Инфекции вызванные резистентной грамположительной флорой: алгоритм выбора антибиотиков Белобородов В. Б. Российская медицинская академия последипломного образования
Микробиологическая проблема грамположительной резистентной флоры стрептококки энтерококки стафилококки S. рyogenes (Sпен) Sпен S. pneumoniae Sамп Rпен, Sван Rамп, Sван Rван(VRE) Sмет Rмет Sокс Rокс (MRSA) Iпен, Sцс3 Rмет Iван (GISA) ванкомицин Л И Н Е З О Л И Д
Эпидемиология Гр+ инфекций • Более 60% ангиогенных инф. - Гр+* • Достоверное увеличение MRSA и VRE** • Формирование резистентной Гр+ флоры под давлением АБП • Быстрое распространение R среди бактерий (van. A) • Клональное распространение в стационаре штаммов с множественной R ***, **** *Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999; 29: 239 -244. **Huang et al. Emerg Infect Dis 8(2), 2002. ***Michel M et al. Lancet. 1997; 349: 1901 -1906. ***Shlaes DM et al. Clin Infect Dis. 1997; 25: 584 -599.
Эпидемиология Гр+ инфекций • В начале 90 -х - кроме ванкомицина - нет препаратов активных в отношение R-Гр+ флоры • Разработка новых перспективных препаратов: – – – Оксазолидиноны (Линезолид) Кетолиды (Телитромицин) Гликопепетиды (Тейкопланин) Хинупристин/дальфопристин Даптомицин
• Микробиологические и клинические проблемы оценки эффективности ванкомицина
Микробиологическая эффективность лечения НПивл p<0, 05 Baughman, AJRCCM, 2001, A 928
Летальность пациентов бактериемией вызванной MRSA • 6 -летнее когортное исследование, атрибутивная летальность: MRSA – 12%, MSSA – 5, 1% (p<0, 01)* • Метанализ публикаций 1980 -2000 г по летальности пациентов с бактериемией MRSA & MSSA – MRSA – выше (р < 0, 001)** *Melzer et al. CID: 2003; 37: 1453 -1460 **Cosgrove et al. CID: 2003; 36: 53 -59
Адекватность АБТ и летальность пациентов бактериемией вызванной MRSA • Неадекватная терапия MRSA - 33%, летальность MRSA (37%)>MSSA (5%)* • Неадекватная терапия MRSA - 33%, летальность MRSA (59%)** • Неэффективность ванкомицина для лечения MRSA – 25%*** *Ibrahim et al. Chest. 2000; 118: 146 -155. **Valles et al. Chest. 2003; 123: 1615 -1624. ***Chang et al. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 333 -339.
Лечение пневмонии с бактериемией, MSSA. N=10 N=17 Gonzalez, Clin Infec Dis, 1999
Лечение пневмонии с бактериемией ванкомицином: MSSA и MRSA. Chang et al. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 333 -339.
Ванкомицин. Возможности профилактики пневмонии, вызванной MRSA • Многие пациенты до развития НПивл получали ванкомицин • ~ у 20% пациентов НПивл развивалась на фоне применения ванкомицина • Как лечить эту пневмонию? N = 56 Leeper, Chest, 1997 N = 11
Клиническая эффективность ванкомицина при НП вызванной MRSA Moise, Am J Helth-Syst Pharm, 2000
Данные справочника Med. Marx 2001 • Участвует 368 учреждений • 105603 ошибки лечения • 2, 4% связано с опасными для пациента препаратами • 10 наиболее опасных препаратов: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Инсулин Морфин Гепарин Куматин KCl Фуросемид Ванкомицин Гидромарфон Мепередин Дилтиазем
Резюме по применению ванкомицина для лечения НП, вызванной MRSA • Переоценка эффективности ванкомицина • ~40% случаев неэффективности ванкомицина не распознается клиницистами • Основное заблуждение: если нет эффекта от ванкомицина, значит инфекция вызвана не MRSA, а другой флорой
Линезолид. Области клинического применения • Пневмонии: вне- и внутрибольничные • Инфекции кожи и мягких тканей: осложненные и неосложненные • Инфекции, вызванные резистентной грамположительной флорой, в том числе бактериемии Lindren P. Infect Med. 2002; 19 (1): 25 -32.
Микробиологическая активность линезолида • S- и R- к оксациллину S. aureus и S. epidermidis • S- и R- к ванкомицину E. faecalis и E. faecium, • S- и R- к пенициллину и эритромицину S. pneumoniae. • S. pyogenes, Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, большинство штаммов Nocardia. • Moraxella catarrhalis, H. influenzae, Legionella spp, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae • Анаэробы: C. difficile, C. perfringens, Bacteroides spp, Fusobacterium nucleatum • Бактериостатический эффект в отношении стафилококков и энтерококков • Бактерицидный эффект в отношении S. pneumoniae и других стрептококков. Linden P, Infect Med. 2002; 19(1): 25 -32.
Неосложненные ИКМТ v. Этиология – преимущественно S. aureus v. Препарат: v. Линезолид : 400 мг х 2 р/с v. Кларитромицин: 250 мг х 2 р/с v. Клиническая эффективность: v. Линезолид - 85% v. Кларитромицин - 88% Duvall et al. Prog. abs. 9 th Int. Cong. Infec. Dis. ; April 10 -13, 2000; Buenos Aires. Abs. 181.
Осложненные ИКМТ Диагноз: целлюлит и абсцессы кожи, подкожной клетчатки, раневая инфекция Препарат: v. Линезолид: 600 мг х 2 р/с v. Оксациллин: 2 г х 4 р/с v. Клиническая эффективность: v. Линезолид: 90% v. Оксациллин: 85% v. ITT: v. Линезолид: 86% v. Оксациллин: 82% Stevens et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 3408 -3413
Раневая инфекция вызванная MRSA Актуальность: > 2, 6% оперированных пациентов, вклад МRSA ~ 30% Дизайн: открытое рандомизированное сравнительное (n=135) v. Линезолид: 600 мг х 2 р/с & Ванкомицин: 1 г х 2 р/с v. Основные результаты: v. Снижение продолжительности внутривенного введения препарата: Линезолид – 4, 7 суток, ванкомицин – 11, 1 суток (р<0, 0001) v. Более высокая микробиологическая эффективность: Линезолид – 87%, ванкомицин – 48% (р=0, 002) Weigelt et al. Am J Surg. 2004; 188 (6): 760 -765.
Пластическая хирургия • Дизайн: проспективное открытое исследование (n=40) • Диагноз: остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции ран после пластики, вызванные S. aureus и VRE. • Применение: только в/в – 28%, ступенчатая терапия – 45%, только внутрь -28% • Клиническая эффективность: – Остеомиелит – 90%, ИКМТ – 100%, инфекций ран после пластики – 83%. • Вывод: очень высокая эффективность сочетания хирургического лечения и линезолида Broder KW et al. Ann Plast Surg 2004 Apr; 52(4): 385 -90
Внебольничная пневмония Пациенты: госпитализированные Препарат: v. Линезолид: 600 мг в/в х 2 р/с => внутрь v. Цефтриаксон: 1 г в/в х 2 р/с => цефподоксим v. Продолжительность лечения: 7 -14 с v. Клиническая эффективность: v. Линезолид - 91% v. Цефтриаксон - 89% v. Микробиологическая эффективность: v. Линезолид - 90% v. Цефтриаксон - 87% v. Клиническая эффективность менее тяжелых пациентов: Линезолид = Цефподоксим Cammarata et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159(suppl pt 2): A 844
Нозокомиальная пневмония Пациенты: госпитализированные, S. aureus Препараты: v. Линезолид: 600 мг в/в х 2 р/с + v. Ванкомицин: 1 г в/в х 2 р/с + v + Азтреонам 1 -2 г х 3 р/с + АГ v. Продолжительность лечения: 7 -21 с v. Клиническая эффективность: v. Линезолид - 57% v. Ванкомицин - 60% v. Микробиологическая эффективность: v. Л: S. pneum - 100%; S. aureus – 61%; MRSA – 59% v. В: S. pneum - 90%; S. aureus – 61%; MRSA – 70% Rubinstein et al. Clin Infect Dis. 2001; 32: 402 -412.
Нозокомиальная пневмония Дизайн: анализ 2 рандомизированных проспективных исследований эффективности линезолида у пациентов с НП (Гр+ пневмония - 1019, S. aureus - 339, MRSA - 160) Препараты: Линезолид 600 мг в/в & Ванкомицин: 1 г в/в х 2 р/с, 7 -21 с v. Основные результаты: v летальность – 20% & 36% (p=0, 03) v клиническая эффективность – 59% & 36% (p<0, 01) Wunderink et al. Chest. 2003; 124 : 1789 -1797.
Инфекции вызванные VRE* Пациенты: ИКМТ, уроинфекции, бактериемии с неустановл. очагом), инф. брюшной полости Возбудитель: Enterococcus faecium Препарат: v. Линезолид: 600 мг в/в х 2 р/с и 200 мг в/в х 2 р/с v+ Азтреонам 1 -2 г х 3 р/с + АГ v. Клиническая эффективность: v. Линезолид 600 мг в/в х 2 р/с - 67% v. Линезолид 200 мг в/в х 2 р/с - 52% v. Дополнительно: E. faecium резистентный к хинупристину/дальфопристину сохранял чувствительность к линезолиду** *Zyvox (linezolid) [package insert]. Kalamazoo Mich: Pharmacia & Upjohn; April 2000. **Mc. Neil et al. Clin Infect Dis. 2000; 30: 403 -404.
«Терапия отчаяния» Пациенты: 500 пациентов с мульти- или пан-R Гр+ флорой, 47% - бактериемии, 16% - инфекции ЖКТ, 15% - ИКМТ, 9% - инфекции костей и суставов, 5% - эндокардит Возбудитель: 66% - VRE, 17% - MRSA Препарат: v. Линезолид: 600 мг в/в х 2 р/с => внутрь v. Эффективность (271 пациент): v. Клиническая – 91% v. Бактериологическая – 78% v. Клиническая эффективность дополнительно: v при бактериемии E. faecium – 90% vпри бактериемии MRSA – 89% Birmingham et al. Abs. 39 th Intersc. Conf. Antimicrob. Agents Chemoth. Sept. 26 -29, 1999; San Francisco. Abs. 1098.
Лечение инфекций MRSA Пациенты: нозокомиальная пневмония и ИКМТ Препараты: v. Линезолид: 600 мг в/в х 2 р/с v. Ванкомицин: 1 г в/в х 2 р/с v. Клиническая эффективность (ИКМТ): v. Линезолид – 79% & Ванкомицин – 72% v. Длительность лечения: v Линезолид – 5, 4 c & Ванкомицин – 14, 8 c (p=0, 001) v. Продолжительность госпитализации: v Линезолид – 8 с & Ванкомицин – 16 c (p=0, 02) Li et al. Pharmacotherapy. 2001; 21: 263 -264. Abstract 102.
Линезолид у детей • Дизайн: рандомизированное многоцентровое сравнительное (линезолид/ванкомицин), у детей (n=321) • Диагноз: нозокомиальная пневмония, осложненные ИКМТ, катетерные инфекции, бактериемия без установленного очага, другие Гр+ инфекции • Дозы: Л – 10 мг/кг х 8 часов, В – 15 мг/кг 6 -24 ч • Продолжительность лечения: 10 -28 суток • Эффективность - равная: – Клиническая: 88 % / 85%; ITT - 79% / 74%; – Бактериологическая: MSSA - 95% /94%; MRSA – 88% / 90%; CNS – 85% / 83% • Продолжительность лечения (дни): 8 / 10, 9 (р<0, 001) • Побочные эффекты: 19% / 34% (р<0, 003) Kaplan SL et al. Pediat Infec Dis J. 2003; 23: 677 -685.
экспрессия факторов вирулентности грамположительных кокков под действием субьингибирующих концентраций линезолида
Дизайн исследования Токсин S. aureus Wood 46 S. aureus Cowan 1 Альфа-гемолизин X X S. pyogenes NCTC 9994 X Бета-гемолизин S, aureus 1200 X Коагулаза X Стрептолизин О X ДНаза X Протеин А x X Протеин М X Три штамма S. aureus и 1 штамм S. pyogenes исследовано in vitro на эффект действия субъингибирующих рост концентраций линезолида на экспрессию структурных и растворимых факторов вирулентности. Gemmel CG, Ford CW. J Antimicrob Chemother 2002, 50: 1 -8.
Дизайн исследования (продолжение) • Штаммы росли в среде, содержащей ½, ¼ и 1/8 МПК линезолида, для того, чтобы получить экспрессию фактора вирулентности при концентрации препарата, обеспечивающей субъингибирование роста • Стандартная суспензия бактерий опсонизирована 10%, 5% или 2% нормальной человеческой сывороткой для измерения чувствительности бактерий к опсонофагоцитозу • Процесс фагоцитоза измерен с помощью хемилюминисценции для выявления респираторного взрыва в нейтрофилах вызванного бактериями, опсонизированными сывороткой • Для анализа вирулентности использованы статистические методы. Gemmel CG, Ford CW. J Antimicrob Chemother 2002, 50: 1 -8.
Эффект линезолида в субъингибирующих концентрациях на экспрессию фактора вирулентности S. aureus Средний титр при наличии или отсутствии линезолида токсин /энзим Нет препарата ½ МПК 1/4 МПК 1/8 МПК Альфагемолизин 518 * <2 2 2 Дельтагемолизин 64* 4 8 16 Коагулаза 64* 4 8 16 СЛ-О 128 4 4 16 ДНаза 16 4 4 4 Р<0, 05 между всеми «нет препарата» и любой концентрацией линезолида Gemmel CG, Ford CW. J Antimicrob Chemother 2002, 50: 1 -8.
Фагоцитоз штамма Cowen 1 в присутствии или отсутствии линезолида Р<0, 05 между «нет антибиотика» и всеми значениями МПК Gemmel CG, Ford CW. J Antimicrob Chemother 2002, 50: 1 -8.
Хемилюминисценция нейтрофилов после контакта с S. pyogenes, на фоне различных концентраций линезолида Р<0, 05 между «нет антибиотика» и всеми значениями МПК Gemmel CG, Ford CW. J Antimicrob Chemother 2002, 50: 1 -8.
Эффекты влияния субъингибиторных концентраций линезолида • Продукция факторов вирулентности – S. aureus (альфа/дельта-ГЛ, коагулаза) – ингибируется – S. pyogenes (СЛО, ДНаза) – нарушается • Эффект на опсонофагоцитоз: – S. aureus – максимально усиливается – S. pyogenes – значительно усиливается • Хемилюминисценция нейтрофилов: (в присутствии 1/2 МПК линезолида) – S. aureus – не изменяется – S. pyogenes – значительно усиливается Gemmel CG, Ford CW. J Antimicrob Chemother 2002, 50: 1 -8.
Безопасность применения Пациенты: 5 рандомизированных сравнительных исследования, 1198 пациентов Количество побочных эффектов: v. Линезолид 59% & Сравнение - 52% Характер побочных эффектов: v. Основные – дисфункция ЖКТ: диаррея (8%), тошнота (7%), рвота (4%) v. Редкие – головная боль, нарушения вкуса, грибковый вагинит, изменение окраски языка, изменения показателей функциональных печеночных тестов v. Другие (не отличались от препаратов сравнения) v. Отмена препарата – 4%: v тромбоцитопения (< 75% N) v. Линезолид – 2, 4% & Сравнение – 2, 6 % Green et al. JAMA. 2001; 285: 1291.
Проблемы резистентности *, ** In vitro: R VRE (E. faecium) и MRSA у пациентов, получавших Линезолид: v 5 пациентов: исходно – S VRE, лечение 21 -40 с, повторное выделение с МПК 3 -64 мкг/мл, клин. неэф. – у 3 пациентов v 1 пациент: получал Л по поводу перитонита при проведении перитонеального диализа без удаления системы из брюшной полости – R MRSA (MПК > 32 мкг/мл) Причина: очень редкая точечная мутация в гене кодирующем 23 S единицу рибосом – R VRE и MRSA **, *** *Gonzales et al. Lancet. 2001; 357: 1179. **Tsiodras et al. Lancet. 2001; 358: 207 -208. ***Prystowsky et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 2154 -2156.
Заключение • Рост резистентности грамположительной флоры стимулирует поиск и разработку новых препаратов • Линезолид – препарат, сопоставимый или превосходящий ванкомицин • Линезолид – препарат выбора для лечения тяжелых инфекций вызванных резистентной грамположительной флорой
Скачать презентацию Инфекции вызванные резистентной грамположительной флорой алгоритм выбора антибиотиков
ИКС Алгоритм выбора антибиотика Сульбактам 37 слайдов.ppt