ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА Кафедра общей и клинической патофизиологии

ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА Кафедра общей и клинической патофизиологии КГМУ

РАЗЛИЧНЫЕ ВАРИАНТЫ ОТВЕТА МИОКАРДА НА НАРУШЕНИЯ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА (по Buja, 1998) • Дисфункция при транзиторной ишемии (стенокардия) • Станнирование • Гибернация • Ишемическое прекондиционирование • Инфаркт миокарда • Летальное реперфузионное повреждение -немедленное -отсроченное • Ремоделирование • Ишемическая кардиомиопатия

ОТКРЫТИЕ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА Протокол эксперимента Murry и соавт. , 1986 ЗН Контроль Коронароокклюзия 40’ Относительный объем зоны некроза (ЗН) в контроле Ишемическая предпосылка 5’ 5’ ЗН Коронароокклюзия 40’ Уменьшение объема ЗН в 4 раза

Ишемическое прекондиционирование – феномен повышения устойчивости клеток органа к ишемии, возникающий после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии

ТЕРМИНОЛОГИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ В ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ЛИТЕРАТУРЕ Феномен прерывистой ишемии (Сидоренко Г. И. и соавт. Кардиология 1997, № 10) Аутоиндуцированная толерантность к ишемии (Кулешова Е. В. , Казеннов П. А. Физ. Ж. им. Сеченова 1997, 11 -12) Ишемическая предпосылка (Хаткевич А. Н. и соавт. Кардиология 1998, № 5) Адаптация к ишемии (Каган-Пономарев М. Я. и соавт. Кардиология 1998, № 9)

Патогенез необратимого ишемического повреждения миокарда – роль ишемической адаптации Кардиомиоцит О 2 Активация гликолиза и гликогенолиза Наступление ишемии Распад АТФ и метаболические расстройства Н 2 РО 4 Лактат Н+ р. Н ишемическое _ прекондиц. Расстройства ионного гомеостаза H O; Na+ K+; Mg 2+ Ca 2+ 2 Активация протеаз, фосфолипаз Разрыв Аутолиз сарколеммы Начало необратимого повреждения кардиомиоцитов

ОРГАНЫ, В КОТОРЫХ ПОКАЗАН ЭФФЕКТ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ • Сердце • Легкие • Головной мозг • Тонкая кишка • Желудок • Печень • Почка • Скелетная мышца • Кожа

100 КЛАССИЧЕСКОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ И “ВТОРОЕ ОКНО ЗАЩИТЫ” % (ПО BAXTER И СОАВТ, 1996) Классическое (раннее) прекондиционирование 80 60 Второе окно защиты 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Время после кратковременной ишемии, ч 96

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТРИГГЕРЫ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА n n n n Ацетилхолин Брадикинин Аденозин Норадреналин Опиоиды Свободные радикалы Кальций Оксид азота ? Рецепторопосредованное действие Действие, не связанное с рецептором

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ Оксид азота ? ТРИГГЕРЫ МЕДИАТОРЫ Брадикинин Ацетилхолин Аденозин Опиоиды Тирозинкиназа Свободные радикалы Норадреналин Протеинкиназа С АТФ-зависимые калиевые каналы ЭФФЕКТОР ? ? ? Кальций MAП-киназы

ИОННЫЙ ТРАНСПОРТ В КАРДИОМИОЦИТЕ В НОРМЕ И ПРИ ИШЕМИИ К+ Na+ АТФаза К+ АТФаза К+ Na+ АТФаза Сa++ СПР Сa++ Норма СПР Ишемия АТФаза

Основные эффекты активации двух основных популяций АТФчувствительных калиевых каналов Сарколеммальные • Укорочение фазы плато потенциала действия. • Гиперполяризация мембраны. • Ограничение поступления кальция через каналы L-типа. • Сохранение АТФ. Митохондриальные • Деполяризация мембраны. • Отек матрикса. • Усиление тканевого дыхания. • Ограничение кальциевой перегрузки Gross G. и Fryer R. M. , Circ. Res. 84(9): 973 -979. 1999

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ Ø Прямой метаболический эффект ? Ø Открытие анионных каналов ? Ø Активация Na+/H+ обменника ? Ø Ø Стабилизация межклеточных контактов ? Угнетение образования TNF ?

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕМ Повышенное потребление глюкозы Ограничение развития ацидоза Прекондиционирующие триггеры Длительная ишемия Поддержание митохондриального дыхания Постишемическая реперфузия L. Opie, M. Sack J. Mol. Cell. Cardiol. 2002

МЕХАНИЗМЫ ПОЗДНЕЙ СТАДИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА (по Bolli R. и соавт. 2000 с дополнениями) Ишемия-реперфузия 1 день Триггеры адаптации e. NOS Радикалы кислорода Аденозин Катехоламины Опиоиды ПКС Каскад передачи сигнала Регуляция экспрессии генов МАПК Тирозинкиназы NF B HSP 2 -4 день Медиаторы “второго” окна адаптации Защита органа i. NOS COX-2 Антиоксиданты

МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ОКСИДА АЗОТА (по Bolli R. 2001, с сокращ. ) • • • Более вероятные Открытие КАТФ каналов Уменьшение кальциевой перегрузки клеток Угнетение адренергической стимуляции Угнетение сократимости Антиоксидантное действие (уменьш. эффектов О 2 - и ONOO-) Активация COX-2 • • Менее вероятные Сохранение эндотелий-зависимой вазодилатации Уменьшение «no-reflow» Угнетение экспрессии VCAM-1 и адгезии лейкоцитов Угнетение высвобождения цитокинов

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА ЦИТОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ Ускорение постишемического восстановления сократимости АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ Эндотелийпротективный эффект

МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗМЕРА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИНФАРКТА (метод двойного окрашивания) Зона некроза Жизнеспособная ткань в пределах зоны риска Зона некроза 24 % Зона нормальной перфузии ТТС (+) ткань 9% 67% Интактный миокард

ВЛИЯНИЕ ЛОКАЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА РАЗМЕР ИНФАРКТА МИОКАРДА % 60 p=0. 00074 50 Зона риска 40 Зона некроза 30 20 10 0 Контроль ЛИА 1 5 ЛИА 3 5

ПРЕКОНДИЦИОНИРУЮЩИЕ СТИМУЛЫ Ишемия (локальная и дистантная) Физические Химические

ТКАНИ И ОРГАНЫ, ИШЕМИЯ КОТОРЫХ ВОСПРОИЗВОДИТ ДИСТАНТНОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА n n Миокард Скелетная мышца Почка Тонкая кишка

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПО АКТИВНОСТИ ЛДГ Активность фермента в ишемической зоне 40 локальное д и с т а н т н о е 30 20 10 0 Контроль 5 мин ишемия 15 мин миокарда ишемия кишки 30 мин ишемия конечности + L-NNA

ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА РАЗМЕР ИНФАРКТА МИОКАРДА p<0. 01 70 60 50 Зона риска 40 Зона некроза 30 20 10 0 Контроль 10 мин. окклюзии брюшной аорты 20 мин. окклюзии брюшной аорты

ТРИГГЕРЫ ДИСТАНТНОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА n n n Аденозин Брадикинин Опиоиды Катехоламины Стимуляция капсаицинчувствительных нервных волокон n n Оксид азота (-) Радикалы кислорода (-)

ПРЕКОНДИЦИОНИРУЮЩИЕ ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ n n n гипоксия гипероксия гипотермия гипертермия НИЛИ

ПРЕКОНДИЦИОНИРУЮЩИЕ ХИМИЧЕСКИЕ (ЛЕКАРСТВЕННЫЕ) ВЕЩЕСТВА n n n агонисты аденозиновых рец. агонисты опиатных рец. агонисты кининовых рец. изофлюран ингибиторы АПФ ?

КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ С НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНОЙ ВОВЛЕЧЕННОСТЬЮ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ n n n Роль предынфарктной стенокардии при оценке ближайшего и отдаленного прогноза у больных острым инфарктом миокарда. Адаптация к ишемии в ходе баллонной ангиопластики. Адаптация к стенокардии: явления “ходьбы через боль” (walk-through angina) и “разминки” (warmup), при повторных велоэргометрических пробах. Кардиохирургия: защита сердца перед подключением аппарата искусственного кровообращения путем кратковременного пережатия аорты. Трансплантология? Кардиопротекция путем воспроизведения ишемии -реперфузии конечности?

ОТКРЫТИЕ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА Zhao и соавт. , 2003 ЗН ЗН Контроль Коронароокклюзия 60’ Относительный объем зоны некроза (ЗН) в контроле ЗН Длительная ишемия Коронароокклюзия 60’ 30 c Уменьшение объема ЗН в 2 раза

ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА КАК МЕТОД ЗАЩИТЫ ОТ РЕПЕРФУЗИОННЫХ АРИТМИЙ

ГИПЕРКОНТРАКТУРА КАК ФАКТОР РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

БЫСТРАЯ НОРМАЛИЗАЦИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОЙ ОСМОЛЯРНОСТИ КАК ФАКТОР РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

БЫСТРОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ЗНАЧЕНИЯ р. Н КАК ФАКТОР РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ