ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА Кафедра общей

ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА Кафедра общей и клинической патофизиологии КГМУ

РАЗЛИЧНЫЕ ВАРИАНТЫ ОТВЕТА МИОКАРДА НА НАРУШЕНИЯ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА (по Buja, 1998) • Дисфункция при транзиторной ишемии (стенокардия) • Станнирование • Гибернация • Ишемическое прекондиционирование • Инфаркт миокарда • Летальное реперфузионное повреждение -немедленное -отсроченное • Ремоделирование • Ишемическая кардиомиопатия

ОТКРЫТИЕ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА Протокол эксперимента Murry и соавт. , 1986 ЗН Контроль Коронароокклюзия 40’ Относительный объем зоны некроза (ЗН) в контроле Ишемическая ЗН предпосылка 5’ 5’ Коронароокклюзия 40’ Уменьшение объема ЗН в 4 раза

Ишемическое прекондиционирование – феномен повышения устойчивости клеток органа к ишемии, возникающий после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии

ТЕРМИНОЛОГИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ В ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ЛИТЕРАТУРЕ Феномен прерывистой ишемии (Сидоренко Г. И. и соавт. Кардиология 1997, № 10) Аутоиндуцированная толерантность к ишемии (Кулешова Е. В. , Казеннов П. А. Физ. Ж. им. Сеченова 1997, 11 -12) Ишемическая предпосылка (Хаткевич А. Н. и соавт. Кардиология 1998, № 5) Адаптация к ишемии (Каган-Пономарев М. Я. и соавт. Кардиология 1998, № 9)

Патогенез необратимого ишемического повреждения миокарда – роль ишемической адаптации Кардиомиоцит О 2 Наступление ишемии Активация гликолиза и гликогенолиза Распад АТФ и метаболические расстройства ишемическое Н 2 РО 4 - Н+ р. Н Лактат _ прекондиц. Расстройства ионного гомеостаза H O; Na+ 2 Ca 2+ K+; Mg 2+ Активация протеаз, фосфолипаз Начало необратимого повреждения Разрыв сарколеммы Аутолиз кардиомиоцитов

ОРГАНЫ, В КОТОРЫХ ПОКАЗАН ЭФФЕКТ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ • Сердце • Легкие • Головной мозг • Тонкая кишка • Желудок • Печень • Почка • Скелетная мышца • Кожа

КЛАССИЧЕСКОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ И “ВТОРОЕ ОКНО ЗАЩИТЫ” 100 % (ПО BAXTER И СОАВТ, 1996) Классическое (раннее) 80 прекондиционирование 60 Второе окно защиты 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Время после кратковременной ишемии, ч

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТРИГГЕРЫ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА n Ацетилхолин n Брадикинин Рецептор- n Аденозин опосредованное n Норадреналин действие n Опиоиды n Свободные радикалы Действие, не n Кальций связанное с n Оксид азота ? рецептором

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ Оксид азота ? Брадикинин Аденозин Свободные радикалы Ацетилхолин Опиоиды Норадреналин Кальций ТРИГГЕРЫ МЕДИАТОРЫ Тирозинкиназа Протеинкиназа С MAП-киназы АТФ-зависимые калиевые каналы ЭФФЕКТОР ? ? ?

ИОННЫЙ ТРАНСПОРТ В КАРДИОМИОЦИТЕ В НОРМЕ И ПРИ ИШЕМИИ Na+ К+ К+ АТФаза АТФ К+ АТФаза Na+ АТФаза Сa++ СПР Сa++ СПР Норма Ишемия

Основные эффекты активации двух основных популяций АТФ- чувствительных калиевых каналов Сарколеммальные • Укорочение фазы плато потенциала действия. • Гиперполяризация мембраны. • Ограничение поступления кальция через каналы L-типа. • Сохранение АТФ. Митохондриальные • Деполяризация мембраны. • Отек матрикса. • Усиление тканевого дыхания. • Ограничение кальциевой перегрузки Gross G. и Fryer R. M. , Circ. Res. 84(9): 973 -979. 1999

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ Ø Прямой метаболический эффект ? Ø Открытие анионных каналов ? Ø Активация Na+/H+ обменника ? Ø Стабилизация межклеточных контактов ? Ø Угнетение образования TNF ?

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕМ Повышенное Ограничение Поддержание потребление развития митохондриального глюкозы ацидоза дыхания Прекондицио- Длительная Постишемическая нирующие ишемия реперфузия триггеры L. Opie, M. Sack J. Mol. Cell. Cardiol. 2002

МЕХАНИЗМЫ ПОЗДНЕЙ СТАДИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА (по Bolli R. и соавт. 2000 с дополнениями) Ишемия-реперфузия e. NOS Радикалы кислорода Аденозин 1 день Триггеры адаптации Катехоламины Опиоиды ПКС Каскад передачи сигнала МАПК Тирозинкиназы NF B Регуляция экспрессии генов HSP i. NOS 2 -4 день Медиаторы “второго” окна адаптации COX-2 Антиоксиданты Защита органа

МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ОКСИДА АЗОТА (по Bolli R. 2001, с сокращ. ) Более вероятные • Открытие КАТФ каналов • Уменьшение кальциевой перегрузки клеток • Угнетение адренергической стимуляции • Угнетение сократимости • Антиоксидантное действие (уменьш. эффектов О 2 - и ONOO-) • Активация COX-2 Менее вероятные • Сохранение эндотелий-зависимой вазодилатации • Уменьшение «no-reflow» • Угнетение экспрессии VCAM-1 и адгезии лейкоцитов • Угнетение высвобождения цитокинов

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА ЦИТОПРОТЕКТИВНЫЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ Ускорение Эндотелий- постишемического протективный восстановления эффект сократимости

МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАЗМЕРА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИНФАРКТА (метод двойного окрашивания) Зона некроза Жизнеспособная ткань в пределах зоны риска Зона некроза 9% 24 % 67% ТТС (+) Зона ткань Интактный нормальной миокард перфузии

ВЛИЯНИЕ ЛОКАЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА РАЗМЕР ИНФАРКТА МИОКАРДА % 60 p=0. 00074 50 Зона риска 40 Зона некроза 30 20 10 0 Контроль ЛИА 1 5 ЛИА 3 5

ПРЕКОНДИЦИОНИРУЮЩИЕ СТИМУЛЫ Ишемия (локальная и дистантная) Физические Химические

ТКАНИ И ОРГАНЫ, ИШЕМИЯ КОТОРЫХ ВОСПРОИЗВОДИТ ДИСТАНТНОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА n Миокард n Скелетная мышца n Почка n Тонкая кишка

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПО АКТИВНОСТИ ЛДГ Активность фермента в ишемической зоне 40 локальное д и с т а н т н о е 30 20 10 0 Контроль 5 мин ишемия 15 мин 30 мин миокарда ишемия кишки ишемия конечности + L-NNA

ВЛИЯНИЕ ДИСТАНТНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА РАЗМЕР ИНФАРКТА МИОКАРДА p<0. 01 70 60 50 Зона риска 40 Зона 30 некроза 20 10 0 Контроль 10 мин. окклюзии 20 мин. окклюзии брюшной аорты

ТРИГГЕРЫ ДИСТАНТНОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА n Аденозин n Брадикинин n Опиоиды n Катехоламины n Стимуляция капсаицин- чувствительных нервных волокон n Оксид азота (-) n Радикалы кислорода (-)

ПРЕКОНДИЦИОНИРУЮЩИЕ ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ n гипоксия n гипероксия n гипотермия n гипертермия n НИЛИ

ПРЕКОНДИЦИОНИРУЮЩИЕ ХИМИЧЕСКИЕ (ЛЕКАРСТВЕННЫЕ) ВЕЩЕСТВА n агонисты аденозиновых рец. n агонисты опиатных рец. n агонисты кининовых рец. n изофлюран n ингибиторы АПФ ?

КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ С НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНОЙ ВОВЛЕЧЕННОСТЬЮ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ n Роль предынфарктной стенокардии при оценке ближайшего и отдаленного прогноза у больных острым инфарктом миокарда. n Адаптация к ишемии в ходе баллонной ангиопластики. n Адаптация к стенокардии: явления “ходьбы через боль” (walk-through angina) и “разминки” (warm- up), при повторных велоэргометрических пробах. n Кардиохирургия: защита сердца перед подключением аппарата искусственного кровообращения путем кратковременного пережатия аорты. n Трансплантология? n Кардиопротекция путем воспроизведения ишемии -реперфузии конечности?

ОТКРЫТИЕ ФЕНОМЕНА ИШЕМИЧЕСКОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА Zhao и соавт. , 2003 ЗН Контроль Коронароокклюзия 60’ Относительный объем зоны некроза (ЗН) в контроле Длительная ЗН ишемия Коронароокклюзия 60’ 30 c Уменьшение объема ЗН в 2 раза

ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ МИОКАРДА КАК МЕТОД ЗАЩИТЫ ОТ РЕПЕРФУЗИОННЫХ АРИТМИЙ

ГИПЕРКОНТРАКТУРА КАК ФАКТОР РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

БЫСТРАЯ НОРМАЛИЗАЦИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОЙ ОСМОЛЯРНОСТИ КАК ФАКТОР РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

БЫСТРОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ЗНАЧЕНИЯ р. Н КАК ФАКТОР РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ