Интеграция Обратные связи Сигнальные сети
Феномен интеграции сигналов ‘AND’ ‘OR’
Интеграция за счет общих сигнальных цепей RPTK Cytokine-R
Однако интеграция не отражает реальности Интеграция не объясняет огромного разнообразия белковпередатчиков при относительно небольшом количестве стимуляторов и
Современная методология науки Прошлый век ‘омические’ базы данных вычислительные возможности моделирование in silico XXI век рассчитанный эксперимент
Сигнальные цепи и сигнальные сети Цепи являются простыми каскадами биохимических реакций, обеспечивающих направленный поток информации. Цепи могут интегрировать или быть независимыми, обратные связи могут быть или нет Сети есть результат перекреста каскадов: компонент одного каскада регулирует активность другого каскада. Цепи независимы, но взаимосвязаны, боковые или обратными связи присутствуют
Простейшая положительная обратная связь PIP 2 + фосфорилирование ERK транскрипция генамишени (Krox-24) Kim et al. (2011) Cell Signal 23: 1022 -29
Простая сигнальная сеть (рецептор PDGF) RTK PLC- Grb 2 SOS Ras GAP c-Raf IP 3 DAG Ca 2+ PKC MEK-1, 2 AA c. PLA 2 PKC регулирует Ras/Raf, а MAPK регулирует PKC через PLA 2, образуя простую сигнальную сеть Транскрипционные факторы и другие субстраты MAPK-1, 2 РР 2 А MKP MAPK создают обратную петлю, активируя собственные фосфатазы
Проверка модели экспериментом PDGF измерение активности отмывка P-MAPK 2 0 5 15 30 40 50 60 PKC ингибирована Фосфо-MAPK 2 c. PLA 2 ингибирована Время после отмывки (мин) Фосфо-MAPK 2 (относит. ед. ) Время после отмывки (мин) 0 10 20 30 40 50 60 Время после отмывки (мин) Bhalla US, Ram PT & Iyengar R (2002) Science 297: 1018
Длительность активации каскада клетки PC-12 рост дифференцировка Kimmelman et. al. (2002) Mol. Cell. Biol. 22: 5946 Wu et. al. (2001) J. Neuroscience 21: 5406
Переадресация – альтернатива обратным связям Proliferation Neuronal Differentiation Marshall (1998) Nature 392: 553, York et. al. (1998) Nature 392: 622
Переключение рецептора на другой эффектор c. AMP субстраты
Выключение рецепторов ( но не сигнала )
4 стадии выключения рецепторов
Удаление рецепторов с мембраны путем эндоцитоза рафтовый Клатрин-зависимый Клатрин/кавеолин. Кавеолин-зависимый независимый 3 способа рецептор-зависимого эндоцитоза
Клатрин-зависимый эндоцитоз Клатрин HSC-70 CLICK TO PLAY АР-1 Динамин Рецептор Оксилин Kirchhausen 2009 TICB 19: 596 -605
Эндосомальный траффик рецепторов
Сигналосомы: новые модули и длительность сигнала Scita & Di Fiore (2010) Nature 463: 464 -473
Предполагаемый механизм образования Н 2 О 2 out in Prx 2 red Эндосома H 2 O 2 P Prx 2 ox P RPTK Rac 1 PKC FAD Мишени NADP NOX Rhee SG (2006) Science 312: 1882 -83
Hy. Per, слитый с рецептором, показывает образование H 2 O 2 в эндосомах EGFR PDGFR Ratio 420/500 nm EGFR клетки He. La Kyoto SH SH PDGFR 3 T 3 фибробласты Mishina NM et al (2011) Antiox Redox Signal 14: 1 -7
Еще раз об обратных связях и боковых петлях лиганд мембрана NOX рецептор hox ФАД НАДФ p 4 Rac p p 47 0 ph p 67 phox ox плазматическая 3 -6 мин e- H 2 O 2 Белок Y Белок неактивный Y-P активные PTP 15 -60 мин SH PTP SOH неактивная окисление клеточный ответ
Еще раз об обратных связях и боковых петлях лиганд плазматическая мембрана рецептор Протеинкиназы 3 -6 мин P-S/T Белок неактивный Белок S/T-P активные PP 1 15 -60 мин PP 1 неактивная фосфорилирование клеточный ответ Белок
Скачать презентацию Интеграция Обратные связи Сигнальные сети Феномен интеграции
7-2014. Сигнальные сети, выключение.pptx