Интенсивная терапия хронической сердечной недостаточности Кафедра анестезиологии и

Интенсивная терапия хронической сердечной недостаточности Кафедра анестезиологии и реаниматлогии ПСПБГМУ ИМЕНИ И. П. ПАВЛОВА

Treatment of acute decompensated heart failure as the challenge of modern cardiology Лечение пациента с ОДСН – вызов для современной кардиологии ACCA Acute Cardiac Care, Madrid, 2013

Актуальность проблемы Ущерб от СН – современные эпидемиологические данные: СН широко распространена В странах Евросоюза >15 млн. ; в США >5 млн. пациентов с СН США: ~550 тыс. новых случаев в год Рост на 33% с 2000 по 2007 год Лечение СН дорогостоящее 2% нац. расходов на здравоохранение (Германия, 2006); прямые медицинские расходы = 2, 9 млрд. евро Fang J. et al. JACC 2008; 52: 428 -434. СН связана с плохим прогнозом Несмотря на достижения в лечении, качество жизни очень плохое и прогноз удручающий. Половина пациентов, госпитализированных в связи с СН, умирают или поступают повторно в течение 1 года

Эпизод декомпенсации как предиктор неблагоприятного прогноза у больных с острой декомпенсацией ХСН Медиана выживаемости (годы) 3 2. 5 2, 4 года (95% ДИ 2. 3 -2. 5) 2 1, 4 года (95% ДИ 1. 2 -1. 5) 1. 5 1 год (95% ДИ 0, 9 -1. 1) 0, 6 года (95% ДИ 0, 5 -0, 9) 1 0. 5 0 1 госпитализация (n=14, 374) 2 госпитализация (n=3, 358) Setoguchi S. et al. American Heart Journal 2007; 154: 260 -266 3 госпитализация (n=1, 123) 4 госпитализация (n=417)

Динамика за 10 лет + 25% Летальность при ОИМ Число больных с ХСН - 25% Ezekowitz J. A. et al. Am Heart J. 2009; 157(2): 219– 228

В Российской Федерации в 2012 г. • На 1000 человек населения – • Родилось 12, 1 человека (в 2007 г. – 11, 3 человека) • Умерло 14, 6 человек (в 2007 г. – 14, 6 человек) • «Прирост» – минус 2, 5 человек Умершие • От сердечно-сосудистых заболеваний – 57, 6% • От новообразований – 13, 9% • От ДТП – 1, 2% • От отравлений алкоголем – 1, 2% Российский статистический ежегодник. Официальное издание. 2014 г.

Декомпенсация СН – одна из ключевых причин смертности и повторных госпитализаций пациентов 1. 5 млн пациентов с острой декомпенсацией СН в России ежегодно 29% пациентов моложе 60 лет 31% - повторные госпитализации через 30 дней после выписки из стационара 2 43% - смертность в течении 1 -го года после эпизода декомпенсации СН 22% - общая смертность в течение 30 дней после эпизода декомпенсации СН -

Этиология СН в России 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% АГ ИБС ХОБЛ СД Пороки сердца Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. Том 14, № 7 (81), 2013 г. Миокардиты

Причины острой декомпенсации уже существующей СН События, приводящие к быстрому ухудшению состояния Тахиаритмии (фибрилляция, трепетание предсердий) Выраженная брадиаритмия, остро возникшие блокады ножек Острый коронарный синдром Хирургические вмешательства Гипертонический криз Тромбоэмболия легочной артерии Респираторная инфекция – каждая четвертая декомпенсация J. J. V. Mc. Murray et al. Eur J Heart Fail. 2013 Mar; 15(3): 361 -2

Причины острой декомпенсации уже существующей СН События, приводящие к менее быстром ухудшению состояния Инфекции, в том числе инфекционный эндокардит Анемия Обострение ХОБЛ Обострение ХБП и ухудшение функции почек Погрешности в диете, злоупотребление спиртными напитками Прекращение приема препаратов, прежде всего диуретиков Ятрогенные причины (назначение НПВС или кортикостероидов) Неконтролируемая артериальная гипертензия Гипотиреоз или гипертиреоз J. J. V. Mc. Murray et al. Eur J Heart Fail. 2013 Mar; 15(3): 361 -2

Клиническая классификация острой сердечной недостаточности Killip T. и Kimball J. , 1967 Стадия Клинические признаки недостаточности Частота летальность % % I Клинических признаков ОСН нет 33 8 II Влажные хрипы в нижней половине легких 38 30 III Влажные хрипы над всей поверхностью легких 10 44 IV Кардиогенный шок. АДсис < 90 мм Hg, олигурия, цианоз 19 80 -100

Синдром малого сердечного выброса Стратегия терапии: • Лекарственные препараты - диуретики - вазодилататоры - инотропы - ингибиторы фосфодиэстеразы - сенситизаторы кальция - реасанз - НОВОЕ • Механическая поддержка кровообращения - левожелудочковый обход - ЭКМО • Трансплантация сердца

Лекарственная терапия – приоритетный вид лечения

Неинвазивная вентиляция легких НВЛ должен использоваться на столько рано, на сколько это возможно у пациентов с ОСН (диспноэ, респираторнй дистресс синдром и/или кардиогенный отек легких), т. к. это предотвращает необходимость последующего ИВЛ и снижает риск летального исхода НВЛ не может быть использован когда показана ИВЛ Положительное давление 5 -7, 5 см водного столба и титрование – наиболее подходящая ранняя терапия НВЛ через маску является наиболее дешевым устройством с минимальными побочными эффектами.

Частота применения препаратов различных фарм. групп для лечения ОДХСН (n=105, 388) 2001 – 2004 г. г. 100 88% Patients (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 6% 10% 10% 3% 1% 0 IV Diuretic Dobutamine Dopamine Milrinone Nesiritide IV Vasoactive Meds Nitroglycerin Nitroprusside

Диуретики в лечении ОДСН ØПроспективное двойное слепое рандомизированное исследование. Ø 308 пациентов с ОДСН ØВ/в фуросемид болюсно каждые 12 часов или непрерывная инфузия в течении 48 часов ØДоза низкая (эквивалентна пероральной дозе ранее получаемой) или высокая доза (превышающая в 2, 5 раза предшествующую пероральную дозу) ØОценка через 72 часа по сравнению с исходным состоянием ØПервичная конечная точка – выраженность одышки, общего статуса пациента, оценка по визуальной аналоговой шкале, уровень креатинина Felker G. M. , Lee K. L. , Bull D. A. et. al. N Engl J Med 2011; 364: 797 -805

Диуретики в лечении ОДСН: клиническая комбинированная конечная точка – смерть, повторные госпитализации, визиты в отделение неотложной терапии в течение 60 дней Felker G. M. , Lee K. L. , Bull D. A. et. al. N Engl J Med 2011; 364: 797 -805

Окклюзионоое Сердечный выброс (литры/мин/м²) давление ЛА (мм рт. ст. ) Обратная сторона диуретиков – уменьшение сердечного выброса Фуросемид 3. 0 2. 5 2. 0 26 24 22 20 18 16 Контроль 30 60 90 Минуты Nelson GIC et al. , Z Kardiol. 72 (Suppl. 3); 141 -6, 1983

Ультрафильтрация Замещающая жидкость Фосфат К пациенту Фосфат Креатинин Мочевина Ультрафильтрация От пациента Конвекц ия • Основана на принципе конвекционного перемещения растворённых веществ • Вода и вещества (массой до 20000) проходят через высокопроницаемую мембрану (~ клубочковая фильтрация) • Первичная цель при СН – удаление избытка жидкости (недиализным путем!)

Низкая доза допамина острой СН Двойное слепое исследование ROSE (n=241) Больные со СКФ 15 -60 мл/мин/1, 73 м 2 Всем в/в петлевой диуретик, доза в 2, 5 раза выше домашней (не <80 мг) Плацебо Допамин 2 мкг/кг/мин 72 часа р 8 296 мл 8 524 мл 0, 59 Изменение массы тела за 72 ч -7, 73 кг -7, 40 кг 0, 82 Изменение цистатина С за 72 ч 0, 11 мг/л 0, 12 мг/л 0, 72 Объем мочи за 72 часа Другие конечные точки (включая клинические) Нет существенных различий Снижение дозы/отмена из-за гипотонии 10, 4% 0, 9% <0, 001 Снижение дозы/отмена из-за тахикардии 0, 9% 7, 2% <0, 001 JAMA 2013; doi: 10. 1001/jama. 2013. 282190

Регистр ADHERE: вазоактивные препараты и смертность при ОДСН НТГ Несеритид Abraham W. T. , Adams K. F. , Fonarow G. C. et al. JACC 2005; 46(1): 57– 64 Милринон Добутамин

Показания и дозы вазодилятаторов при ОДСН Препарат Показания Дозы Побочные эффекты Другое НГ, мононитрат ОСН, при нормальном АД Начало 20 мкг/мин, увел 200 мкг/мин Гипотония, головная боль Толерантность при длительном приеме мг/ч, увел головная до 10 мг/ч боль увеличивает смертность при длительном приеме при ОДСН! Только ОСН, при систолическом давлении >90 Толерантность мм. рт. ст. Начало с 1 Гипотония, Изосорбид динитрат нормальном АД Гипотензия Нитропруссид Гипер криз. 0, 3 -5 мкг/кг/мин кардиогенный шок в комбинации с инотропными Несиритид 1 Острая декомпенсация ХСН Гипотония, токсичность Болюс 2 мкг/кг + гипотония инфузия 0, 015 0, 03 мкг/кг/мин 1 Ограниченное применение в некоторых странах Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure ESC Guidelines 2005 Высокая чувствительность к препарату

В/в вазодилататоры при острой декомпенсации СН Анализ исследования ESCAPE (n=433) Госпитализация с тяжелой декомпенсацией ХСН + ФВ <30% + САД ≤ 125 мм Hg + повышенное давление заполнения ЛЖ Выживаемость Вазодилататоры Без вазодилататоров Вазодилататоры Am Heart J 2007: 153: 98 -104 Сутки После учета имевшихся различий в/в введение вазодилататоров не было связано со смертью в стационаре и частотой повторных госпитализаций

Нитропруссид натрия при острой декомпенсации СН Анализ последовательно поступивших больных (n=175) Госпитализация с утяжелением систолической ХСН + СИ ≤ 2 л/мин/м 2 + ДЗЛА ≥ 18 мм Hg или давление в ПП ≥ 8 мм Hg Выживаемость Нитропруссид Без нитропруссида JACC 2008: 52: 200 -7 Месяцы Применение нитропруссида – независимый предиктор общей смертности (ОР 0, 54; р=0, 015) Не было достоверных различий по частоте повторных госпитализаций из-за СН

Терапия Несиритидом ассоциируется с повышением риска смерти при ОСН Мета-анализ 3 РКИ* Смертность, % Unadjusted: HR 1. 86 (95% CI, 1. 02 -3. 41), P=0. 04 Adjusted for study: HR 1. 80 (95% CI 0. 98 -3. 31), P=0. 057 *NSGET, VMAC и PROACTION Sackner-Bernstein J. D. et al. JAMA. 2005; 293 (15): 1900 -1905. Несеритид (n = 485) Контроль (n = 377) Дни

Синдром малого сердечного выброса 1. Реализующие действие через ц. АМФ (c. AMP – dependent agents) 1. 1 Агонисты адренергических и дофаминергических рецепторов ДОФАМН. ДОБУТАМИН, АДРЕНАЛИН. НОРАДРЕНАЛИН 1. 2 Ингибиторы фосфодиэстеразы III АМРИНОН, МИЛРИНОН 2. Не влияющие на ц. АМФ (c. AMP – independent agents) 2. 1 Сердечные гликозиды (ДИГОКСИН) 2. 2 Соли кальция 2. 3 Сенситизаторы кальция (ЛЕВОСИМЕНДАН) 2. 4 Трийодтиронин (Т 3) 2. 5 Реасанз

Инотропные препараты ИНОТРОПНОЕ СРЕДСТВО Адреналин Норадреналин Допамин Добутамин Изопротеринол АКТИВИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ СРЕДНЕЙ ДОЗИРОВКЕ ИНОТРОП- ХРОНОВАЗОНАЯ ТРОПНАЯ АКТИВНАЯ α 1 β 2 + + + + α 1 β 1 (β 2 ? ) + + + + + α 1 β 1 доф. (β 2 ) + + + ± α 1 β 2 + + ± β 1 β 2 + + + + -

Однако! Краткосрочное введение инотропных препаратов • Не связано с улучшением долгосрочного прогноза! • Долгосрочное применение связано с аритмиями, внезапной смертью, увеличением летальности! • Большинство инотропных препаратов действуют через увеличение c. AMP: - увеличение внутриклеточного содержания кальция - увеличение миокардиального потребления кислорода - некроз кардиомиоцитов (апоптоз)

Инотропные препараты Эффективность агонистов AР в усилении продукции ц. АМФ ИНОТРОПНОЕ СРЕДСТВО Адреналин Норадреналин Допамин Добутамин Изопротеринол АКТИВИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ % increase in c. AMP α 1 β 2 α 1 β 1 (β 2 ? ) α 1 β 1 доф. (β 2 ) α 1 β 2 β 1 β 2 Исследование выполнено на 2 AР лимфоцитов человека. Mac. Gregor. Chest 1996; 109: 194 -200 I E N DPX DB DA

Госпитальная летальность Влияние инотропной терапии на госпитальную летальность Дни

Инотропные препараты Сердечные гликозиды (дигоксин) • Ингибирует белок Na-K АТФазу, внутриклеточный Na, Ca через механизм Na -Ca обмена • Отмена дигоксина приводит к снижению толерантности к физической нагрузке и падению ФВ ЛЖ у пациентов с ХСН • Медленное начало действия, малая терапевтическая широта ограничивают применение в хирургии • Слабый инотропный агент. • Снижает количество госпитализаций больных с ХСН, является дополнение к основной терапии Rathore. NEJM 2002; 347: 1403 -11 Contemporary Use of Digoxin in the Management of Cardiovascular Disorders, Circulation 2006, 113 2556 -2564

левосимендан Ø Увеличение сродства к кальцию без увеличения его концентрации в клетке Ø Увеличение контрактильных свойств миокарда Ø Нет увеличения потребности миокарда в кислороде

Левосимендан для лечения острой декомпенсированой СН REVIVE II (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy Study) (AHA Scientific Sessions 2005 Late Breaking Clinical Trials II) • 600 пациентов, 103 центра • ADHF, одышка в покое не смотря на мочегонные, ФВ<35% • Болюс Симдакс (6 -12 мкг/кг) + 24 часа инфузии (0, 1 -0, 2 мкг/кг/мин) vs плацебо • После 5 дней состояние больных улучшилось в 19, 4% vs 14, 6%; ухудшилось в 19, 5% vs 27, 2% в плацебо • Значительное снижение BNP через 24 часа и на 5 сутки • Нет разницы в смертности на 90 день.

Левосимендан для лечения острой декомпенсированой СН SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support Study) (JAMA 2007; 297: 1883 -1991) • 1327 пациентов, 75 центров • ADHF, ФВ<35%, потребность в инотропной терапии • Левосименан болюс + инфузия vs добутамин • • • Сокращение 5 -ти дневной летальности на 28%, летальности на 31 день на 14% в группе симдакса Максимальный эффект в группе пациентов с постоперационной сердечной слабостью (снижение на 42% на 5 сутки) Статистически не значимое, но клинически наблюдаемое снижение шестимесячной летальности на левосимендане

SURVIVE: смерть по всем причинам через 180 дней Вероятность выживания 1. 0 31 день 0. 9 Левосимендан Добутамин 0. 8 180 дней 0. 7 Левосимендан (n = 664) Добутамин (n = 663) 0. 6 173 (26%) 185 (28%) ∆ Смертей 0. 5 - 12 Отношение рисков (ДИ) 0. 91 (0. 74 -1. 13) P 0. 4 0 30 60 0. 40 90 120 150 Дни от начала введения препаратов Mebazaa A. , Nieminen M. S. , Packer M. et al. JAMA. 2007 May 2; 297(17): 1883 -91. 180

Быстрый и стойкий гемодинамический эффект Левосимендана объясняется влиянием активного метаболита OR-1896 Изменения AUC СВ и ДЗЛА СВ (л/мин) ДЗЛА (мм. рт. ст. ) 24 -ч инфузия Часы Сутки Пациенты с застойной сердечной недостаточностью: анализ 24 -часовой инфузии Левосимендана показывает максимальное снижение ДЗЛА к 6 -му часу и максимальное увеличение СВ к 24 -му часу от начала инфузии, длительность эффекта составляет 7 суток для ДЗЛА и 12 суток для СВ согласно данным допплеровской эхокардиографии СВ: сердечный выброс; ДЗЛА: давление заклинивания легочной артерии; AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Max: максимальное значение; End: окончание действия Lilleberg et al. Eur J Heart Fail 2007; 9: 75– 82

Реасанз – рекомбинантная молекула релаксина-2 человека Структура нативной и рекомбинантной • Релаксин -2 – натуральный пептидный гормон, принимающий молекул релаксина - 2 участие в адаптации сердечно- сосудистой системы и функции почек во время беременности • Структура релаксина – 2 человека: 53 аминокислоты, формирующие 2 цепи соединенные двумя дисульфидными мостиками • Релаксин -2 человека – один из 7 гормонов, представляющих отдельное семейство пептидных гормонов • Релаксин -2 действует на специфические рецепторы, связанные с G- протеином RXFP 1 (LGR 7) and RXFP 2 (LGR 8) • Рецепторы релаксина -2 располагаются в органах и тканях сердечно-сосудистой системы. Teichman et al. Heart Fail Rev 2009; 14: 321– 9; Jeyabalan et al. Adv Exp Med Biol 2007; 612: 65– 87 Kong et al. Moll Cell Endocrinol 2010; 320: 1– 15; Du et al. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 48– 58 Novak J. et al. FASEB J. 2006; 20: 2352– 2362

Релаксин принимает участие в адаптации сердечно -сосудистой системы и функции почек во время беременности Параметр Изменения во время беременности Общее периферическое сосудистое сопротивление (дин. с. см 2) Минутный объем сердца(Л/мин) Общая податливость сосудистого русла (мл/мм рт. ст. ) Резистентность сосудов почек (дин. с. см 2) Почечный кровоток (мл/мин/1. 73 м 2) Клиренс креатинина (мл/мин/1. 73 м 2) • Начало гемодинамических изменений во время беременности совпадает с повышением уровня релаксина в 1 триместре беременности; Подобные, однако, менее выраженные изменения наблюдаются во время лютеальной фазы менструального цикла • Наблюдаемые во время беременности гемодинамические эффекты релаксина могут быть полезны в лечение пациентов с острой сердечной недостаточностью Baylis. Am J Kid Dis 1999; 34: 1142– 4; Schrier et al. Am J Kid Dis 1987; 284– 9; Dschietzig et al. Pharmacol Therap 2006; 112: 38– 56 ; Jeyabalan et al. Adv Exp Med Biol 2007; 612: 65– 87

При СН система эндотелина находится в состоянии дисрегуляции У здоровых людей вазоконстрикторный и вазодилатирующий компоненты системы эндотелина находятся в состоянии относительного баланса При СН, уровень ET-1 и ETA рецепторов повышен, что приводит к системной вазонстрикции, задержке натрия и жидкости Просвет сосуда Эндотелий NOS NO Эндотелий NOS ET-1 NO ETB ET-1 ETB vv ET-1 ETB ETA Вазодилатация Вазоконстрикция Гладкомышечная клетка сосуда ETA Вазодилатация ETA ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ ETA Гладкомышечная клетка сосуда Schneider et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 731– 59; Haynes & Webb. J Hypertens 1998; 16: 1081– 98; Mc. Murray et al. Circulation 1992; 85: 1374– 9; Asano et al. J Molec Cell Cardiol 2002; 34: 833– 45; Sørensen, Madsen Am Physiol Soc 1994; 166: F 411 – 18; Vuurmans et al. Hypertension 2003; 41: 1253– 58

Механизм действия Реасанза § RLX RXFP 1/2 рецептор Эндотелий NOS ET-1 NO ETB рецептор VEGF ET-1 рецептор NO c. GMP ВАЗОДИЛАТАЦИЯ RLX § При активации рецептора на поверхности эндотелиальной клетки увеличивается активность ETB рецепторов; ЕТ-1 взаимодействует ETB рецептором, что приводит к системной вазодилатации, натрийурезу/диурезу 5 -9 § Дополнительно, происходит фосфорилирование синтазы оксида азота (NOS), что сопровождается увеличением продукции оксида азота (NO)10 § Оксид азота (NO) действует на соседние клетки вызывая вазодилатацию s. GC VEGF Серелаксин связывается со специфическими рецепторами на поверхности эндотелия и гладкомышечных клеток 1− 4 RXFP 1/2 рецептор Гладкомышечная клетка сосуда § Связывание Серелаксина со специфическим рецептором на поверхности гладкомышечной клетки приводит к активации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) § VEGF связывается со специфическим рецептором, что приводит к активации синтазы оксида азота и увеличению продукции NO 1. Kohsaka et al. Biol Reprod 1998; 59: 991– 9; 2. Hsu et al. Science 2002; 295: 671– 4; 3. Novak et al. FASEB J 2006; 20: 2352– 62; 4. Conrad, Shroff. Curr Hypertens Rep 2011; 13: 409– 20; 5. Teichman et al. Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 75– 82; 6. Danielson et al. Am J Physiol 2000; 279: R 1298– 304; 7. Dschietzig et al. Circ Res 2003; 92: 32– 40; 8. Mc. Murray et al. Circulation 1992; 85: 1374– 9; 9. Goddard et al. Circulation 2004; 109: 1186– 93 ; 10. Mc. Guane et al. Endocrinology 2011; 152: 2786– 96

Реасанз восстанавливает баланс компонентов эндотеэлиновой системы Серелаксин стимулирует вазодилатацию, таким образом, восстанавливая баланс компонентов эндотелиновой системы При СН, уровень ET-1 и ETA рецепторов повышен, что приводит к системной вазонстрикции, задержке натрия и жидкости RLX Blood vessel Просвет сосудаl Эндотелий NOS NO ET-1 рецептор Эндотелий NOS NO ETB RXFP 1/2 VEGF ET-1 ETB ET-1 VEGF ET-1 ETB рецептор ETA Вазодилатация ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ ETA ETB VEGF Вазо - ВАЗОДИЛАТАЦИЯ констрикция RLX Гладкомышечная клетка сосуда ETA RXFP 1/2 рецептор Гладкомышечная клетка сосуда Schneider et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 731– 59; Haynes & Webb. J Hypertens 1998; 16: 1081– 98; Dschietzig et al. FASEB J 2001; 15: 2187– 95; Dschietzig et al. Circ Res 2003; 92: 32– 40; Dschietzig et al. J Cardiac Fail 2009; 15: 182– 90

Реасанз увеличивает почечный кровоток и стимулирует нитрийурез/диурез Специфические рецепторы Серелаксина локализуются в эпителиальных клетках мозгового вещества почек и гладкомышечных RLX клетках артериол почек RXFP 1/2 RLX рецептор Эпителиальные клетки ET-1 ETB Снижение реабсорбции Na+ Натрийурез RLX ETB RXFP 1/2 рецептор Эпителиальные клетки NOS ET-1 NO Серелаксин увеличивает активность ETB рецепторов в мозговом веществе и сосудах почек 1. Teichman et al. Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 75– 82 2. Schneider et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 731– 59 ETB VEGF ET-1 рецептор ETB VEGF VASODILATION RLX ETA VASOCONSTRICTION RXFP 1/2 рецептор Гладкомышечная клетка сосуда

Реасанз обеспечивает значительное снижение риска ухудшения течения СН в стационаре 13. 0% 12. 2% 11. 0% Частота ухудшения СН к 5 дню, % Реасанз снижает риск ухудшения течения СН в стационаре к 5 дню на 47% несмотря на существенное сокращение дозы петлевых диуретиков (161 vs 213 мг, p=0. 006) 10. 0% 9. 0% 8. 0% 7. 0% 6. 0% На 47% ниже частота ухудше ния СН 6. 7% 5. 0% 4. 0% Плацебо + стандартная терапия Реасанз Metra M, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 196 -206. Плацебо + стандартная терапия Реасан

RELAX-AHF: дизайн исследования Международное, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности Серелаксина при добавлении к стандартной терапии у пациентов госпитализированных по поводу ОСН Рандомизация: Двойной слепой период 1161 пациент, госпитализированных по исследования поводу ОСН, имеющих нормальное или повышенное АД, начальные или умеренные нарушения функции почек Cтанд. терапия‡ + плацебо (n=580) Скрининг Станд. терапия‡ + Реасанз 30 µg/кг/д (n=581) Скрининг осуществлялся после в/в введения ≥ 40 мг фуросемида Презентация <16 ч 0 6 48 ч 12 5 д Инфузия исследуемого препарата в течение 48 ч Стандартная терапия СН была основана на решении врача ОСН = острая сердечная недостаточность; RELAX-AHF=RELAXin in Acute Heart Failure Teerlink J. et al. Lancet 2013; 381: 29– 39; Ponikowski et al. Am Heart J 2012; 163: 149– 55. e 1 ‡ 24 14 д 60 д 180 д Период оценки после введения препарата

RELAX-AHF: основные критерии включения • САД >125 мм рт. ст. • Госпитализация по поводу ОСН • Одышка в покое или при минимальной физической нагрузке • Рентгенологические признаки застойных явлений в легких • BNP ≥ 350 или NT-pro. BNP ≥ 1400 пг/мл • Рандомизация должна быть осуществлена в течение 16 часов с момента госпитализации • В/в введение фуросемида (или аналога) в период между оказанием экстренной помощи (машина СМП или ЛПУ) и скринингом • Начальные или умеренные нарушения функции почек • р. СКФ 30– 75 мл/мин/1. 73 м 2 рассчитанная по s. MDRD САД = систолическое АД; ОСН = острая сердечная недостаточность; СМП = скорая медицинская помощь; ЛПУ = лечебно-профилактическое учреждение р. СКФ = расчетная скорость клубочковой фильтрации s. MDRD = simplified Modification of Diet in Renal Disease Teerlink J. et al Lancet 2013; 381: 29– 39; Ponikowski et al. Am Heart J 2012; 163: 149– 55. e 1

RELAX-AHF: исходные характеристики пациентов Характеристика, n (%) Сопутствующая терапия СН, n (%) Возраст, лет АПФ Ингибиторы (SD) Артериальная гипертензия БРА Мужчины, n (%) Гиперлипидемия Β - блокаторы Вес, кг (SD) альдостерона Инсульт или другое Антагонисты цереброваскулярное событие Дигоксин Индекс массы тела, кг/м 2 (SD) Петлевые Курение диуретики, в/в Систолическое АД, мм рт. Ст. Заболевания периферических(SD) Госпитализация по поводу СН за последний год, n (%) Плацебо(n=580) Реасанз (n=581) 72. 5 (10. 8) 320 (55) 71. 6 (54) 313 (11. 7) 496 (85) 88 (15) 304 368 (63) (52) 510 (88) 313 (54) 97 (17) 357 (62) 407 (70) 82. 8 (18. 7) 173 (30) 84 (14) 108 (19) 81 (14) 580 (100) 29. 5 (6. 1) 142. 1 (17. 0) 181 (31) сосудов 82 (14) Диастолическое АД, мм. рт. ст(SD) 81. 7 (13. 2) Среднее количество госпитализаций за последний год(SD) 1. 5 (1. 1) Митральная регургитация 182 (31) ЧСС, уд/мин (SD) 80. 4 (14. 9) Фракция выброса, % 38. 6 (14. 3) ИБС 307 (53) ФВ<40%, n (%) 295 (55) ЧДД /мин(SD) 22. 0 (4. 6) Водитель ритма 58 (10) 11/140/198/72 Время от госпитализации до рандомизации, n (%) Класс NYHA за 30 дней до госпитализации– I/II/IV, часов (3/33/47/17) ФП(SD) скрининге при 246 (42) 7. 9 (4. 7) Нитраты в/в при рандомизации, n (%) 42 (7) Астма, бронхит, или 2 ХОБЛ CI) Уровень NT-pro. BNP, ng/L‡(95% СКФ (мл/мин/1. 73 м ) Сахарный диабет Уровень Тропонина T, µg/L (95% CI) 88 (15) 5, 003 (4, 633 -5, 404) 53. 3 (12. 9) 272 (47) (0. 034 -0. 039) 0. 036 387 (67) 81. 9 (33) 193 (18. 5) 73 (13)(21) 120 29. 1 (5. 3) 578 72 (12)(99) 142. 2 (16. 2) 216 (37) 73 (13) 82. 2 (14. 2) 1. 7 (1. 5) 179 (31) 78. 9 (15. 0) 38. 7 (14. 8) 296 (51) 303 (55) 21. 8 (4. 6) 63 (11) 12/164/191/63 (3/38/44/14) 233 7. 8 (4. 6) (40) 39 (7) 96 (4, 772 -5, 506) 5, 125(16) (13. 1) 53. 7 279 (0. 032 -0. 037) 0. 034 (48) RELAX-AHF=RELAXin in Acute Heart Failure; АД = артериальное давление; ЧСС = частота сердечных сокращений; ЧДД = частота дыхательных движений; СКФ = скрость клубочковой фильтрации; ‡ СКФ рассчитана с использованием формулы s. MDRD (simplified Modification of Diet in Renal Disease formula); SD=standard deviation Teerlink J. et al. Lancet 2013; 381: 29– 39

Реасанз: снижение выраженности симптомов/клинических признаков и улучшение прогноза у пациентов с декомпенсацией СН • Реасанз устраняет одышку, признаки застойных явлений; снижает риск ухудшения течения СН в стационаре, уменьшает повреждение органов Эффективность • Реасанз – первый препарат, который продемонстрировал снижение риска смерти у пациентов с декомпенсацией СН Устранение одышки и признаков застойных явлений Предупрежде ние ухудшения течения СН в стационаре Защита органовмишеней от повреждения Снижение смертности Безопасность • Реасанз обладает хорошей безопасностью и переносимостью Контролируемое снижение АД Частота НЯ сопоставима с плацебо Du X, et al. Nat Rev Cardiol 2009; 7: 48– 58; 2. Metra M, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 196– 206; 3. Teerlink JR, et al. Lancet 2013; 381: 29– 39. 4. Heywood JT, et al. J Card Fail 2007; 13: 422– 30; 5. Cleland JG, et al. Heart Fail Rev 2012; 17: 133– 49;

Выраженное и длительное снижение одышки в течение всего периода наблюдения На фоне инфузии препарата Реасанз отмечалось снижение выраженности одышки уже через 6 часов от начала лечения , и к 5 дню разница со стандартной терапией составила 19, 4%. Реасанз: среднее значение AUC (СО)=2, 756 (2, 588) мм*ч Плацебо + стандартная терапия: среднее значение AUC (СО)=2, 308 (3, 082) мм*ч p=0. 007 Изменение от исходного уровня (мм) 35 30 Реасанз + стандартная терапия (n=581) Плацебо + стандартная терапия (n=580) -19, 4% 25 20 15 10 5 0 0 6 ч 12 ч День 1 RELAX-AHF=RELAXin in Acute Heart Failure; Teerlink J. et al. Lancet 2013; 381: 29– 39 День 2 День 3 Время наблюдения День 4 День 5

Значительное снижение выраженности клинических признаков застойных явлений уже на 2 день инфузии препарата Реасанз значительно снижал выраженность симптомов и клинических признаков застойных явлений несмотря на существенное сокращение дозы петлевых диуретиков (161 vs. 213 мг, p=0. 006) Одышка при физ. нагрузке p=0. 02 Ортопноэ p=0. 002 Отеки p=0. 01 Хрипы p=0. 008 Давление в яремной вене p=0. 06 100 Нет Нет Легкая <6 см 60 1 подушка 1+ Умеренная 2 подушки Одышка Ортопноэ RELAX-AHF=RELAX in Acute Heart Failure; Teerlink J. et al. Lancet 2013; 381: 29– 39 Хрипы з ан ас Ре еб ац Пл з ан ас Ре ац еб о з ан ас Ре Отеки о >10 см >2/3 о з ан ас Ре о еб з ан ас Ре еб о Пл ац 0 1/3– 2/3 3+ >30º еб Выраженная 6– 10 см 2+ Пл ац 20 <1/3 Пл 40 Пл ац Пациенты (%) 80 Давление в яремной вене

Реасанз быстро и на длительный срок снижает уровень давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК)* ДЗЛК (мм. рт. ст. ) Реасанз Плацебо Время от начала инфузии (ч) Среднее время- зависимое изменение ДЗЛК от исходного значения 0– 8 ч 8– 20 ч Data represented as mean ± standard error Реасанз (n=32) Плацебо (n=31) Разница значений (95% ДИ) р -3. 79 (0. 50) -1. 08 (0. 51) -2. 70 (-4. 10, -1. 31) 0. 0001 -4. 90 (0. 73) -2. 67 (0. 74) -2. 24 (-4. 28, -0. 19) 0. 0322 20– 24 ч -4. 41 (0. 83) -1. 30 (-3. 63, 1. 03) 0. 2733 *Данные указаны в мм. рт. ст. ; в формате среднее -3. 11 (0. 85)стандартное отклонение. значение ± Среднее время- зависимое изменение ДЗЛК оценивали как площадь под кривой для изучаемого временного интервала. Ponikowski P. , Mitrovic V. , Ruda M. et al. Eur Heart J 2014; 35: 431– 441

Реасанз значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС)* Реасанз ОПСС (дин·с ·см-5) Плацебо Время от начала инфузии (ч) *Достоверность различий значений ОПСС оценивалось по среднему время- зависимому изменению ОПСС, которое рассчитывалось как площадь под кривой для изучаемого временного интервала, деленное на время от начала инфузии Серелаксин, n=32; плацебо, n=31 Ponikowski P. , Mitrovic V. , Ruda M. et al. Eur Heart J 2014; 35: 431– 441

Реасанз не оказывает влияния на сердечный индекс Реасанз СИ (л/мин/м 2) Плацебо Время от начала инфузии (ч ) Среднее время- зависимое изменение СИ от исходного значения Реасанз (n=32) Плацебо (n=31) Разница значений (95% ДИ) 0– 8 ч 0. 12 (0. 04) 0. 07 (0. 04) 0. 04 (-0. 07, 0. 15) p 0. 48 8– 20 ч 0. 05 (0. 05) 0. 07 (0. 05) -0. 02 (-0. 15, 0. 12) 0. 80 20– 24 ч 0. 08 (0. 05) 0. 03 (0. 05) 0. 05 (-0. 09, 0. 20) 0. 46 Данные указаны в л/мин/м 2; в формате среднее значение ± стандартное отклонение. Среднее время- зависимое изменение CИ оценивали как площадь под кривой для изучаемого временного интервала. Ponikowski P. , Mitrovic V. , Ruda M. et al. Eur Heart J 2014; 35: 431– 441

Достоверное снижение уровня сердечно–сосудистой и общей смертности на фоне терапии препаратом Реасанз Расхождение кривых Каплана – Майера наблюдалось уже на 5 й день и сохранялось в течение всего периода наблюдения (180 дней) Общая смертность Сердечно-сосудистая смертность (%) 12 10 Плацебо + стандартная терапия n=580 Реасанз + стандартная терапия 8 n=581 6 4 2 0 0 14 30 60 90 120 150 180 Время с момента рандомизации (дни) • Терапия препаратом Реасанз сопровождалась снижением риска сердечнососудистой смертности на 37 % (p=0. 028, NNT = 29) RELAX-AHF=RELAXin in Acute Heart Failure; Teerlink J. et al. Lancet 2013; 381: 29– 39 Общая смертность (%) 14 n=580 Плацебо + стандартная терапия Реасанз + стандартная терапия 12 10 n=581 8 6 4 2 0 0 14 30 60 90 120 150 Время с момента рандомизации (дни) • Терапия препаратом Реасанз сопровождалась снижением риска общей смертности на 37 % (p=0. 02; NNT=25) 180

Показания и противопоказания к применению препарата Реасанз Показания к применению Острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в том числе «петлевыми» диуретиками. Противопоказания • Шок различной этиологии; • Повышенная чувствительность к серелаксину или любым другим компонентам, входящим в состав препарата; • Обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т. ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения РЕАСАНЗ

Способ применения и дозы препарата Реасанз • Препарат предназначен только для внутривенного введения • Реасанз следует разводить непосредственно перед применением • Перед инфузией препарата Реасанз пациенту, следует стабилизировать САД на уровне 125 мм рт. ст. и выше • Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг в сутки. Следует проводить две последовательные внутривенные инфузии по 24 часа каждая при постоянной скорости введения 10 мл/ч. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения РЕАСАНЗ

Расчет дозы препарата Реасанз исходя из массы тела пациента Масса тела пациента (кг) Объем препарата Реасанз для 24 -часовой инфузии (полный курс лечения предполагает 48 часовую инфузию) 40 -59 кг 2, 0 мл 60 -74 кг 3, 0 мл 75 -114 кг 3, 5 мл 115 -160 кг 5, 5 мл (требуются 2 флакона) Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения РЕАСАНЗ

Контроль артериального давления пациента при инфузии препарата Реасанз Изменение уровня САД во время инфузии препарата САД ≥ 100 мм рт. ст. САД < 100 мм рт. ст. САД снизилось на ≥ 40 мм рт. ст. по сравнению с изначальным уровнем САД Прекратить инфузию препарата САД не снижалось или снизилось на ≤ 40 мм рт. ст. по сравнению с изначальным уровнем САД Снизить скорость введения препарата до 5 мл/ч Продолжить инфузию со скоростью введения 10 мл/ч Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения РЕАСАНЗ

Реасанз – агонист рецепторов релаксина, влияющий на основные патофизиологические механизмы развития декомпенсации СН 1 ↓ Объемная нагрузка ↑ Функция почек 2 ↑ сохранение клеток† Снижение воспаления Вазорелаксация* ↓Периферическое сосудистое сопротивление ↑ кровоток почек, ↑ СКФ ↓Застойные явления Агонист рецепторов ↓ Инфильтрация клетками релаксина воспаления ↓ Оксидативный стресс ↑Регенерация Ремоделирование ↓ жесткость сосудистой стенки 3 ↓ Фиброз ↑Ремоделирован ие внеклеточного ↓ Синтез коллагена матрикса ↑ Разрушение коллагена Adapted from Du S, et al. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 48– 58. ↑ Ангиогенез ↑ сохранение стволовых клеток ↑Сохранение клеток ↓ Оксидативный стресс ↓ Апоптоз ↓ Ca 2+ нагрузка ↓ размер инфаркта *Селективное расширение сосудов находящихся в состоянии констрикции; †на основании доклинических данных;

Спасибо за внимание!