Индукция суперовуляции проведении ЭКО Боярский К Ю Клиника

Индукция суперовуляции проведении ЭКО. Боярский К. Ю. Клиника лечения бесплодия «ГЕНЕЗИС» Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ПП СГПМУ 14 июня 2013 Астана, Казахстан

Определение овариальной стимуляции n n Под овариальной стимуляцией принято понимать назначение в фолликулярную фазу препаратов, повышающих уровень в крови эндогенного ФСГ (кломифенцитрата, ингибиторов ароматазы) или препаратов экзогенного ФСГ мочевого или рекомбинантного происхождения Следует различать индукцию овуляции, целью которой является рост одного фолликула (обычно применяется при ановуляции), и т. н. контролируемую овариальную стимуляцию целью, которой является рост множества фолликулов (применяется при ВРТ)

Цели овариальной стимуляции n n Целью овариальной стимуляции является получение достаточного количества ооцитов, с минимальным риском развития осложнений. Единого общепризнанного оптимального числа ооцитов не существует, однако стоит признать, что 10 -12 (15? ) ооцитов близки к некому идеальному числу

Shipper I. с соавт. JCEM, т. 83, стр. 1292 -8, 1998

Стратегия суперовуляции в программах ЭКО, по Oehninger S. , Hodgen G. , 1990

Правильное название Описание Сверхдлинный протокол Назначение агонистов люлиберина за 2 -7 Superlong protocol месяцев до стимуляции яичников Длинный протокол Long protocol Короткий протокол Short protocol Flare – up Протокол с антагонистами Antagonist protocol Начало назначение агонистов в середине лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции Неправильное название - - Параллельное назначение агонистов и стимуляции яичников в начале цикла - Назначение препаратов антагонистов на 5 -7 дни овариальной стимуляции Короткий протокол

J. A. Huirne, R. Homburg and C. B. Lambalk «Могут ли антагонисты быть сравнены с агонистами при использовании в ЭКО» Human Reproduction Vol. 22, No. 11 pp. 2805– 2813, 2007

Протокол фиксированным днем назначения антагонистов 2 -3 д. ц. 6 -й день р. ФСГ ч. ХГ ФСГ АНТАГОНИСТ ЭКО или ИКСИ Поддержка лютеиновой фазы

Протокол с плавающим днем назначения антагонистов 14 мм = максимальная гарантия от пика ЛГ 2 -3 д. ц. 14 мм ФСГ ч. ХГ ЭКО или АНТАГОНИСТ ИКСИ Поддержка лютеиновой фазы

Не найдено различий при фиксированном или гибком протоколе OR=0, 7 (95% CI 0, 47 -1, 05)

Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM. «Антагонисты гонадотропин-релизинг гормона в ВРТ» . Cochrane Database Syst Rev. 2011 Май 11; (5): CD 001750. 45 контролируемых рандомизированных исследований(РКИ) с числом участников 7511, в которых сравнивали антагонисты и длинный протокол с применением агонистов. Не было обнаружено статистически значимое различие в частоте родов в обеих группах (9 РКИ, ОШ 0, 86 (ДИ 95 % 0, 691, 08) или развивающейся беременности (28 РКИ, ОШ ДИ 95% 0, 77 -1, 0). Имеется статистически достоверное уменьшение частоты развития СГЯ в группе антагонистов (29 РКИ, ОШ 0, 43, ДИ 95% ), 33 -0, 57).

Эволюция мета-анализов и систематических обзоров сравнивающих ФСГ и ФСГ+ЛГ(ХГЧ) Количество РКИ пациентов Daya et al. F. S. 8 527 Преимущество м. ФСГ перед ЧМГ по уровню клинических беременностей 8, 5% на начатый цикл ОШ: 1. 71; 95% ДИ: 1. 12– 2. 62 2002 Daya et al. F. S 6 649 Преимущество р. ФСГ перед м. ФСГ по уровню клинических беременностей ОШ: 1. 21; 95%: 1. 04 - 1. 42 2003 Van Wely et al. Cochrane CD 003973 4 1214 Различие в частоте родов между р. ФСГ и ЧМГ перестало быть статистически достоверным 2007 Kolibianakis et al. F. S. 7 701 Нет статистических различий в частоте родов живым плодом между р. ФСГ и р. ФСГ + р. ЛГ в общей группе пациенток ОШ: 0, 92; 95% ДИ: 0, 65 -1, 31 0, 92; ДИ: 2009 Kosmas I. et al. RBM Online 9 1032 Существует тренд к большому числу бер-тей в циклах с р. ФСГХГЧ vs. р. ФСГ (антагонисты), ОШ: 1, 54; 95% ДИ 0, 98 -2, 42 1, 54; Меньше СГЯ в группе р. ФСГ-ХГЧ, ОШ: 0, 30; 95% ДИ 0, 09 -0, 96 0, 30; 2011 Van Wely et al. Cochrane 11 3197 Преимущество ВО-ЧМГ перед р. ФСГ по показателю – роды живым плодом Год Ссылки 1995 ОШ: 1. 27; 95% ДИ: 0. 98– 1. 64 ОШ: ДИ: CD 005354 2012 Hill et al. F. S. Выводы ОШ: 0. 84; 95% CI: 0. 72– 0. 99 ОШ: 7 902 Частота клинической беременности выше при р. ФСГ+р. ЛГ по сравнению с р. ФСГ у пациенток старше 35 лет ОШ: 1. 37; 95% CI: 1. 03– 1. 83 ОШ: 37; 03–

Элонва (корифоллитропин альфа) химерный препарат содержащий альфа субъединицу ФСГ и гибрид бета-субъединицы ФСГ с терминальным пептидом ХГЧ, что значительно увеличивает время жизни препарата. Женщинам с массой тела < 60 кг вводят однократно 100 мкг Элонвы Женщинам с массой тела > 60 кг вводят однократно 150 мкг Элонвы

Передовые умы почувствовали кризис идей в стимуляции ЭКО еще в середине 90 -х годов. В редакторской колонке журнала Human Reproduction № 5 за 1996 была опубликована статья «Время революционизировать овариальную стимуляцию» , в которой Edwards R. , Lobo R. и Bouchard P. предложили вновь вспомнить об естественных циклах и мягких схемах стимуляции. В 2005 году была опубликована полемическая статья Inge G. с соавт. «Число ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее расточительны? » . В этой работе производилось сравнение числа необходимых ооцитов, для достижения одних родов в клинике Bourn Hall в начале 80 -х и в 2000 году. Выяснилось, что несмотря на то, что частота наступления беременности возросла, число необходимых ооцитов для достижения одних родов даже уменьшилось. Bourn Hall, 1982 Bourn Hall, 2000 2 – 6 ооцитов возраст 1 - 5 ооцитов 6 - 15 ооцитов >16 ооцитов 6, 7 – 14, 7% < 38 лет 10, 4% 4, 0% 1, 9% > 38 лет 3, 5% 2, 3% 0 Edwards R. , Lobo R. и Bouchard P. «Время революционизировать овариальную стимуляцию» , Human Reproduction, т. 11, стр. 917 -919, 1996 Inge G. с соавт. «Число ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее расточительны? » , Human Reproduction, т. 20, стр. 588 -592, 2005

Hohmann F. et al. Низкие дозы ФСГ, назначенные в раннюю, среднюю и позднюю фолликулярную фазу цикла, могут вызывать рост множественных доминантных фолликулов. Human Reproduction, т. 16, стр. 846 -54, 2001

Терминология Цель Методология Естественный цикл ЭКО Один ооцит Препараты не применяются Модифицированный естественный цикл Один ооцит ХГЧ и ант. ЛГРГ + ФСГ/ЧМГ Умеренная стимуляция в цикле ЭКО 2 -7 ооцитов Низкие дозы ФСГ/ЧМГ, пероральные препараты и ант. ЛГРГ Обычная стимуляция в ЭКО аг. ЛГРГ или ант. ЛГРГ и обычные дозы ФСГ/ЧМГ > 8 ооцитов Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human Reproduction, т. 22, стр. 2801 -4, 2007

Обычная овариальная стимуляция n n Высокий риск СГЯ (Delvigne A. , Rosenberg S. , 2002, Aboulghar M. , Mansour R. , 2003) Возможное негативное влияние высоких уровней гонадотропинов на качество эмбрионов и рецептивность эндометрия (Devroey P. et al. , 2004, Baart E. et al. , 2007) Плохая психологическая переносимость «длинного» протокола (Anderheim L. et al. , 2005, Verberg M. et al. , 2008) Возможное повышение вероятности онкозаболеваний (Brinton L. , 2007) Умеренная овариальная стимуляция n n Недостаточный ответ на стимуляцию (Kailasam C. et al. , 2004, Verberg M. et al. , 2009) Высокая частота отмены цикла (Surrey E. , Schoolcraft W. , 2000) Низкая частота наступления беременности (Inge G. , 2005) Необходимость большего числа попыток ЭКО (Siristatidis C. , Hamilton M. , 2007, Saldeen P. , 2007)

Зависимость числа полученных ооцитов и частоты имплантации. Verberg M. et al. Клиническое значение малого числа полученных ооцитов применении умеренной стимуляции: мета-анализ. Human Reproduction Update, т. 15, стр. 5 -12, 2009

Baart E. et al. умеренная овариальная стимуляция в ЭКО уменьшает анеуплоидию в человеческих предимплантационных эмбрионах: рандомизированное контролируемое исследование. Human Reproduction, т. 22, стр. 980 -88, 2007

Клиническая эффективность умеренной стимуляции Модифицированный естественный цикл ЭКО Умеренная стимуляция Обычный протокол с антагонистами Число дней стимуляции, дней 2, 9 + 0, 4 6, 1 + 1, 4 8, 6 + 1, 7 Число инъекций ант ЛГРГ, дней 3, 7 + 0, 5 4, 4 + 0, 5 4, 9 + 0, 5 Общая доза ФСГ, м. Ед 279 + 47 1184 + 292 1725 + 325 Ежедневная доза ФСГ, м. Ед 90 + 35 175 + 30 190 + 30 Число циклов с преждевременной овуляцией 2 (7, 4%) 0 0 Число полученных ооцитов 1, 1 + 0, 1 11 + 4, 1 16, 1 + 4, 5 Число пересаженных эмбрионов 1 2 2

Клиническая эффективность умеренной стимуляции Модифицированный естественный цикл ЭКО Умеренная стимуляция Обычный протокол с антагонистами Частота отмены переноса на начатый цикл 37% 5, 2% 0% Частота клинической беременности на начатый цикл 25, 9% 36, 8% 55, 2% Частота клинической беременности (на перенос) 35, 3% 47% 55, 2% Частота имплантации на пересаженный эмбрион 35, 3% 27, 8% 37, 9% Число клинических беременностей 6 7 16 Число многоплодных беременностей (%) 0 3 (42, 8%) 6 (37, 5%) Частота СГЯ 0 5, 2% 17, 2% Число замороженных эмбрионов 0 1, 7 + 1, 1 2, 4 + 1, 2

Nelson S. et al. Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod. 2009 Apr; 24(4): 867 -75.

Alviggi C. с соавт. «Гормональные, функциональные и генетические биомаркеры при контролируемой овариальной стимуляции: средство для подбора тактики лечения пациентов» , Repr. Biol. Endocr. , т. 10, стр. 9, 2012

Oliviness F. с соавт. “Индивидуальный подход к выбору дозы ФСГ для ВРТ, используя новый алгоритм: исследование CONSORT”, RBM online, т. 18, стр. 195 -204, 2009 Стартовая доза ФСГ подбиралась индивидуально в зависимости от базального ФСГ, возраста, ИМТ, числа антарльных фолликулов. Исследование включало в себя 18 центров (пациентки 18 -34 лет), использовался только длинный протокол и фоллитропин-альфа (Гонал-Ф). Основной целью было избежать СГЯ.

Пациентка М. , 32 лет обратилась в клинику по поводу многочисленных неудач ЭКО, которая сопровождалась крайне высокой дозой препаратов ФСГ (около 4500 м. Ед), необходимых для получения роста фолликулов. Показателт АМГ и базального уровня ФСГ были в норме. При исследовании полиморфизма гена рецептора ФСГ в локусе 680 был выявлен вариант Ser/Ser. При подборе относительно высокой стартовой дозы ФСГ 300 м. Ед, был получен адекватный ответ и наступила беременность. Ген рецептора ФСГ находится у человека на хромосоме 2 р21 и состоит из 10 экзонов. В этом гене было найдено 1488 участков одиночного нуклеотидного полиморфизма (SNPs). Наиболее изученными являются полиморфизмы Thr 307 Ala (rs 6165) (внеклеточный домен гена р. ФСГ) и Asn 680 Ser( rs 6166) (внутриклеточный домен этого рецептора), оба находятся в 10 экзоне. Perez Mayorga M. с соавт. «Ответ яичников на стимуляцию ФСГ в зависимости от генотипа рецептора» , JCEM, т. 85, стр. 3365 -9, 2000

Роль полиморфизма генов в прогнозировании ответа яичников на овариальную стимуляцию. n n n Ген р. ФСГ (229 G/A, Ile 160 Thr, Thr 307 Ala, Asn 680 Ser) ассоциированы с уменьшением ответа на овариальную стимуляцию. Ген ЛГ – вариант этого гена (8 Arg– 15 Thr) ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию и с резистентностью к ФСГ Ген фермента ароматазы (CYP 19 A 1) – полиморфизм в участке TCT Del/Del и укорочение области повторов (TTTA)n ассоциировано с уменьшением чувствительности к овариальной стимуляции Ген рецептора к эстрагенам первого типа (ESR 1) – повторы (TA)n и варианты гена Pvu. II CC и Xba. I GG ассоциированы с лучшим ответом на стимуляцию Ген рецептора к эстрагенам второго типа (ESR 2) – вариант Alu. I GG – ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию яичников Гены метаболизма фолиевой кислоты - MTHFR 677 CT, MTHFR 1793 GA, CTH 1208 GT, SLC 19 A 1 80 GA – ассоциированы с хорошим ответом на стимуляцию и высоким качеством эмбрионов и высокой ЧНБ, тогда как полиморфизм MTHFR 1298 C – ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию Altmae S. с соавт. «Генетические факторы, предсказывающие овариальную гиперстимуляцию: где мы находимся сегодня? » , HRU, т. 17, стр. 813 -28, 2011

Возраст и тесты овариального резерва (Овариальный резерв = количество ооцитов, Возраст = качество ооцитов) n n n Молодой возраст Низкий АМГ и высокий б. ФСГ Высокая частота плохого ответа Мало ооцитов Средняя ЧНБ n n n Возраст больше 40 лет Нормальный уровень АМГ и б. ФСГ Хороший ответ на овариальную стимуляцию Большое или умеренное число ооцитов Низкая ЧНБ

Несмотря на многочисленные исследования, под плохим ответом понимают отсутствие ответа на овариальную стимуляцию, а также получение 1 -4 ооцитов. Прогноз пациентки зависит от возраста, а также числа полученных ооцитов.

Выводы n n n Овариальная стимуляция важнейшая часть лечения бесплодия методами ВРТ. В настоящее время с позиций доказательной медицины не показано преимуществ использования агонистов или антагонистов ЛГ-РГ, мочевых или рекомбинантных гонадотропинов. В настоящее время делаются активные попытки внедрить щадящие схемы овариальной стимуляции, которые с одной стороны позволяют получать достаточное количество ооцитов, с другой стороны уменьшить число случаев СГЯ. В выборе протокола и начальной дозы препаратов может помочь измерение АМГ, однако стоит учитывать возраст пациентки, ИМТ и ЧАФ. Малое число полученных ооцитов не означает плохой прогноз, так как возраст пациентки является основным фактором определяющим успех программ ЭКО/ИКСИ.

Из Санкт-Петербурга с любовью! МОЙ САЙТ: WWW. MYIVF. SPB. RU BOYARSKY@POCHTA. RU