю. , Гадзиева И. В. «Квартет здоровья» против «смертельного квартета» // Эффективная фармакотерапия. 1/2013. Урология и нефрология. № 1. С. 32– 37.

При инсулинорезистентности Половые гормоны Тиоктовая кислота Омега 3 «Квинтет здоровья» Витамин D Метформин

Коррекция инсулинорезистентности. Метформин: основные эффекты • Торможение интенсивности процессов глюконеогенеза и скорости образования глюкозы печенью • Уменьшение явлений инсулинорезистентности (как в печени, так и на периферии), в том числе за счет индукции образования транспортеров глюкозы (GLUT-1/ГЛЮТ-1 и GLUT -4/ГЛЮТ-4) • Улучшение утилизации глюкозы на периферии • Снижение базальной гиперинсулинемии • Торможение механизмов канцерогенеза, опосредованных ИФР-1 Garber A. , et al. Diabetes Obes Metab. - 2006; 8. – P. 156 -163. Musi N. , et al. Diabetes. - 2002. - V. 51. – P. 2074 -2081.

The study included 78, 241 patients with diabetes who initiated metformin therapy, 12, 222 patients who initiated SU therapy, and an identical number of matched nondiabetic controls. Metformin initiators were significantly younger and more obese than SU initiators (body mass index, 32. 4 vs 27. 1 kg/m 2). Hb A 1 c at initiation was high for both groups, but significantly higher among the SU group (9. 2% vs 8. 6%). Crude death rates were substantially lower for metformin users than SU users (14. 4 vs 50. 9 per 1000 person-years). After multivariable adjustment, survival time was 38% lower among SU users. All subgroup comparisons favored metformin over SU and were statistically significant. Perhaps the most striking finding was that survival time for controls was 15% shorter than for matched metformin users. This finding was consistent across all subgroups, nearly all of which demonstrated statistical significance, and was particularly strong among patients with high comorbidity. Furthermore, the overall result was not affected after adjustment for use of cardiovascular prophylactic medication during follow-up.

Возрастной дефицит мелатонина причина возрастной бессонницы (инсомнии) Достаточный сон – 7 -8 часов в сутки Мелатонин (Мелаксен) Мелатонин (Циркадин) Внутрь по 1, 5 - 3 мг х 1 раз/сутки за 30 -40 минут перед сном, длительно или повторными курсами. Как адаптоген при смене часовых поясов — за 1 день до перелета и в последующие 2– 5 дней — по 3 мг/сутки. Максимальная суточная доза — до 6 мг/сутки. Внутрь, по 2 мг х 1 раз/сутки после приема пищи, вечером, за 1 -2 ч перед сном, длительно или повторными курсами.

Возрастной дефицит ВАЗОПРЕССИНА (АДГ) – ключевой механизм ночной полиурии и НОКТУРИИ у стареющего человека независимо от пола Десмопрессин при ноктурии (EAU, 2013) • Синтетический аналог вазопрессина – АДГ • • Одобрен в большинстве стран Европы для лечения ноктурии вследствие ночной полиурии у взрослых мужчин и женщин Однократный прием на ночь сокращает ночное выделение мочи и необходимость вставать в ночное время Доза таблетированного препарата титровалась от 0, 1 до 0, 4 мг. Эффективность 0, 2 мг больше, чем 0, 1 мг, а эффективность 0, 4 мг равна эффективности 0, 2 мг. Лечение проводится под контролем уровня натрия сыворотки крови (риск гипонатриемии особенно высок у пациентов старше 65 лет) 2010 -2013

Десмопрессин (Минирин, Натива) • • • Десмопрессин – структурный аналог естественного гормона аргининвазопрессина, с выраженным антидиуретическим действием. Десмопрессин получен в результате изменений в строении молекулы вазопрессина – дезаминирование L -цистеина и замещение 8 -L-аргинина на 8 -Dаргинин. Десмопрессин увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев нефрона для воды и повышает ее реабсорбцию. Структурные изменения в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью приводят к менее выраженному действию десмопрессина на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов. В отличие от вазопрессина действует более длительно и не вызывает повышения артериального давления(АД). • Способствует уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмолярности мочи • Снижает осмолярность плазмы крови • Снижает частоту мочеиспускания • Уменьшает ночную полиурию

Десмопрессин. Схема лечения. Ночная полиурия у взрослых q Рекомендуемая начальная доза составляет 0, 1 мг на ночь. Не запивать таблетку жидкостью! q При отсутствии эффекта в течение 7 дней дозу увеличивают до 0, 2 мг и в последующем до 0, 4 мг при увеличении дозы с частотой не более 1 раза в неделю q Следует помнить об опасности задержки жидкости в организме q Если после 4 недель лечения и корректировки дозы адекватного клинического эффекта не наблюдается, продолжать применение препарата не рекомендуется НО!!!!! Наибольшая эффективность препарата отмечается у больных с НОРМАЛЬНОЙ емкостью мочевого пузыря (влияет только на ночную продукцию мочи, но не на резервную функцию мочевого пузыря). После 12 -месячного лечения симптоматика возвращалась к исходной (необходим постоянный прием препарата) Лечение десмопрессином ноктурии – СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ – и влияет только на НОЧНУЮ ПОЛИУРИЮ, СВЯЗАННУЮ С ДЕФИЦИТОМ АДГ без патогенетических эффектов ДРУГИЕ КОМПОНЕНТЫ НОКТУРИИ, среди которых ведущей является ишемическая цистопатия (снижение емкости мочевого пузыря)

«Квартет здоровья» – основа патогенетической терапии возраст-ассоциированных заболеваний Половые гормоны Витамин D Альфа-липоевая кислота Омега-3 ПНЖК Ворслов Л. О. , Калинченко С. Ю. , Гадзиева И. В. «Квартет здоровья» против «смертельного квартета» // Эффективная фармакотерапия. 1/2013. Урология и нефрология. № 1. С. 32– 37.

? -тет здоровья (Трудная пациентка) 1. Половые гормоны (эстрогены, прогестерон, тестостерон) 2. Витамин Д (800 -4000 ЕД) 3. Тиоктовая кислота 4. Омега 3 ПНЖК (2000 -4000 мг) 5. Метформин (500 – 3000 мг) 6. Редуксин (Сибутрамин) 7. Виктоза (Saxenda®) 8. Мелатонин 9. Десмопрессин 10. ИОЗС или препараты серотонина

Образ жизни • • Снижение веса на 5 -10% уже снижает ИР Правильное питание (несколько фруктов в день, грубые волокна, рыба дважды в неделю, снижение потребления животного жира, алкоголь не более 20 г в сутки) Исключение курения Физическая активность (150 мин умеренной физической нагрузки в неделю)

СНИЖЕНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ – КЛЮЧЕВОЙ МОМЕНТ СТАРЕНИЯ, нарушения репродуктивного здоровья

Все женщины разные! Моделька Леди Дама Мадамище

Здоровая женщина 164

Пациентка К, 52 г • Приливы жара 3 -5 раз в сутки • Ночные мочеиспускания 2 -3 раза за ночь • Сухость во влагалище • Снижение либидо • Снижение уверенности в себе, КАЧЕСТВЕННЫЙ СЕКС И ОРГАЗМ обидчивость, депрессия • Ожирение • Или ПРАВИЛЬНАЯ И ВОВРЕМЯ НАЗНАЧЕННАЯ МГТ Повышение АД НАЛИЧИЕ РЯДОМ ТАКОГО ЖЕ ЗДОРОВОГО МУЖЧИНЫ НУЖЕН ЛИ ТЕСТОСТЕРОН? ? ?

Что хочет женщина? ? Принца на белом коне! То ли с принцами проблемы, то ли коней на всех не хватает…

Современная УМНАЯ женщина хочет ОДНОГО – чтобы ее гинеколог вовремя обеспечил ее всеми половыми гормонами, которые помогут ей жить качественно и долго оставаться молодой и счастливой!

Спасибо за внимание! Тюзиков Игорь Адамович Сотовый 8 905 137 82 39 E-mail: phoenix-67@list. ru