Скачать презентацию Институт органической химии им Н Д Зелинского РАН Скачать презентацию Институт органической химии им Н Д Зелинского РАН

8188c9aef362a35a97c3c278184bdcbd.ppt

  • Количество слайдов: 58

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, г. Москва Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, г. Москва

Применение органических пероксидов Oxidants in organic synthesis Initiators of free-radical reactions ROOR’ Antimalarial activity Применение органических пероксидов Oxidants in organic synthesis Initiators of free-radical reactions ROOR’ Antimalarial activity Medicinal Chemistry Antihelmintic activity Antitumor activity 2

Инициаторы радикальной полимеризации и сшивающие реагенты Используются для получения: полистирола, поливинилхлорида, полиэтилена высокого давления, Инициаторы радикальной полимеризации и сшивающие реагенты Используются для получения: полистирола, поливинилхлорида, полиэтилена высокого давления, полипропилена, кремнийорганических, этилен-пропиленовых и бутадиеновых каучуков. 10 – 30% Полимеров производятся с использованием пероксидов 3

Артемизинин Peroxides are the base for antiparasitic drugs About 300 -400 millions of peoples Артемизинин Peroxides are the base for antiparasitic drugs About 300 -400 millions of peoples suffer from malaria and approximately 1 million of peoples dies each year. Artemisinin is very effective against malaria, but its cost is high. Artemisinin or Qinghaosu is the active constituent of the herb sweet wormwood (Artemisia annua). Good quality Artemisia annua contains 0. 3 -0. 5% of artemisinin. 4

Эффективные противомалярийные препараты В мире малярией болеет 300 - 400 млн. человек, приблизительно 1 Эффективные противомалярийные препараты В мире малярией болеет 300 - 400 млн. человек, приблизительно 1 млн. ежегодно умирает Artemisinin tablets, suppositories Artemether capsules, intramuscularly injections Artesunate tablets, suppositories Arteether intramuscularly injections Dihydroartemisinin tablets, suppositories 5

Природные пероксиды с высокой антипаразитарной активностью Peroxides from marine sponge Plakortis Ascaridole Extracted from Природные пероксиды с высокой антипаразитарной активностью Peroxides from marine sponge Plakortis Ascaridole Extracted from the leaves of Eucalyptus grandis Plakinic acid E Yingzhaosu A Plakinic acid D 6

Синтетические циклические пероксиды с высокой противомалярийной активностью In vitro and In vivo more active Синтетические циклические пероксиды с высокой противомалярийной активностью In vitro and In vivo more active than Artemisinin In vitro and In vivo similar to Artemisinin OZ 439 7

Synriam (2012 год) комбинированный антималярийный препарат Arterolane Maleate Piperaquine Phosphate 8 Synriam (2012 год) комбинированный антималярийный препарат Arterolane Maleate Piperaquine Phosphate 8

Основные направления развития химии органических пероксидов - Селективные методы получения пероксидов - Селективные превращения Основные направления развития химии органических пероксидов - Селективные методы получения пероксидов - Селективные превращения пероксидов - Поиск биологически активных пероксидов - Поиск эффективных окислителей и инициаторов радикальной полимеризации 9

Общий подход к пероксидированию карбонильных соединений 10 Общий подход к пероксидированию карбонильных соединений 10

Предложены методы синтеза: 1, 1 -бисгидропероксидов 1, 1, 1 -биспероксидов 2, 1 -гидроперокси-1’-алкоксипероксидов 3, Предложены методы синтеза: 1, 1 -бисгидропероксидов 1, 1, 1 -биспероксидов 2, 1 -гидроперокси-1’-алкоксипероксидов 3, 1, 1’-дигидропероксидов 4, 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 5, трипероксидов 6 11

Катализированное BF 3 пероксидирование A new method for the synthesis of bis-hydroperoxides (3, 6) Катализированное BF 3 пероксидирование A new method for the synthesis of bis-hydroperoxides (3, 6) based on a reaction of acetals (1, 4) and enol-ethers (2, 5) with H 2 O 2 catalyzed by BF 3 (BF 3 Et 2 O as a reagent) Tetrahedron Letters 2003 (44), 7359 -7363; Russ. Chem. Bull. , 2004, № 3, 650 -656. 12

Примеры гем-бисгидропероксидов Gembishydroperoxide Yield, % 71 Yield, % 79 77 Gembishydroperoxide 13 80 75 Примеры гем-бисгидропероксидов Gembishydroperoxide Yield, % 71 Yield, % 79 77 Gembishydroperoxide 13 80 75 48 52 71 84 Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7359 -7363

Предполагаемый механизм получения 14 гем-бисгидропероксидов B и побочных продуктов C и D Предполагаемый механизм получения 14 гем-бисгидропероксидов B и побочных продуктов C и D

Синтез пероксидов из ограниченного ряда кетонов: продукты известны с “начала” прошлого века 15 Синтез пероксидов из ограниченного ряда кетонов: продукты известны с “начала” прошлого века 15

Получение геминальных бисгидропероксидов: работы 2004 -2007 гг 16 Получение геминальных бисгидропероксидов: работы 2004 -2007 гг 16

Удобный метод синтеза бисгидропероксидов из кетонов со средним размером цикла Выход 87 -96%; Чистота Удобный метод синтеза бисгидропероксидов из кетонов со средним размером цикла Выход 87 -96%; Чистота свыше 95% Без ТГФ 17

Геминальные бисгидропероксиды, полученные из кетонов 18 Гем-бисгидропероксид Время, ч Моль H 2 O 2 Геминальные бисгидропероксиды, полученные из кетонов 18 Гем-бисгидропероксид Время, ч Моль H 2 O 2 / моль кетона Выход, % 1 7 87 1 7 89 1 7 94 1 7 96 1. 5 8 91

Геминальные бисгидропероксиды – 19 эффективные инициаторы радикальной полимеризации метилакрилата, стирола и акрилонитрила в массе Геминальные бисгидропероксиды – 19 эффективные инициаторы радикальной полимеризации метилакрилата, стирола и акрилонитрила в массе Впервые показано, что геминальные бисгидропероксиды являются инициаторами радикальной полимеризации Способ получения геминальных дигидропероксидов. // патент РФ № 2395494, 27. 12. 2006. Способ получения полиметилметакрилата. // патент РФ № 2352587, 25. 12. 2007. Способ получения полиакрилонитрила. // патент РФ № 2393173, 01. 04. 2008. ГК от « 25» июня 2007 г. № 02. 513. 11. 3302 (ИОХ РАН – ИНЭОС РАН) Компания Акзо-Нобель (Akzo. Nobel) производит пероксид циклогексанона под торговыми марками CYCLONOX 11; CYCLONOX GT-50 LP; CYCLONOX LE-50; CYCLONOX LR-50 BA для применения в получении КУЗОВНЫХ ШПАКЛЕВОК и НАРУЖНЫХ ПОКРЫТИЙ

Окисление циклоалканонов пероксидом водорода. Альтернативный реакции Байера-Вилигера процесс 20 Окисление циклоалканонов пероксидом водорода. Альтернативный реакции Байера-Вилигера процесс 20

Новая реакция окисления кетонов до дикарбоновых кислот 21 n = 1 -4, 8 Основные Новая реакция окисления кетонов до дикарбоновых кислот 21 n = 1 -4, 8 Основные экспериментальные отличия от реакции Байера – Виллигера: порядок смешения реагентов, температурный режим реакции (80 -100 °С), высокая концентрация кислоты (0. 2 -1 моль/л) и 5 -10 кратный избыток H 2 O 2 Tetrahedron, 2008, 64(34), 7944 -7948 Cent. Europ. J. Chem, 2006, 4(2), 207 -215

Новый метод синтеза 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 22 This method make it possible Новый метод синтеза 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 22 This method make it possible to obtain a wide structural range of tetraoxanes 3. Pharmacological significance: Unsymmetrical tetraoxanes 3 are very active against malarial strains Plasmodium falciparum and Plasmodium berghei. Synthesis, 2004, 2356 -2366 Known methods for the synthesis of unsymmetrical 1, 2, 4, 5 -tetraoxanes are restricted in structures

Примеры несимметричных тетраоксанов ne Tetraoxa Yield, % 80 Tetraoxane Yield, % 65 Tetraoxane 23 Примеры несимметричных тетраоксанов ne Tetraoxa Yield, % 80 Tetraoxane Yield, % 65 Tetraoxane 23 Yield, % 54 77 45 51 65 55 64 56 75 45 20 55 90

Синтез трипероксидов Applications of triperoxides: - Intermediates in the synthesis of macrocyclic lactones and Синтез трипероксидов Applications of triperoxides: - Intermediates in the synthesis of macrocyclic lactones and cyloalkanones - High temperature initiators for the synthesis of polymers Known methods for the synthesis of triperoxides 24

Синтез трипероксидов J. Org. Chem. , 2007, 7237 -7243 25 Синтез трипероксидов J. Org. Chem. , 2007, 7237 -7243 25

Оптимизация синтеза трипероксидов Catalyst Mole of catalyst / mole of 3 Reaction time, h. Оптимизация синтеза трипероксидов Catalyst Mole of catalyst / mole of 3 Reaction time, h. Conversion of 3, % Yield of 4, % BF 3 • Et 2 O 0. 5 15 10 6 Sn. Cl 4 0. 5 15 15 9 H 2 SO 4 0. 5 16 5 1 -2 BF 3 • Et 2 O 0. 5 6 100 84 BF 3 • Et 2 O 0. 6 5 100 94 Sn. Cl 4 0. 5 1 100 96 H 2 SO 4 0. 5 7 95 27 Ts. OH • H 2 O 0. 5 23 50 14 26

Примеры полученных трипероксидов 27 Structure / yield 1 5 97% 2 6 7 84% Примеры полученных трипероксидов 27 Structure / yield 1 5 97% 2 6 7 84% 10 81% J. Org. Chem. , 2007, 7237 -7243 94% 84% 16 84% 82% 19 15 90% 86% 12 40% 18 14 11 60% 80% 78% 8 17 13 65% 82% 4 69% 89% 3 9 77% 20 60% 65%

Синтез пероксидов из β-дикетонов, β, δ-трикетонов и H 2 O 2 28 Синтез пероксидов из β-дикетонов, β, δ-трикетонов и H 2 O 2 28

29 Проблематика работы Монокарбонильные соединения Более 1000 публикаций Дикарбонильные соединения Около 10 публикаций Трикарбонильные 29 Проблематика работы Монокарбонильные соединения Более 1000 публикаций Дикарбонильные соединения Около 10 публикаций Трикарбонильные соединения Всего 1 пример Выход 18%

Проблематика работы Монокетоны Дикетоны 30 Проблематика работы Монокетоны Дикетоны 30

Проблематика работы Пероксидирование трикетонов 31 Проблематика работы Пероксидирование трикетонов 31

Селективный синтез мостиковых 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов из β-дикетонов J. Org. Chem. 2009, Селективный синтез мостиковых 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов из β-дикетонов J. Org. Chem. 2009, 74, 3335 -3340 Nowadays, tetraoxanes are considered as the most promising synthetic peroxides having antimalarial activity 32

Высокая концентрация сильной кислоты – ключевой фактор для селективного синтеза 1, 2, 4, 5 Высокая концентрация сильной кислоты – ключевой фактор для селективного синтеза 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов Опыт Моль H 2 O 2 на моль 1 H 2 SO 4 (г) на 5 мл растворителя Выход 2, % 1 3 0. 1 5 2 3 0. 5 23 3 3 2 77 4 3 3 45 5 3 4 32 Выход приведен на выделенный продукт, время реакции 1 ч, количество H 2 O 2 – 3 моль / моль дикетона 1 J. Org. Chem. 2009, 74, 3335 -3340 33

Широко известные кислотно-катализированные перегруппировки пероксидов Реакция Байера-Виллигера: Реакция Криге: Реакция Хока: 34 Широко известные кислотно-катализированные перегруппировки пероксидов Реакция Байера-Виллигера: Реакция Криге: Реакция Хока: 34

Структура и выход 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 35 1 a, 77 1 c, Структура и выход 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 35 1 a, 77 1 c, 62 1 d, 47 1 e, 55 1 f, 67 1 g, 69 1 h, 75 1 i, 77 1 j, 54 J. Org. Chem. 2009, 74, 3335 1 b, 73 1 k, 58 1 l, 48

Синтез мостиковых 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 36 из β-дикетонов с использованием фосфорномолибденовой и Синтез мостиковых 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов 36 из β-дикетонов с использованием фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислот ФМК – фосфорномолибденовая кислота H 3 PMo 12 O 40×n. H 2 O ФВК – фосфорновольфрамовая кислота H 3 PW 12 O 40× 44 H 2 O

Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты катализируют пероксидирование с участием протонов и пероксокомплексов ФМК – фосфорномолибденовая Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты катализируют пероксидирование с участием протонов и пероксокомплексов ФМК – фосфорномолибденовая кислота ФВК – фосфорновольфрамовая кислота 37

Условия синтеза мостиковых 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов из β-дикетонов Опыт H 2 O Условия синтеза мостиковых 1, 2, 4, 5 -тетраоксанов из β-дикетонов Опыт H 2 O 2 (масс. %) Кислота (мольн. %) Растворитель Выход, %a 1 90% H 2 O 2 (Et 2 O) ФМК (14) Me. CN 83 2 5. 8% H 2 O 2 (Et 2 O) ФМК (14) CH 2 Cl 2 81 3 5. 8% H 2 O 2 (Et 2 O) ФМК (14) Me. CN 81 4 37% H 2 O 2 (водн) ФМК (14) Me. CN 70 5 5. 8% H 2 O 2 (Et 2 O) ФВК (5) Me. CN 80 6 37% H 2 O 2 (водн) ФВК(10) Me. CN 76 а Выход на выделенный продукт, время реакции 24 ч Org. Biomol. Chem. , 2013, 2613 38

Тетраоксаны из НЕЗАМЕЩЁННЫХ по α-положению β-дикетонов 39 1 a 1 b 1 c 1 Тетраоксаны из НЕЗАМЕЩЁННЫХ по α-положению β-дикетонов 39 1 a 1 b 1 c 1 d 1 e 1 f 2 a, 35% (ФМК) 35% (ФВК) 2 b, 37% (ФМК) 34% (ФВК) 2 c, 40% (ФМК) 37% (ФВК) 2 d, 30% (ФМК) 26 %(ФВК) 2 e, 57% (ФМК) 52% (ФВК) 2 f, 46% (ФМК) 41% (ФВК) Org. Biomol. Chem. , 2013, 2613

Реакции с сохранением пероксидного цикла J. Org. Chem. 2009, 74, 3335 -3340 40 Реакции с сохранением пероксидного цикла J. Org. Chem. 2009, 74, 3335 -3340 40

41 Окислительное превращение мостиковых 1, 2, 4, 5 – тетраоксанов в сложные эфиры Выход 41 Окислительное превращение мостиковых 1, 2, 4, 5 – тетраоксанов в сложные эфиры Выход 60 - 90% t = 79 - 120 °С R’ = Et, Pr, Bu Synthesis, 2010, 1145 -1149

Влияние условий реакции на выход сложного эфира Моль H 2 O 2 на H Влияние условий реакции на выход сложного эфира Моль H 2 O 2 на H 2 SO 4 (г) моль дикетона на 10 мл растворителя 5 Растворитель Выход 3, % 1 Et. OH 60 5 0. 5 n-Pr. OH 70 5 1 n-Pr. OH 72 3 1 n-Bu. OH 76 5 1 n-Bu. OH 86 7 1 n-Bu. OH 80 Synthesis, 2010, 1145 -1149 42

Структуры и выходы (%) полученных сложных эфиров 43 1, 86 % 3, 73 % Структуры и выходы (%) полученных сложных эфиров 43 1, 86 % 3, 73 % 4, 83 % 5, 81 % 6, 88 % 7, 75 % Synthesis, 2010, 1145 -1149 2, 67 % 8, 71 %

Предполагаемый механизм окисления мостиковых 1, 2, 4, 5 44 –тетраоксанов в сложные эфиры Предполагаемый механизм окисления мостиковых 1, 2, 4, 5 44 –тетраоксанов в сложные эфиры

Окисление -дикетонов пероксидом водорода – новый метод введения -COOH группы 45 Окисление -дикетонов пероксидом водорода – новый метод введения -COOH группы 45

Селективный синтез циклических пероксидов на основе β, δ-трикетонов J. Org. Chem. 2012, 77, 1833. Селективный синтез циклических пероксидов на основе β, δ-трикетонов J. Org. Chem. 2012, 77, 1833. Synthesis. 2013, 45, 246. 46

№ Н 2 O 2 (масс. %) Кислота (моль на моль 1) Р-ль Выход № Н 2 O 2 (масс. %) Кислота (моль на моль 1) Р-ль Выход 2, %a 1 37% H 2 O 2 (водн) H 2 SO 4 9. 0 Et. OH 73 2 37% H 2 O 2 (водн) H 2 SO 4 9. 0 ТГФ 60 3 37% H 2 O 2 (водн) HCl. O 4 18. 0 Et. OH 58 4 37% H 2 O 2 (водн) HBF 4 18. 0 Et. OH 5. 8% H 2 O 2 (Et 2 O) BF 3 • Et 2 O 12. 0 Et 2 O H 2 SO 4 87 Кислота (моль / моль 1) а Выход на выделенный продукт, время реакции 1 ч 47 BF 3 • Et 2 O 56 5 Выход 2, % по ЯМР Оптимальные условия синтеза циклических пероксидов на основе β, δ-трикетонов

Структура и выход (%) трициклических пероксидов 2 a, 58 (H 2 SO 4) 48 Структура и выход (%) трициклических пероксидов 2 a, 58 (H 2 SO 4) 48 (BF 3 • Et 2 O) 2 f, 65 (H 2 SO 4) 93 (BF 3 • Et 2 O) 2 b, 61 (H 2 SO 4) 2 c, 84 (H 2 SO 4) 85 (BF 3 • Et 2 O) 2 d, 71 (H 2 SO 4) 58 (BF 3 • Et 2 O) 2 e, 82 (H 2 SO 4) 78 (BF 3 • Et 2 O) 2 g, 82 (H 2 SO 4) 70 (BF 3 • Et 2 O) 2 h, 61 (H 2 SO 4) 84 (BF 3 • Et 2 O) 2 i, 70 (H 2 SO 4) 90 (BF 3 • Et 2 O) 2 j, 52 (H 2 SO 4) 85 (BF 3 • Et 2 O) J. Org. Chem. 2012, 77, 1833. Synthesis. 2013, 45, 246. 48

Селективность процесса пероксидирования кетонов 49 Селективность процесса пероксидирования кетонов 49

Реакции пероксидов с сохранением трициклического каркаса J. Org. Chem. 2012, 77, 1833 -1842. 50 Реакции пероксидов с сохранением трициклического каркаса J. Org. Chem. 2012, 77, 1833 -1842. 50

51 Пероксидирование β, δ-трикетонов, катализируемое фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислотой ФМК – фосфорномолибденовая кислота, H 51 Пероксидирование β, δ-трикетонов, катализируемое фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислотой ФМК – фосфорномолибденовая кислота, H 3 PMo 12 O 40×n. H 2 O; ФВК – фосфорновольфрамовая кислота, H 3 PW 12 O 40× 44 H 2 O Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169

Структура и выход (%) пероксидов 52 Трициклический монопероксид, 2 2 a, 14 2 b, Структура и выход (%) пероксидов 52 Трициклический монопероксид, 2 2 a, 14 2 b, 27 2 c, 24 2 d, 30 2 e, 20 3 a, 22 3 b, 23 3 c, 31 3 d, 25 3 e, 21 4 a, 15 4 b, 18 4 c, 15 4 d, 20 4 e, 15 5 a, 9 5 b, 10 5 c, 12 5 d, 10 5 e, 14 Тетраоксан, 3 Озонид, 4 Озонид, 5 Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169

Получение озонидов в реакции кетонов с пероксидом водорода – исключительный пример Традиционный синтез озонидов Получение озонидов в реакции кетонов с пероксидом водорода – исключительный пример Традиционный синтез озонидов из непредельных соединений и озона Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169 53

Перегруппировки и превращения пероксидов Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169 54 Перегруппировки и превращения пероксидов Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169 54

Первый пример перегруппировки озонидов Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169 55 Первый пример перегруппировки озонидов Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160– 10169 55

Результаты испытаний in vitro на цитотоксичность по отношению к раковым клеткам простаты DU 145 Результаты испытаний in vitro на цитотоксичность по отношению к раковым клеткам простаты DU 145 Peroxide IC 50, (μM) 1 b 2, 2 1 c 1, 8 1 d 0, 8 1 e 0, 5 2 a 4, 7 2 c 1, 8 2 d 1, 0 2 e 0, 6 Artesunate 70. 5 Artemisinin 15. 0 Arterolane 23. 7 Cisplatin 1. 8 Cisplatin Artemisinin 1 b 2 a OZ 277 (Arterolane) Artesunate 1 c 2 c 1 d 2 d 1 e 2 e 56

57 Результаты испытаний in vitro на антишистосомную активность Вещество Артесунат Празиквантел Ювенильная форма S. 57 Результаты испытаний in vitro на антишистосомную активность Вещество Артесунат Празиквантел Ювенильная форма S. mansoni 4. 97 2. 2 0. 1 1. 7 9. 0 9. 3 14. 4 Взрослая форма S. mansoni 41. 2 0. 1 0. 3 8. 7 12. 2 7. 7 11. 7 IC 50 In vitro, [µM] Испытания проведены в Swiss Tropical and Public Health Institute J. Med. Chem. 2012, 55, 8700 -8711 Шистосомы – род раздельнополых Трематод (класс паразитических плоских червей), паразитирующих в кровеносных сосудах человека и млекопитающих. Шистосомоз эндемичен в 76 странах, где инфицировано более 207 млн. человек. Из них у 120 млн. человек появляются симптомы болезни.

Производственная сфера Полимеры Радикальная полимеризация, вулканизация, функционализация полимеров Фармацевтика, медицина Антипаразитарные, антимикробные препараты, антисептики, Производственная сфера Полимеры Радикальная полимеризация, вулканизация, функционализация полимеров Фармацевтика, медицина Антипаразитарные, антимикробные препараты, антисептики, дезинфектанты Органический синтез Радикальные и ионные реакции, окисление Горение и взрыв, добавки в топливо, отбеливание бумаги, тканей, приготовление клеев и композиционных материалов Биология Дыхание, апоптоз, окисление липидов, синтез простагландинов, хемилюминесценция организмов Теоретическая химия Связь структуры, реакционной способности, биологической активности, строение вещества, цепные реакции Различные отрасли промышленности Экология Атмосферные процессы, окисление в воде и почве, очистка сточных вод