ИОХ им Н Д Зелинского РАН РХТУ им

ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН; РХТУ им. Д. И. Менделеева Терентьев Александр Олегович (лекции для студентов и аспирантов университетов, обучающихся по специальности «Органическая химия» ) Органические пероксиды в химии и жизни Москва, 2014

История получения пероксида водорода Пероксид бария Ba. O 2 - 1799 год (Alexander von Humboldt) Пероксид натрия Na 2 O 2 - 1811 год (Louis Jacques Thénard и Joseph Louis Gay-Lussac) В 1818 год Louis Jacques Thénard получил H 2 O 2 Ba. O 2 + кислоты или вода = H 2 O 2 1832 год первое промышленное производство H 2 O 2 на основе Ba. O 2 Прогноз объема мирового производства H 2 O 2 к 2017 году 4. 67 миллионов тонн Цена: ~ 0. 5 долл. США / 1 л 30% водного H 2 O 2 2

Промышленное производство пероксида водорода Электролиз серной кислоты впервые осуществлен и внедрён в 1908 году (Weißenstein, Carinthia, Австрия) В настоящее время способ используется в РФ. Позволяет получать H 2 O 2 концентрацией до 98% 3

Промышленное производство пероксида водорода Антрахиноновый метод получения H 2 O 2 разработан в 1930 годах (IG Farben, Ludwigshafen, Германия) В России не используется. Позволяет получать H 2 O 2 концентрацией до 70%. Эффективен только для крупных производств. Окисление изопропанола 1957 – 1980 годы (Shell) В настоящее время используется в России. Позволяет получать H 2 O 2 концентрацией до 50%. 4

Пероксид водорода и его промышленно производимые неорганические производные • H 2 O 2 * NH 2 -CO-NH 2 • Na 2 CO 3 * 1. 5 H 2 O 2 • K 2 CO 3 * 3 H 2 O 2 • KF * H 2 O 2 • Na 2 HPO 4 * 2 H 2 O 2 • [Na. BO 2 * H 2 O 2]2 * 6 H 2 О 5

Применение пероксида водорода и его неорганических производных Производство перкарбоната и пербората натрия для моющих средств. Отбеливание волос, кожи, зубов. Дезинфектанты и антисептики. Топливо для ракет и торпед (моно- и дикомпонентные смеси). 6

Органические пероксиды Применение Биологически активные соединения Производство полимеров Инициаторы радикальной полимеризации и сшивки Полистирол, ПВХ, ПЭВД, полиакрилаты, полипропилен, полибутадиен, кремнийорганические, этилен-пропиленовые, бутадиеновые и хлорсодержащие каучуки 7 ROOR’ Реагенты и полупродукты тонкого органического синтеза (окисление, инициирование радикальных реакций и перегруппировки) Антипаразитарные препараты Малярия: болеет 300 - 500 млн. ежегодно умирает ~ 2 млн. Гельминтозы: В мире заражены ~ 1 млрд. (17 млн. ежегодно умирает). В России заражены ~ 5 млн. (34 тыс. умирают ежегодно).

1. Производство полимеров По различным оценкам от 10 до 30 % полимеров производятся с использованием пероксидов Диапазон инициирования: 15 -200 °С 8

Пероксиды, используемые в производстве полимеров Диацилпероксиды Сложные пероксиэфиры Перкетали Диалкилпероксиды Пероксидикарбонаты Циклические трипероксиды ацетона и метилэтилкетона Гидропероксиды Пероксикарбонаты Олигомерные пероксиды и сложные смеси пероксидов 9

2. Биологически активные соединения на основе пероксидов АНТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ДЕЗИНФЕКТАНТЫ Бензоилпероксид -лечение и профилактика угревой сыпи 10 АНТИПАРАЗИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Малярия и гельминтозы В мире малярией болеет 300 - 500 млн. человек, приблизительно ~ 2 млн. ежегодно умирает. Шистосомоз: Перуксусная кислота – антисептик CH 3 COOOH инфицировано 200 млн. человек

Мировые тенденции в поиске лекарственных средств на основе пероксидов 11 В 1971 году из листьев однолетней полыни (Artemisia annua) был выделен артемизинин (циклический пероксид), обуславливающий лечебное действие этого растения, которое в течение двух тысячелетий применяется традиционной китайской медициной для лечения малярии. В полыни содержится от 0. 3 до 0. 5 % артемизинина. Артемизинин

Trematode infections – a worldwide challenge § § § Schistosomiasis and food-borne trematodiasis are neglected tropical diseases and of major public health interest Affect hundreds of millions of people Vaccines are not available and drugs are needed for morbidity control Available drugs: Praziquantel and Triclabendazole Raising concern of drug resistance Therefore new potent antitrematocidal drugs are urgently needed 12

Culturing helminths § § 13 Culturing of helminths is very challenging Discovery of new anthelminthic drugs depends largely on in vivo system infected cattle liver with Fasciola hepatica S. mansoni infected mouse with oversized liver

Артемизинин и его полусинтетические аналоги, 14 используемые в медицинской практике Artemisinin Artemether Arteether таблетки, свечи капсулы, внутримышечные инъекции Artesunate таблетки, свечи внутримышечные и внутривенные инъекции Dihydroartemisinin таблетки, свечи

15 Природные пероксиды с высокой антигельминтной и антималярийной активностью Пероксиды из губок рода Plakortis Каниоян Бисэпиканиоян Аскаридол Yingzhaosu A

Синтетические циклические пероксиды с высокой противомалярийной активностью In vitro и In vivo аналогичны артемизинину 16 In vitro и In vivo превосходят артемизинин Третья стадия клинических испытаний; Ranbaxy Laboratories Limited (Ranbaxy) Arterolane (OZ 227, RBX 11160)

Синтетические пероксиды с высокой антималярийной активностью 17

Предполагаемый механизм действия Восстановление пероксидов в эритроцитах с образованием O-центрированных радикалов, с последующей перегруппировкой в С-центрированные радикалы 18

Соединения с высокой противоопухолевой активностью Синтетические «стероидные тетраоксаны» 19 Артемизинин Сесквитерпеновые эндопероксиды

Синтез органических пероксидов

Кетоны, альдегиды и H 2 O 2 – 21 основные реагенты для получения пероксидов Основная проблема - селективность

Проблематика пероксидирования дикарбонильных соединений Основная проблема - селективность 22

Селективный синтез пероксидов из кеталей и эфиров енолов 23

24 Синтез с использованием синглетного кислорода

Синтез с использованием системы But. OOH, Mn+ 25

Аутоокисление 26

Озонолиз алкенов Совместный озонолиз оксимов и кетонов 27

Синтез кремнийорганических пероксидов по реакции Исаяма – Мукаяма 28

29 Применение пероксидов в синтезе Реакции окисления Перегруппировки Свободнорадикальные пероксидов и реакции родственные процессы

Реакции окисления Реакция Прилежаева Вариант реакции Прилежаева Rubottom Oxidation 30

Реакции окисления Эпоксидирование гидропероксидами в присутствии оснований (Weitz-Scheffer Epoxidation) Вариант энантиоселективного эпоксидирования J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8134 -8135 31

Реакции окисления Эпоксидирование по Паену (Payne Epoxidation) 32

Реакции окисления Эпоксидирование диметилдиоксираном 33

Реакции окисления 34 Эпоксидирование по Ши (Shi Epoxidation) Приготовление хирального катализатора из D-фруктозы Эпоксидирование с промежуточным образованием диоксирана Y. Shi, J. Am. Chem. Soc. , 1997, 11224

Реакции окисления Эпоксидирование катализированное металлами переменной валентности M = Cr, V, Mo, Cu, Mn, Fe, Ti, Zr, W Первое упоминание - 1950 г Начало активных исследований – 1965 г 35

Реакции окисления Эпоксидирование по Шарплесу (Sharpless Epoxidation) Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765 36

Перегруппировки пероксидов и родственные процессы

Кислотно-катализированные превращения пероксидов Реакция Байера-Виллигера – Получение лактонов и сложных эфиров из кетонов 38

Кислотно-катализированные превращения пероксидов Реакция Криге 39

Кислотно-катализированные превращения пероксидов Реакция Хока – 1944 г Реакция Удриса-Сергеева-Кружалова – 1942 г Промышленный метод получения фенола и ацетона 40

Превращения пероксидов с участием оснований Реакция Корнблюма-де ла Маре (Kornblum–De. La. Mare) 41

Превращения пероксидов с участием оснований Окисление по Дакину (Dakin) 42

43 «Самопроизвольные» перегруппировки пероксидов Перегруппировка Шенка (Schenck) Продукт реакции холестерола с синглетным кислородом Перегруппировка Смита (Smith)

Фотохимические превращения пероксидов 44

Превращения кремнийсодержащих пероксидов 45 Окисление по Тамао-Кумада (Tamao-Kumada oxidation) X = OR, F, Cl, H, NR 2 Окисление по Флемингу (Fleming oxidation)

46 Превращения кремнийсодержащих пероксидов

47 Свободнорадикальные реакции

1. Термическое инициирование Инициированное пероксидами присоединение алкенов к кетонам, простым и сложным эфирам и альдегидам 48

49 2. Разложение пероксидов катализируемое металлами переменной валентности

50 Разложение пероксидов катализируемое металлами переменной валентности Синтез макроциклов

51 Разложение пероксидов катализируемое металлами переменной валентности

Производственная сфера Полимеры Радикальная полимеризация, вулканизация, функционализация полимеров Фармацевтика, медицина Антипаразитарные, антимикробные препараты, антисептики, дезинфектанты Различные отрасли промышленности Горение и взрыв, добавки в топливо, отбеливание бумаги, тканей, приготовление клеев и композиционных материалов Органический синтез Радикальные и ионные реакции, окисление Биология Дыхание, апоптоз, окисление липидов, синтез простагландинов, хемилюминесценция организмов Теоретическая химия Связь структуры, реакционной способности, биологической активности, строение вещества, цепные реакции Экология Атмосферные процессы, окисление в воде и почве, очистка сточных вод