Инсулин Ганцева А. Г. Десятник Д. С.
Инсули н (от лат. insula «остров» ) — гормон пептидной природы, образуется в бетаклетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови. Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1 -го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2 -го типа.
История открытия Ещё столетие назад больные диабетом первого типа были обречены на смерть. Но 11 января 1922 года канадский учёный Фредерик Бантинг, после опытов на животных, сделал первую в истории успешную инъекцию инсулина человеку. Первая инъекция инсулина была сделана 14 -летнему мальчику по имени Леонардо Томпсон 11 января 1922 года, но опыт оказался неудачным — экстракт был недостаточно очищенным, что привело к развитию аллергии. Временно инъекции инсулина были приостановлены. За две недели биохимик Джеймс Коллип сумел разработать эффективный метод очистки инсулина, и 23 января Леонарду была введена вторая доза инсулина. В этот раз не было не только явных побочных действий, но и у больного перестал прогрессировать диабет. Поначалу инсулин получали из поджелудочной железы животных, но в 1976 году препарат научились синтезировать. Сегодня он входит в список жизненно необходимых лекарств, для его введения разработаны специальные шприцы, которые удобно носить с собой.
Расшифровка структуры Заслуга по определению точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина (так называемая первичная структура) принадлежит британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру. Инсулин стал первым белком, для которого была полностью определена первичная структура. За проделанную работу в 1958 году он был удостоен Нобелевской премии по химии. А спустя почти 40 лет Дороти Кроуфут -Ходжкин с помощью метода рентгеновской дифракции определила пространственное строение молекулы инсулина. Её работы также отмечены Нобелевской премией.
Синтез Впервые искусственный синтез инсулина в начале 1960 -х почти одновременно осуществили Панайотис Катсоянис в Питтсбургском университете и Хельмут Зан в РФТИ Ахена. Первый генно-инженерный человеческий инсулин получен в 1978 году Артуром Риггсом и Кэйити Итакурой в НИИ Бекмана при участии Герберта Бойера из Genentech с помощью технологии рекомбинантной ДНК (р. ДНК), ими же налажены первые коммерческие препараты такого инсулина — НИИ Бекмана в 1980 году и Genentech в 1982 (под брендом Humulin). Рекомбинантный инсулин производят пекарские дрожжи и кишечная палочка. Свиной и другие животные инсулины полусинтетическими методами преобразуют в человеческий, однако микробиологическая технология перспективнее и уже является ведущей, т. к. более продуктивна и эффективна
Действие Так или иначе инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов. Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку. В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т. н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание, кровообращение и т. п. , осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.
Механизм Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белокрецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками. Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся асубъединицей рецептора, которая присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с аутофосфорилирования рецептора. Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолт рифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ.
Физиологические эффекты Инсулин — основной гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется через: -усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ; -активацию ключевых ферментов гликолиза; -увеличение интенсивности синтеза гликогена — инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген; -уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ Анаболические эффекты -усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина); -усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также ионов магния и фосфат-ионов; -усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка; -усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров. Антикатаболические эффекты подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков; уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.
Препараты инсулина Широкое применение инсулина для лечения больных сахарным диабетом стимулировало создание многих препаратов, обеспечивающих поступление гормона в кровь с различной скоростью. Характеристика некоторых из этих препаратов приведена ниже. Хотя разработчики препаратов надеялись, что в соответствующей комбинации эти препараты полностью удовлетворят потребности каждого больного, эта надежда оправдывается далеко не всегда Классификация моновидовые (одновидовые) — включают в себя экстракт поджелудочных желез животных только одного вида, например, свиньи комбинированные — состоят из экстрактов поджелудочных желез животных разных видов, например, свиньи и быка. Сегодня данный вид инсулина уже не применяется По видовому признаку -человеческий Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр -свиной — отличается от человеческого одной аминокислотой: в 30 -м положении В-цепи вместо аминокислоты Треонин — Аланин (B 30—Ala) Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК). -крупного рогатого скота — отличается тремя аминокислотами -китовый — отличается более чем тремя аминокислотами
По степени очистки -Традиционные — экстрагируются кислым этанолом, а в процессе очистки фильтруются, высаливаются и многократно кристаллизуются (метод не позволяет очистить препарат от примесей других гормонов, содержащихся в поджелудочной железе) -монопиковые (MP) — после традиционной очистки фильтруются на геле (при проведении гельхроматографии образуют всего один «пик» : содержание вышеперечисленных примесей не более 1· 10− 3 -Монокомпонентные (MC) — подвергаются ещё более глубокой очистке с помощью молекулярного сита и метода ионообменной хроматографии на DEAE-целлюлозе, что позволяет добиться 99 % степени их чистоты (1· 10− 6) По началу действия, «пику» и продолжительности -короткого действия (однокомпонентные) -пролонгированного действия (как правило, комбинированные): -среднего срока действия -длительного действия -сверхдлительного действия
В зависимости от длительности действия инсулины делятся на: а) препараты инсулина короткого действия: начало действия через 15 -30 мин; пик действия через 1/2 -2 ч; общая продолжительность действия 4 -6 ч; б) препараты инсулина пролонгированного действия включают в себя препараты средней продолжительности действия (начало через 1/2 -2 ч, пик спустя 3 -12 ч; общая продолжительность 8 -12 ч); препараты длительного действия (начало через 4 -8 ч; пик спустя 8 -18 ч; общая продолжительность 20 -30 ч). Коммерческие препараты инсулина Простой или кристаллический инсулин Самые первые искусственно полученные препараты. Приведены современные, высокоочищенные препараты, в том числе и полусинтетические абсолютно идентичные инсулину человека. Профиль действия начало — через 15… 20 минут с момента подкожного введения, «пик» (период максимального действия) — 1, 5… 3 часа, общая продолжительность действия — 6… 8 часов. Actrapid MP — свиной, монопиковый Actrapid MC — свиной, монокомпонентный Actrapid HM — человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный) Humulin Regular — человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный) Insuman Rapid HM — человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)
Средней продолжительности действия или группа сурфен-инсулинов Совершенно особая группа препаратов свиного инсулина с кислой p. H (пролонгирован Аминохинкарбамида гидрохлоридом). Препарат вводился три раза в сутки с интервалом 8 часов. Впоследствии «кислые» инсулины подверглись критике и гонениям (производство прекращено) — на смену пришли современные препараты короткого и пролонгированного действия (см. ниже). Профиль действия начало — через 1… 1, 5 часа с момента подкожного введения, «пик» (период максимального действия) — 3… 6 часов, общая продолжительность действия — 10… 12 часов. Названия препаратов Insulin B — известен как Берлинский инсулин (выпускался в ГДР). Снят с производства. Моносурфинсулин — выпускался в СССР, также снят с производства.
Длительного действия, NPH-инсулины Группа NPH-инсулинов — названа по автору «Нейтра льный протами н Хагедо рна» , он же ПЦИ (Протамин—Цинк—Инсулин) в научной русскоязычной литературе времён СССР. Можно встретить прежнее название «Изофан» . NPH-инсулин получают путём прибавления к раствору кристаллического (короткого) инсулина белка протамина (0, 4 мг/100 ЕД), цинка (0, 016… 0, 04 мг/100 ЕД) и фосфатного буфера для поддержания уровня p. H 7, 2. Профиль действия начало — через 2… 4 часа с момента подкожного введения, «пик» (период максимального действия) — 6… 10 часов, общая продолжительность действия — 16… 18 часов (изначально была заявлена 24 часа). Названия препаратов Protaphane MP — свиной, монопиковый Protaphane MC — свиной, монокомпонентный Protaphane HM — человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный) Humulin NPH — человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный) Insuman Basal — человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)
Фиксированные готовые смеси препаратов инсулина короткого действия и NPH Готовые (стабильные) смеси препаратов инсулина созданы фирмамипроизводителями инсулинов для ведения пациентов с сахарным диабетом в режиме двух инъекций в сутки (вместо 4 -5). Профиль действия Зависит от состава сме си — чем выше процент( «короткого» ) инсулина, тем сильнее и короче действие смеси и наоборот. В практике «прижилась» только смесь 30/70, поскольку эта пропорция реже всего приводит к гипогликемии/ гипергликемии. Названия препаратов Humulin M 3 — Humulin Regular — 30 %/Humulin NPH — 70 % Humulin M 1 Humulin M 2 Mixtard HM Insuman Comb
Сверхдлительного действия Эта группа препаратов вводится один раз в сутки и создана исключительно для лиц со 2 -м типом сахарного диабета. Основным патологическим моментом сахарного диабета 2 -го типа является инсулинорезистентность. Для её преодоления необходимо поддерживать постоянно высокую концентрацию инсулина в крови. Препараты особо удобны для пожилых одиноких пациентов, инвалидов по зрению, которым инсулин вводит медицинская сестра на дому. Профиль действия начало — «Ультраленте» : через 6… 8 часов с момента подкожного введения ( «Ультратард ЧМ» : через 3… 6 часов), «пик» (период максимального действия) — 16… 20 часов (для всех представителей данной группы), общая продолжительность действия — 24… 36 часов (для всех представителей данной группы). Названия препаратов Ultralente — свиной, нейтральный Humulin U — генноинженерный полусинтетический человеческий, монокомпонентный Ultratard HM — генноинженерный полусинтетический человеческий, монокомпонентный
Аналоги инсулина человека ультракороткого действия Представляют собой варианты последовательности аминокислот в В-цепи природного инсулина человека (чаще молекула инсулина модифицируется в положении В 28 и/или B 29), полученные методом генной инженерии. Созданы для максимально приближенного к природному профиля действия коммерческих препаратов инсулина, вводимых извне. Преимущество — раннее начало действия и отсутствие повторно подъёма концентрации через два часа после инъекции, что требовало (для профилактики гипогликемии) дополнительного приёма пищи Профиль действия начало — через 10… 20 минут с момента подкожного введения, «пик» (период максимального действия) — 0, 5… 1, 5 часа, общая продолжительность действия — 3… 5 часов Названия препаратов Humalog — Инсулин Лизпро(B 28 -Lys, B 29 -Pro) Novo. Rapid — Инсулин Аспарт (B 28 -Asp) Apidra — Инсулин Глулизин (B 3 -Lys, B 29 -Glu)
Аналоги инсулина человека длительного (беспикового) действия Созданы для длительного блокирования инсулином (по механизму отрицательной обратной связи) работы альфа-клеток поджелудочной железы, секретирующих прямой антагонист инсулина гормон глюкагон. Способствуют синтезу гликогена в печени и мышцах ( «стратегический запас углеводов» для профилактики гипогликемии) Профиль действия «пик» — отсутствует, концентрация поддерживается приблизительно на одном уровне, общая продолжительность действия — до 24 часов. Названия препаратов Lantus — Лантус, инсулин Гларгин получен методом модификации: замена аминокислоты Аспарагин на Глицин в А-цепи и добавление двух Аргининов к В-цепи (А 21 -Gly; B+Arg-Arg) — в отличие от всех инсулинов пролонгированного действия выпускается в виде раствора для инъекций, а не суспе нзии (что исключает погрешности в дозировании препарата, так как суспензию необходимо перед применением взбалтывать, а раствор стабилен). Единственный на сегодня препарат, подтвердивший 24 -часовую продолжительность действия. Levemir — Левемир, инсулин Детемир. По имеющимся данным, иногда возникает необходимость в двух инъекциях в сутки.
Предварительно смешанные аналоги инсулина человека Появление таких готовых смесей с точки зрения практики инсулинотерапии не совсем ясно. Вероятно фирма-производитель пытается нивелировать недостаточную продолжительность действия «суточного» беспикового аналога человеческого инсулина. Названия препаратов Novomix 30 — 30 % аналога инсулина человека ультракороткого действия инсулина Аспарт/70% протаминизированного инсулина Аспарт (протамин-кристаллический компонент средней продолжительности действия по аналогии с производством NPHинсулинов). Humalog M 25 — 25 % аналога инсулина человека ультракороткого действия Лиз. Про/75% протаминизированного инсулина Лиз-Про Humalog M 50 — 50 % аналога инсулина человека ультракороткого действия Лиз. Про/50% протаминизированного инсулина Лиз-Про
Показания к применению Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет I типа (инсулинозависимый), однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете II типа (инсулинонезависимом). Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — т. н. гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности. Способ применения Препараты инсулина короткого действия - это растворы, предназначенные для подкожного или внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они обладают быстрым и относительно непродолжительным сахаропонижаюшим действием. Обычно их вводят подкожно или внутримышечно за 15 -20 мин до еды от одного до нескольких раз в течение суток. Эффект после подкожной инъекции наступает через 1520 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет не более 6 ч.
Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, обладающих разной продолжительностью сахаропонижаюшего эффекта (семйлонг, ультралонг). У разных препаратов эффект длится от 10 до 36 ч. Благодаря этим препаратам можно уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий (взвеси твердых частиц препарата в жидкости), вводимых только подкожно или внутримышечно; внутривенное введение не допускается. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют. Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима. Определение энергетической ценности пиши (от 1700 до 3000 кхал) должно быть обусловлено массой тела больного в период лечения, родом деятельности. Так, при пониженном питании и тяжелом физическом труде число калорий, необходимое в сутки больному, составляет не менее 3000, при избыточном питании и малоподвижном образе жизни оно не должно превышать 2000. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать гипогликемическое состояние (снижение уровня сахара в крови), сопровождающееся чувством голода, слабостью, потливостью, дрожанием тела, головной болью, головокружением, сердцебиением, эйфорией (беспричинным благодушным настроением) или агрессивностью.
Противопоказаниями к применению инсулина являются заболевания, протекающие с гипогликемией, острый гепатит, цирроз печени, гемолитическая желтуха, панкреатит, нефриты, амилоидоз почек (заболевание почек, связанное с нарушением обмена белка /амилоида), мочекаменная болезнь, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированные пороки сердца. Большая осторожность требуется при лечении больных сахарным диабетом, страдающих коронарной недостаточностью и нарушением мозгового кровообращения. Осторожность необходима применении инсулина у больных с заболеваниями щитовидной железы, болезнью Аддисона , почечной недостаточностью. Инсулйнотерапия беременных должна проводиться под тщательным контролем. Во время I триместра беременности потребность в инсулине обычно несколько снижается и повышается во II и III триместрах. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы, тетрациклины, салицилаты увеличивают секрецию эндогенного (выделение образующегося в организме) инсулина. Тиазидные диупетики (мочегонные средства), бета-адреноблокаторы, алкоголь могут привести к гипогликемии.
Форма выпуска Инсулин для введения шприцем выпускается в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой. Условия хранения Хранят при температуре от +2 до + 10 *С. Не допускается замораживание препаратов. Фармакологическая группа Гормоны, их аналоги и антигормональные лекарственные средства Лекарственные средства на основе гормонов поджелудочной железы и синтетические гипогликемические препараты Лекарственные средства группы инсулина
Спасибо за внимание