Институт фармакологии им. А. В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова Артур Викторович Вальдман
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (АНТИАРИТМИКИ) Противоаритмические средства (ПАС) - лекарственные средства, которые применяются при нарушениях частоты, регулярности и/или нормальной последовательности сокращений сердца и его отделов
Место противоаритмических средств (ПАС) в клинике определяется: Ø Распространенностью и клинической значимостью аритмий сердца Ø Наличием на фармацевтическом рынке эффективных ПАС Ø Балансом эффективности и безопасности (баланс антиаритмического и аритмогенного действия) Ø Наличием современных немедикаментозных методов лечения аритмий сердца
План лекции • Общая фармакология противоаритмических средств (ПАС) − Электрофизиологические основы действия ПАС − Патофизиологические основы действия ПАС − Общая фармакодинамика ПАС • Классификация ПАС • Частная фармакология противоаритмических средств (ПАС)
Проводящая система сердца и дополнительные пути Задний тракт Тореля Средний тракт Венкебаха Передний тракт Бахмана Синдром Клерка-Леви. Кристеско Пучок Джеймса Синдром WPW (Вольфа-Паркинсона -Уайта) Пучок Кента
Основные электрофизиологические феномены • Потенциал покоя (мембранный потенциал) • Спонтанная деполяризация • Потенциал действия
Мембранный потенциал (МП) Снаружи К=4 м. М/л Na 140 м. М/л + Е иона = 61 lg С нар/С внутр Е калия = - 96 м. В, Внутри Na=6 -12 м. М/л К=150 м. М/л Е натрия = + 52 м. В Участок проводящей системы Потенциал покоя (м. В) SA-узел - 30 -50 AV-узел - 60 -70 Система Гиса-Пуркинье - 90 -95 Мембранный потенциал уменьшается при ишемии/гипоксии, блоке Na/K-насоса, гиперкалиемии
Спонтанная диастолическая деполяризация Потенциал действия • Большой входящий ток натрия • Входящий ток кальция Пороговый потенциал • Уменьшение проницаемости для калия Спонтанная диастолическая деполяризация -85 m. V Участок проводящей системы Потенциал покоя (м. В) Скорость диастолической деполяризации (м. В/с) SA-узел - 30 -50 10 -60 AV-узел - 60 -70 10 -50 Система Гиса. Пуркинье - 90 -95 5 -40
Потенциал действия и трансмембранные ионные токи Клетка с быстрым типом ответа 1 0 м. В 2 0 3 Фазы потенциала действия: 0 – Быстрая деполяризация 1 – Ранняя быстрая реполяризация 2 – Плато 3 – Реполяризация 100 мсек -85 м. В 4 - Диастола Na+ Ca++ Na+ Снаружи Na+ Внутри K+ Токи потенциала действия (ПД) K+ Насос Ca++ Ионообмен
Состояния и пулы натриевого канала Состояние канала Натриевый ток Состояние мембраны Электрофизиологическое проявление Покой (закрыт) Нет Поляризована Мембранный потенциал Активация (открыт) Есть Деполяризована Потенциал действия (ПД - фаза 0) Деполяризована Завершение фазы 0, начало реполяризации Реполяризация Фазы 2 -3 ПД Инактивация (закрыт) Восстановление (закрыт) Нет
Потенциал действия и трансмембранные ионные токи Клетка с медленным типом ответа К клеткам с медленным типом ответа относятся клетки синусового и АВузлов. Ca 2+ K+ Время (мсек) Ca 2+ Деполяризация мембраны клеток с медленным ответом, включая пейсмекерные клетки синусового узла, обусловлена медленным входящим кальциевым током в силу низкой плотности или полного отсутствия быстрых натриевых каналов. Л. В. Розенштраух
Характеристики потенциалов действия в разных отделах проводящей системы сердца Участок Потенциал действия (ПД) проводящей Амплитуда ПД Длительность Скорость (м. В) ПД (мсек) деполяризасистемы ции (фаза 0 ПД), В/с SA-узел AV-узел Система Гиса. Пуркинье 60 -70 70 -80 120 100 -300 300 -500 1 -10 5 -15 500 -700
Нормальная электрическая активность сердца Фаза 0 SA узел Верхняя полая вена Предсердие АV узел Овершут Фаза 0 Волокна Пуркинье Трехстворчатый клапан Потенциал покоя Митральный клапан Желудочек Участок проводящей системы Потенц иал покоя ( - м. В) Скорость диастолической деполяризации (м. В/с) SA-узел 50 -60 AV-узел Система Гиса. Пуркинье Потенциал действия Амплитуда (м. В) Длительность (мсек) Скорость деполяризации (В/с) 10 -60 60 -70 100 -300 1 -10 60 -70 10 -50 70 -80 100 -300 5 -15 90 -95 5 -40 120 300 -500 500 -700 ЭКГ
Основные свойства проводящей системы • Автоматизм • Проводимость • Рефрактерность
Свойства проводящей системы: автоматизм Автоматизм зависит от: 0 м. В • Уровня потенциала покоя (А) А -75 м. В -90 м. В • Величины порогового потенциала (Б) Б -45 м. В Порог -75 м. В -60 м. В В • Скорости диастолической деполяризации в ритмоводителе (В)
Свойства проводящей системы: скорость проведения 0 м. В 2 0 3 100 мсек -85 м. В в очаге Скорость деполяризации (Vмакс) в В/сек 1 норма -600 -300 -100 -75 -50 Мембранный потенциал, м. В Скорость проведения: • зависит от максимальной скорости деполяризации (Vмакс, фаза 0 потенциала действия) • замедляется при уменьшении мембранного потенциала (деполяризация ткани в очаге патологии) и под влиянием ряда противоаритмических средств
Свойства проводящей системы: рефрактерность ОРП АРП ЭРП Рефрактерность характеризуют эффективным рефрактерным периодом (ЭРП) ЭРП зависит от величины пула восстановленных (реактивированных) Na+-каналов
План лекции • Общая фармакология противоаритмических средств (ПАС) − Электрофизиологические основы действия ПАС − Патофизиологические основы действия ПАС − Общая фармакодинамика ПАС • Классификация ПАС • Частная фармакология противоаритмических средств (ПАС)
Электрофизиологические основы аритмий 1. Нарушение генерации импульса 1. 1. Нарушение нормального автоматизма клеток-ритмоводителей или аномальный автоматизм неактивных (в норме) клеток –Электрофизиологические проявления: изменение скорости диастолической деполяризации, уровней порогового и/или диастолического потенциала –Причины: гипокалиемия, повышенная активность симпатической нервной системы, растяжение волокон, деполяризация при “токах повреждения”
Электрофизиологические основы аритмий 1. Нарушение генерации импульса 1. 2. Следовая деполяризация (СД). –Ранняя СД (прерывает фазы 2 или 3 потенциала действия): при брадикардии, при удлинении QT (врожденном или вследствие эффекта антиаритмиков). –Поздняя СД (прерывает фазу 4 потенциала действия): при увеличении уровня Cа++ в клетках (интоксикация гликозидами, действие катехоламинов, ишемия)
Следовая деполяризация (СД) Усиление СД после укорочения интервала между стимуляциями Возникновения спонтанной активности Следовая деполяризация миокарда (отведение из коронарного синуса собаки при добавлении норадреналина) при повторной стимуляции
Электрофизиологические основы аритмий 2. Нарушение проведения импульса 2. 1. Механизм “повторного входа” (reentry) 2. 2. Замедление проведения (замедление “быстрых” и/или появление “медленных” ответов)
Аритмии по механизму re-entry (возврата, повторного входа, кругового движения) Предпосылки: - Препятствие анатомическое или физиологическое) для проведения 1 - Наличие участка с односторонним блоком проведения - Время проведения по контуру re-entry должно быть больше ЭРП 3 3 2 Односторонний блок Прохождение ретроградного импульса в зоне угнетения 4 Формирование круга re-entry
Предполагаемые механизмы основных видов аритмий Вид аритмии Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия Фибрилляция предсердий Трепетание предсердий Желудочковая экстрасистолия Желудочковая тахикардия Фибрилляция желудочков Повышение автоматизма Следовая деполяризация Re-entry
Факторы, способствующие развитию аритмий 1. ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА Ишемия и гипоксия миокарда, инфаркт миокарда Дилатация сердца Патологический очаг в миокарде (воспаление, повреждение – «токи повреждения» ) 2. ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ (дисбаланс симпатической и парасимпатической систем) 3. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Нарушение КОС и водно-электролитного баланса (особенно калия)
Факторы, способствующие развитию аритмий 4. ДЕЙСТВИЕ АРИТМОГЕНОВ Экзогенных: Лекарственные: адренои симпатомиметики, холинолитики, общие анестетики, ксантины, препараты гормонов щитовидной железы, сердечные гликозиды Бытовые: никотин, алкоголь Эндогенных: Тиреотоксикоз, катехоламины
План лекции • Общая фармакология противоаритмических средств (ПАС) − Электрофизиологические основы действия ПАС − Патофизиологические основы действия ПАС − Общая фармакодинамика ПАС • Классификация ПАС • Частная фармакология противоаритмических средств (ПАС)
Как противоаритмическое средство может уменьшить патологически повышенный автоматизм? 0 м. В üА - «Опустить» уровень диастолического потенциала (потенциал покоя) Б А üБ - Увеличить продолжительность потенциала действия (относительно укорачивается диастолическая фаза) -75 м. В -90 м. В üВ - «Поднять» пороговый потенциал 0 м. В В -45 м. В Порог -75 м. В -60 м. В Г üГ - Уменьшить скорость диастолической деполяризации в ритмоводителе
Как противоаритмическое средство может замедлить проводимость? Vмакс в В/сек Na+ 0 м. В 0 Снаружи Мембрана Внутри -85 м. В Норма После препарата Уменьшить пул натриевых каналов, способных к активации, например путем блокады натриевых каналов, так как скорость проведения зависит от максимальной скорости деполяризации (фаза 0 потенциала действия)
Как противоаритмическое средство может увеличить рефрактерность? А ЭРП: норма ЭРП: после лекарства Прирост ЭРП: норма Б ЭРП: после лекарства Прирост ЭРП А. Увеличить ЭРП в результате удлинения ПД (например, при блокаде калиевых каналов) Б. Увеличить эффективный рефрактерный период (ЭРП) без изменения длительности ПД (например, при блокаде натриевых каналов)
План лекции • Общая фармакология противоаритмических средств (ПАС) − Электрофизиологические основы действия ПАС − Патофизиологические основы действия ПАС − Общая фармакодинамика ПАС • Классификация ПАС • Частная фармакология противоаритмических средств (ПАС)
Классификация противоаритмических средств (по Vaughan Williams, 1970) Класс Основное действие Препараты Класс I. Блокаторы натриевых каналов IА • Промежуточная скорость диссоциации. • Умеренное замедление фазы 0 деполяризации и проведения • Удлинение реполяризации Хинидин Прокаинамид (Новокаинамид) Дизопирамид (Ритмодан) Праймалия битартрат (Нео-Гилуритмал) IB • Быстрая диссоциация Минимальное замедление фазы 0 деполяризации и проведения • Укорочение реполяризации Лидокаин Тримекаин Мексилетин (Мекситил) Фенитоин (Дифенин) IC • Медленная диссоциация Выраженное замедление фазы 0 и проведения Пропафенон (Ритмонорм, Пропанорм) Этацизин Морацизин (Этмозин)* Лаппаконитин (Аллопинин)* * - имеют свойства IA-IB-IC подклассов
Классификация противоаритмических средств (по Vaughan Williams) Класс II Основное действие Блокада бетаадренорецепторов Препараты 1 -селективные: Атенолол Метопролол (эгилок, беталок) Бетаксолол (локрен ) Бисопролол (конкор) Эсмолол (бревиблок) Неселективные ( 1 - и 2 -блокаторы): Пропранолол III Блокада калиевых каналов. Удлинение реполяризации и увеличение длительности потенциала действия Амиодарон (кордарон) Бретилиум Соталол Ибутилид (Корверт)
Классификация противоаритмических средств (по Vaughan Williams с дополнениями) Класс Основное действие Препараты IY Блокада кальциевых каналов Верапамил (изоптин, финоптин) Дилтиазем (кардил) Другие Блокада Na, KАТФазы Дигоксин Дигитоксин Стабилизация мембраны и метаболическое действие Препараты калия (Панангин, Аспаркам, К- Активация аденозиновых рецепторов Аденозин (аденокор – Sanofi) дур, Калий-нормин) Препараты магния (Магния сульфат, Магнерот)
План лекции • Общая фармакология противоаритмических средств (ПАС) − Электрофизиологические основы действия ПАС − Патофизиологические основы действия ПАС − Общая фармакодинамика ПАС • Классификация ПАС • Частная фармакология противоаритмических средств (ПАС)
Противоаритмические средства класса I. Блокаторы натриевого канала Мембраностабилизирующие средства Активированный Состояние покоя Инактивированный Снаружи Лекарство Внутри Лекарство
Взаимодействие противоаритимических средств (ПАС) класса I с натриевым каналом П А ИА реактивация П А Существуют три пула натриевых каналов: в состоянии покоя (П, закрыты), активированные (А, открыты) и инактивированные (ИА, закрыты) ИА-ПАС ИА + ПАС реактивация Аффинитет ПАС класса I выше к натриевому каналу деполяризованной мембраны Кинетика взаимодействия с каналом, особенно, диссоциация, определяет степень замедления фазы 0 и проводимости (в группе IА=2 -3 сек, IВ=0, 1 -0, 3 сек, IС=10 -11 сек)
Механизм действия противоаритмических средств (класс IA) Na Ca++ + + 1 2 0 м. В PP Токи потенциала действия (ПД) Диастолические -85 м. В токи 3 Увеличение критического уровня деполяризации Замедление фазы 0 Уменьшение выходящих токов калия PQ (P-R) 0, > QRS > > Эффективный рефрактерный период Замедление фазы 4 Уменьшение входящих токов натрия 0, < QT 0 K+ Изменения ЭКГ Замедление реполяризации, увеличение длительности ПД Уменьшение автоматизма Уменьшение возбудимости Замедление проводимости Увеличение ЭРП
Фармакокинетика ПАС класса IA Все препараты: хорошая биодоступность (более 80%) Хинидин: Малая терапевтическая широта. Терапевтический лекарственный мониторинг Прокаинамид: Разные генотипы ацетилирования (медленные и быстрые ацетиляторы, отличие в 3 раза) Печеночный метаболит N-ацетил-новокаинамид (свойства класса III)
Побочные эффекты хинидина • ССС: аритмогенное действие, блокады (контроль QRS), отрицательное инотропное действие, понижение АД • ЦНС: нарушение слуха, зрения ( «цинхонизм» ) • ЖКТ: Раздражение слизистой • Фармакокинетические: увеличение концентрации в плазме и токсичности дигоксина
Побочные эффекты прокаинамида • ССС: понижение АД (при в/в введении), блокады (контроль QRS) • ЖКТ: Раздражение слизистой • Аллергические реакции • «Волчаночноподобный» синдром (антинуклеарные антитела при длительном, более 3 мес, лечении, особенно у «медленных ацетиляторов» ) • Холинолитические эффекты
Побочные эффекты дизопирамида • Отрицательное инотропное действие, гипотензия • Холинолитические эффекты (нарушение зрения, задержка мочи)
Праймалия битартрат (Нео-Гилуритмал) Кроме противоаритмической обладает некоторой местноанестезирующей и холиноблокирующей активностью Побочные действия: Головная боль Редко - тошнота, отсутствие аппетита, Запор, диплопия, "пелена" перед глазами, развитие внутрипеченочного холестаза
Механизм действия противоаритмических средств (класс IB) Na Ca++ + + 1 2 Изменения ЭКГ 0 м. В K+ Токи потенциала действия (ПД) PQ (P-R) 0 0 > QT Диастолические токи -85 м. В 0 QRS 3 0 PP < Эффективный рефрактерный период (ЭРП) Замедление фазы 4 Уменьшение автоматизма эктопических очагов Увеличение критического уровня деполяризации Уменьшение возбудимости Замедление фазы 0 Уменьшение входящих токов натрия Замедление проводимости (особенно на фоне тахикардии) Увеличение выходящих токов калия во время ПД Ускорение реполяризации, укорочение ПД Увеличение отношения ЭРП/длительность ПД
Фармакокинетика ПАС класса IB Показатель (размерность) Лидокаин Мексилетин Фенитоин Биодоступность (%%) 35 11 87 13 90 3 Связывание в плазме (%%) 70 5 63 3 89 23 Объем распределения (л/кг) 1. 1 0. 4 4. 9 0. 5 0. 64 0. 04 Клиренс (мл/кг/мин) 9. 2 2. 4 6. 3 2. 7 5. 9 1. 2 Период полуэлиминации (часы) 1. 8 0. 4 9. 2 2. 1 6 -24 Пути элиминации (%%) Печень - 95 Печень 80 -85 Печень - 95 Эффективная концентрация (мкг/мл) 1. 5 -6 0. 5 -2. 0 >10 Токсическая концентрация (мкг/мл) >10 >20 Диапазон суточных доз (мг) 1, 5 мг/кг в/в, затем 1 -4 мг в мин 150 -200 х 3 300 -500 в несколько приемов (в зависимости от концентрации в плазме)
Побочные эффекты препаратов класса IB • Лидокаин: гипотензия, головокружение, сонливость, нарушение зрения, ступор, судороги (обычно при быстром в/в введении) • Мексилетин: тошнота, рвота, сонливость, дизартрия, гипотензия (дозо-зависимые эффекты)
Механизм действия противоаритмических средств (класс IС) 1 2 Na Ca++ + + Изменения ЭКГ 0 м. В 3 0 PP 0, < PQ (P-R) > QRS K+ Токи потенциала действия (ПД) QT -85 м. В (медленная кинетика взаимодействия!) 0, > Эффективный рефрактерный период Замедление фазы 4 Уменьшение входящих токов натрия >> Увеличение критического уровня деполяризации Замедление фазы 0 Удлинение ПД Уменьшение автоматизма эктопических очагов Уменьшение возбудимости Замедление проводимости Увеличение отношения ЭРП/длительность ПД
Бета-адреноблокаторы как противоаритмические средства • Предупреждают синусовую тахикардию и формирование эктопических ритмоводителей вследствие повышения симпатического тонуса • Удлиняют рефрактерность AV узла, предупреждая возвратные (re-entry) аритмии с вовлечением этого узла • Многие бета-блокаторы имеют «мембраностабилизирующее действие» (как у класса I)
Нормальный синусовый ритм Фибрилляция предсердий
Увеличение ЭРП AV-узла Уменьшение частоты сердечных сокращений Фибрилляция предсердий Трепетание предсердий
Механизм действия противоаритмических средств (класс III) Na Ca++ + + 1 2 Изменения ЭКГ 0 м. В PP 0 3 PQ (PR)> QRS 0 > QT K+ Токи потенциала Диастолические действия токи >> -85 м. В Эффективный рефрактерный период Замедление фазы 4 Уменьшение автоматизма эктопических очагов (из-за удлинения ПД) Антиадренергический эффект Замедление фазы 0 Уменьшение выходящих токов калия > Замедление проводимости Замедление реполяризации, удлинение ПД Увеличение ЭРП
Фармакокинетика ПАС класса III Показатель (размерность) Амиодарон Бретилиум Соталол Биодоступность (%%) 46 22 23 9 90 -100 Связыв. в плазме (%%) 99. 9 0, 01 0 - 8 0 Объем распределения (л/кг) 66 44 5. 9 0. 8 2, 0 0, 4 Клиренс (мл/кг/мин) 1. 9 0. 4 10. 2 1. 9 2, 6 0, 5 Период полуэлиминации (часы) 30 -106 дней! 8. 9 1. 7 12 3 Пути элиминации (%%) Печень - 100 Почки 80 -90 Почки - 75100 Эффективная концентрация (мкг/мл) 1. 0 -2. 5 0. 7 -2. 0 Диапазон суточных доз (мг) 800 -1600 в течение 3 -10 дней, затем 100 -400 5 мг/кг в/в, затем инфузия 1 -2 мг/мин 160 -320
Особенности и нежелательные эффекты амиодарона • Прочно связывается тканями • Длительная элиминация и кумуляция • Медленное развитие эффекта ( «нагрузочная доза» в центральные вены) • Риск брадикардии, блока и желудочковых аритмий • Фотосенсибилизация кожи • Нарушение функции щитовидной железы (высокое содержание иода) • Отложения в роговице • Неврологические и желудочно-кишечные нарушения • Легочный фиброз • Взаимодействие с дигоксином и варфарином (усиление их эффекта)
Особенности и нежелательные эффекты амиодарона • Прочно связывается тканями • Длительная элиминация и кумуляция • Медленное развитие эффекта ( «нагрузочная доза» в центральные вены) • Риск брадикардии, блока и желудочковых аритмий • Фотосенсибилизация кожи • Нарушение функции щитовидной железы (высокое содержание иода) • Отложения в роговице • Неврологические и желудочно-кишечные нарушения • Легочный фиброз • Взаимодействие с дигоксином и варфарином (усиление их эффекта)
Механизм действия противоаритмических средств (класс IY) Изменения ЭКГ ++ Na Ca 0 м. В K+ -75 м. В Токи потенциала Диастолические действия (ПД) токи > 0 QT + > QRS + PP PQ (PR) Na Ca++ 0 Эффективный рефрактерный период (ЭРП) Уменьшение входящих токов кальция Замедление фазы 4 в «кальций-зависимых» клетках (SA-AV узлы) Замедление фазы 0 Удлинение ПД Уменьшение автоматизма эктопических очагов Замедление проводимости (риск АV-блока) Увеличение ЭРП и отношения ЭРП/длительность ПД
ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 1. НА ПОРАЖЕННЫЕ КЛЕТКИ МИОКАРДА ПО СРАВНЕНИЮ СО ЗДОРОВЫМИ • Более высокое сродство ПАС к каналам деполяризованных клеток пораженной области • Более высокая частота генерации импульсов и потенциалов действия при тахиаритмиях, более частое открытие каналов, большее суммарное время деполяризации
ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 2. В ОТНОШЕНИИ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА Например, лидокаин более “тропен” к желудочковым аритмиям по сравнению с хинидином, так как: • У лидокаина быстрая восстановления канала кинетика • Суммарное время деполяризации ткани в желудочках больше, чем в предсердиях • Эффект лидокаина особенно выражен на фоне тахиаритмий
Влияние нарушений ритма сердца на отдаленный прогноз • Жизнеопасные аритмии: желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков – Сопровождаются развитием гипотонии, отека легких, ишемии миокарда или мозга • Прогностически неблагоприятные аритмии: неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии, частая желудочковая экстрасистолия – Бессимптомные или клинически выраженные аритмии при органических заболеваниях сердца • Аритмии, повышающие риск тромбоэмболий: фибрилляция предсердий • Прогностически незначимые аритмии: редкая желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия
Применение противоаритмических средств Вид аритмии Фибрилляция предсердий Неотложная помощь 1. Контроль сокращения желудочков: Средства, замедляющие AVпроведение (антагонисты кальция, бета-блокаторы, дигиталис) Прокаинамид 2. Восстановление синусового ритма (Электрокардиоверсия) Трепетание предсердий Поддерживающее лечение 1. Контроль сокращения желудочков: Средства, замедляющие AVпроведение (антагонисты кальция, бета-блокаторы) 2. Поддержание нормального ритма Блокаторы Na-каналов (IА и IС) Блокаторы К-каналов (класс III) Как при фибрилляции предсердий 2. Контроль сокращения желудочков (как при фибрилляции) Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия 1. Восстановление синусового ритма (Электрокардиоверсия) Кардиохирургия (аблация) Аденозин Средства, замедляющие AVпроведение (антагонисты кальция, бета-блокаторы) Класс IА и IС (пропафенон) Прокаинамид Блокаторы К-каналов (класс III) Реже дигиталис Кардиохирургия (аблация)
Применение противоаритмических средств Вид аритмии Неотложная помощь Поддерживающее лечение Желудочковая экстрасистолия Класс IВ (лидокаин) Класс IВ Класс IА (прокаинамид) Класс IА Желудочковая тахикардия Класс IВ (лидокаин) Блокаторы К-каналов (класс III) Класс IA (прокаинамид) Класс III (бретилиум) Блокаторы Na-каналов (класс I) Кардиоверсия Фибрилляция желудочков Имплантация дефибриллятора/кардиовертора Дефибрилляция Имплантация дефибриллятора/кардиовертора Класс IВ (лидокаин) Класс IA (прокаинамид) Класс III (бретилиум) Блокаторы К-каналов (класс III) Блокаторы Na-каналов
Фрагмент перечня ПАС по схеме “сицилианского гамбита” IA IB IC II IY
Аритмогенное действие противоаритмических средств (ПАС) Аритмогенному действию ПАС способствуют: • Изменения миокарда (ишемия, дилатация, гипертрофия, врожденное увеличение QT и др. ) • • Нарушения водно-электролитного (K, Mg) баланса и КОС Совместно принимаемые лекарства (дигиталис, диуретики) Формы нарушений: • Блокады (классы II, IY) • Триггерная активность во 2 -3 фазах ПД, т. е. ранняя следовая деполяризация, ведущая к полиморфной (пируэтной) желудочковой тахикардии (ПАС, увеличивающие QT, фенотиазины, ТЦАД, антигистаминные 1 поколения (дипразин) • Триггерная активность в 4 фазе ПД, т. е. поздняя следовая деполяризация (дигиталис, избыток кальция) • Холинолитическое действие с увеличением АВ-проведения и увеличением тахисистолии желудочков при фибрилляции предсердий с риском фибрилляции желудочков (класс IA)
Частота проаритмических эффектов • IA класс - 5 -8% (определенные) • IB класс - 7 -19% (определенные) • IC класс - 12 -20% (определенные) • II класс – 9% (возможные) • III класс – 5% • IV класс – ? Н. А. Мазур, 2003
Аденозин • Нуклеозид, действующий через специфические рецепторы • Период полувыведения менее 10 секунд • Увеличение калиевой проводимости и подавление ц. АМФ зависимого входа кальция. • Выраженная гиперполяризация и подавление кальций-зависимого ПД • Уменьшает проведение и увеличивает ЭРП в AV • При пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (в/в болюс 6 мг) • Кофеин и теофиллин (блокаторы) уменьшают эффект, дипиридамол (ингибитор захвата аденозина) увеличивает
Препараты калия • Эффекты увеличения концентрации калия в сыворотке: а) деполяризация ПП и б) стабилизация МП за счет увеличения калиевой проводимости • Гипокалиемия: риск следовой деполяризации, эктопической активности, особенно на фоне дигиталиса • Гиперкалиемия: депрессия эктопических пейсмейкеров и замедление проведения
Состояния и пулы натриевого канала Состояние канала Натриевый ток Состояние мембраны Электрофизиологическое проявление Покой (закрыт) Нет Поляризована Мембранный потенциал Активация (открыт) Есть Деполяризован а Потенциал действия (ПД фаза 0) Инактивация (закрыт) Нет Деполяризован а Завершение фазы 0, начало реполяризации Восстановлени е (закрыт) Нет Реполяризация Фазы 2 -3 ПД
Основные механизмы противоаритмического действия: блок натриевого канала ü Замедление диастолической деполяриза-ции, повышение критического уровня для возникновения потенциала действия (ПД), замедление крутизны 0 -фазы ПД, замедление реактивации каналов ü Уменьшение автоматизма, возбудимости и проводимости
Основные механизмы противоаритмического действия: блок кальциевого канала Эффекты аналогичны эффектам блокады натриевого канала, но выражены в большей степени в «медленных» , «кальций-зависимых» клетках
Основные механизмы противоаритмического действия: блок калиевого канала ü Удлинение потенциала действия вследствие замедления реполяризации ü Уменьшение автоматизма из-за относительного укорочения диастолического периода, уменьшение возбудимости (удлинение ЭРП)
Основные механизмы противоаритмического действия: блок симпатических влияний на сердце Блокада бета-адренорецепторов миокарда предупреждает положительное инотропное, хронотропное, батмотропное и дромотропное действие эндогенных и экзогенных катехоламинов
Классификация противоаритмических средств (по Waughan Williams, 1970) Класс Основное действие Препараты Класс I. Блокаторы натриевых каналов IА Умеренное замедление фазы 0 деполяризации и проведения, удлинение реполяризации Хинидин (Хинидина сульфат; Хинидин дурулес - Astrа), Новокаинамид Дизопирамид (Ритмодан - Roussel UCLAF) Аймалин (Гилуритмал - Solvay Pharma), Праймалиума битартрат (Неогилуритмал - Solvay Pharma) IB Минимальное замедление фазы 0 деполяризации и проведения, укорочение реполяризации Лидокаин Мексилетин (Мекситил и Мекситил-депо - Boehringer Выраженное замедление фазы 0 и проведения Пропафенон (Ритмонорм - Knoll) Морацизин (Этмозин) Аллапинин Энкаинид, Флекаинид IC Ingelheim; Риталмекс - ICN Alkaloida) Дифенин Бумекаин (также пиромекаин, тримекаин), Токаинид
Противоаритмические средства класса IА Аймалин (гилуритмал) • алкалоид раувольфии змеевидной без седативного действия • начало эффекта через: 10 -30 мин (в/в), 30 -60 мин (в/м), 60 мин (внутрь); длительность эффекта 5 -6 часов • влияние на незначительное сократимость миокарда и АД • побочные эффекты: диспепсия Праймалиума битартрат (Нео-гилуритмал) • Лучше биодоступность приеме внутрь (78%) • С макс чере 3 1 час, С час тер = 50 -150 нг/мл, Т 1/2 = 6
Влияние ПАС на фазы потенциала действия в кардиомиоцитах Диастолическая деполяризация (фаза IY) Быстрая деполяризация (фаза 0) Плато (фаза II) - + + - КЛАСС II Катехоламины, бета-агонисты - КЛАСС IY КЛАСС I Реполяризация (фаза III) КЛАСС III КЛАСС IA
Задачи антиаритмической терапии • Купирование пароксизма тахикардии • Профилактика пароксизмов тахикардии, значительно ухудшающих качество жизни • Профилактика жизнеопасных и прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий • Увеличение продолжительности жизни больных
Предполагаемые механизмы основных видов аритмий Вид аритмии Повышение автоматизма Следовая деполяризация + Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия Внутри АV, с вовлечением пучка Кента, межпредсердный, внутри SA + Фибрилляция предсердий Дезорганизованный «функциональный» + Трепетание предсердий Желудочковая экстрасистолия Желудочковая тахикардия (моно- и полиморфная) Фибрилляция желудочков Re-entry Стабильный + + + В периинфарктной зоне, повышение активности SS и др. + Дезорганизованный
Зона угнетения Односторонний блок Ретроградный импульс Проводящая система Зона угнетения Прохождение ретроградного импульса в зоне угнетения Аритмии по механизму re-entry (возврата, повторного входа, кругового движения) Предпосылки: 1. Препятствие (анатомическое или физиологическое) для проведения 2. Наличие участка с односторонним блоком проведения 3. Время проведения по контуру re-entry должно быть больше ЭРП Нормальное проведение Формирование круга повторного входа
Фармакокинетика ПАС класса IA * - в печени образуется N-ацетил-новокаинамид (свойства класса III)
Фармакокинетика ПАС класса IA * - в печени образуется N-ацетил-новокаинамид (свойства класса III)
Скачать презентацию Институт фармакологии им А В Вальдмана Санкт-Петербургского государственного
Противоаритмические_2010-2011.pptx