ИНДУКЦИЯ ОВУЛЯЦИИ А Н Баранов Кафедра акушерства и

ИНДУКЦИЯ ОВУЛЯЦИИ А. Н. Баранов Кафедра акушерства и гинекологии СГМУ

Стадии фолликулогенеза • К началу пубертатного периода в яичниках остается около 300 000 ооцитов • Процесс фолликулогенеза не ограничивается одним менструальным циклом (28 дней) и в среднем занимает от 85 до 200 дней • Стадии фолликулогенеза: – формирование пула растущих фолликулов (около 120 дней) - рост и дифференцировка примордиальных фолликулов до преантральных – базальный рост преантральныхфолликулов до стадии малых антральных - 1 -2 мм (около 65 дней), независимо от колебания гонадотропинов – выбор когорты малых антральных фолликулов, их рост, селекция и созревание доминантного (около 20 дней) – гонадотропинзависимый процесс

Примордиальный фолликул Антральный фолликул Преовуляторный фолликул Преантральный фолликул Жёлтое тело Последовательные стадии развития фолликула и жёлтого тела (по Patten B. )

Индукция овуляции n n n заключается в обеспечении роста фолликула/ов до преовуляторного состояния основана на использовании фармакологических препаратов, вызывающих рост, развитие фолликула/ов, овуляцию и поддерживающих лютеиновую фазу цикла её заключительным этапом может быть - естественное зачатие - искусственная инсеминация

Этап фолликулогенеза Формирование пула растущих фолликулов (рост примордиальных фолликулов до стадии вторичных (преантральных) (около 120 дней) Рост преантральных фолликулов до стадии малых антральных до 1 -2 мм (около 65 дней) Формирование когорты малых антральных фолликулов, их рост, селекция и созревание доминантного фолликула (около 20 дней) Зависимость от ГТ Гормоннезависимая Гормончувствительная (необходим базальный уровень ГТ) Гормон -зависимая (ФСГ, ЛГ) Маркер функционирования отсутствует Содержание антимюллерова гормона Базальный уровень ФСГ Содержание ингибина В Число антральных фолликулов Содержание эстрадиола

Антимюллеровский гормон n n n n n Гликопротеид, относится к семейству β-ТФР, у женщин - синтезируется в гранулёзных клетках яичников; у мужчин - в клетках Сертоли яичек Гранулёзные клетки яичников в эмбриональном периоде в норме не синтезирую АМГ; выработка АМГ начинается только после рождения У плода – регулирует половую дифференцировку; вызывает инволюцию мюллеровых протоков у плодов мужского пола; у плодов женского пола отсутствие АМГ создает условия для развития из мюллеровых протоков матки, маточных труб и верхней трети влагалища В яичниках АГ вырабатывается преимущественно гранулёзными клетками преантральных и небольших антральных фолликулов; по мере роста фолликулов продукция АМГ снижается вплоть до полного отсутствия в зрелом фолликуле Концентрация АМГ в плазме обратно коррелирует с числом антральных фолликулов в яичниках и возрастом женщины Концентрация АМГ в плазме крови в течение цикла остается постоянной В фолликулах, содержащих несколько слоев гранулёзы, АГ локализуется в гранулёзных клетках, расположенных ближе к полости фолликула, а также в кумулюсных клетках Предполагается участие АГ в регуляции стероидо-(угнетает ароматазу гранулёзы) и оогенеза (сдерживает мейоз половых клеток), снижает число рецепторов ЛГ в гранулезных клетках Обладает антипролиферативным эффектом

Включение механизма положительной обратной связи ЛГ Функционирование механизма отрицательной обратной связи Э ФСГ 25 1 5/6 Формирование когорты малых антральных фолликулов (около 10 до 4 мм) 1 д. 10/11 14 Рост и созревание доминантного фолликула (ФСГ, ЛГ - зависимый) Селекция доминантного фолликула Имеет наибольший диаметр и способен расти в период снижения концентрации ФСГ (5 -6 д. м. ц. диаметр около 10 мм и более) (14 д. диаметр 17 -22 мм) 20/22 25

Роль ФСГ в развитии фолликулов n n n n ФСГ играет основную роль в росте антральных фолликулов с конца лютеиновой фазы цикла и селекции доминантного фолликула Вызывает пролиферацию и дифференцировку гранулёзных клеток Способствует секреции фолликулярной жидкости Способствует синтезу эстрогенов из андрогенов в гранулезных клетках (активирует ароматазу); наиболее интенсивно эстрадиол синтезируется фолликулом диаметром более 14 мм Стимулирует синтез ингибинов Стимулирует синтез рецепторов к ЛГ на поверхности гранулёзных клеток (появляются у фолликула диаметром 10 мм, фолликулы 14 мм становятся чувствительными к ЛГ) Совместно с ЛГ контролирует овуляцию

Физиологические основы индукции овуляции n n n n n Теория порогового уровня ФСГ (Brown J. , 1978) для каждого малого антрального фолликула существует концентрация ФСГ (индивидуальный ФСГ-порог), необходимая для инициации его роста при недостаточной концентрации ФСГ происходит атрезия фолликула ФСГ-порог зависит от стадии развития фолликула и определяется содержанием рецепторов к ФСГ Теория ФСГ-окна (Baird D. T. , 1987) ФСГ-окно - время, в течение которого концентрация ФСГ превышает пороговый уровень, необходимый для селекции доминантного фолликула Длительность ФСГ-окна определяет количество выбранных для дальнейшего роста фолликулов Длительность ФСГ-окна в естественном цикле ограничена снижением ФСГ в 1 фазу цикла вследствие увеличения концентрации эстрадиола (отрицательная обратная связь) Введение экзогенного ФСГ приводит к «расширению ФСГокна» , что обеспечивает рост нескольких фолликулов

Роль ЛГ в развитии фолликулов n n n ЛГ стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках фолликула ЛГ с середины фолликулярной фазы цикла совместно с ФСГ принимает участие в развитии доминантного фолликула Через 36 -42 часа от момента преовуляторного пика ЛГ подавляется действие ингибитора мейоза ооцитов (синтезируется в гранулёзе), происходит овуляция и выход зрелой яйцеклетки Обеспечивает лютеинизацию клеток фолликула, продукцию прогестерона желтым телом Концепция «потолочных» значений ЛГ (Hillier S. , 1994) - Для адекватного роста фолликулов, созревания ооцитов необходимо некоторая (пороговая) концентрация ЛГ - При концентрации ЛГ ниже пороговой развитие фолликулов останавливается, они атрезируются, ооциты не созревают - При высокой концентрации ЛГ подавляется пролиферация гранулезных клеток, фолликулы атрезируются

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИНДУКЦИИ ОВУЛЯЦИИ q. Индукция ребаунд-эффекта q. Стимуляция выработки эндогенного ЛГРГ q. Экзогенное введение гонадотропинов q. Стимуляция овуляции аналогами гонадолиберинов

Индукция ребаунд-эффекта • комбинированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные оральные контрацептивы – КОК) • “чистые” гестагены • аналоги (агонисты) ЛГ-РГ (декапептилдепо, золадекс, нафарелин и др. )

Особенности терапии, обеспечивающей рабаунд-эффект перед назначением терапии женскими половыми стероидами следует исключить наличие противопоказаний к их применению при проведении терапии по типу ребаундэффекта, независимо от видов используемых препаратов, наибольшая частота наступления беременности регистрируется по окончании первого курса терапии выбор препарата и длительность лечения половыми стероидами зависит от выраженности эстрогенной насыщенности и наличия ряда сопутствующих заболеваний

Особенности при назначении половых стероидов • низко- и микродозированные КОК тормозят ГГЯС лишь при их длительном применении, в связи с чем продолжительность лечения возрастает до 6– 12 месяцев • при высоком уровне эстрадиола, гиперплазии эндометрия показан более длительный прием КОК до 3– 6 месяцев, а повторный курс – после перерыва аналогичной продолжительности • при ожирении, наличии миомы матки, фиброзной мастопатии рекомендуются гестагены

Особенности при назначении половых стероидов • при астенизации, дисменорее, дефиците веса показаны комбинированные эстрогенгестагенные препараты • признаках гиперандрогении, соотношении ЛГ/ФСГ 2, 5 и более показано применение КОК с антиандрогенными свойствами • длительность лечения укорачивается до 1– 2 циклов у пациенток с признаками гипоэстрогении

Стимуляция выработки эндогенного ЛГ- РГ Ø кломифена цитрат (клостилбегит, кломид, серофен, перготайм и др. ) 50– 150 мг с 5 по 9 день менструального цикла (5 дней) Ø тамоксифен 10– 20 мг с 3 -5 дня менструального цикла (5 дней) Ø эпиместрол 5– 20 мг с 3 -5 дня менструального цикла (10 дней) Ø циклофенин 400– 600 мг с 3 -5 дня менструального цикла (5– 10 дней)

Перед стимуляцией овуляции необходимо исключить • первичную резистентность яичников • нарушение функции щитовидной железы • нарушение функции надпочечников • анатомические изменения со стороны половых органов

Индукция овуляции кломифена цитратом

Кломифена цитрат n n n Синтезирован в 1956 г. Первоначально предназначался для контрацепции В качестве индуктора овуляции используется с 1968 года Нестероидный препарат, сходный по структуре с диэтилстильбэстролом Состоит из 2 изомеров: Z- (обладает слабым эстрогенным действием) и E- (обладает антиэстрогенным действием)

Кломифена цитрат n n n Преимущества таблетированная форма небольшая стоимость простота использования отсутствие необходимости жесткого мониторинга цикла Недостатки недостаточно изучен механизм действия и фармакокинетика у человека около 1/3 пациенток резистентны к кломифену антиэстрогенное действие на эндометрий, цервикальную слизь, сократимость маточных труб имеет длительный период полувыведения (5 -7 дней), что приводит к накоплению метаболитов препарата в организме повышается риск формирования кист яичников (если не вводить триггер овуляции, блокада рецепторов эстрогенов может привести к отсутствию пика ЛГ в ответ на подъем эстрадиола, отсутствию овуляции и формированию кисты) у 10% пациенток вызывает клинические симптомы дефицита эстрогенов повышает риск развития рака яичников (не рекомендуется использовать более 6 циклов за период жизни)

Кломифенрезистентные пациентки Пациентки, чувствительные к кломифена цитрату Стимуляция овуляции гонадотропинами

Кломифен цитрат • Овуляция у большинства женщин наступает через 5– 12 дней после приема последней таблетки • Если вес пациентки превышает 90 кг, первоначальная доза может быть 100 мг клостилбегита • Принимать минимальную эффективную дозу необходимо от 3 до 6 месяцев • У 50% пациенток овуляция возникает в первом цикле приема • В 90% случаев беременность возникает между 4 и 6 циклами приема • Дополнительное назначение гонадотропинов

Кломифен цитрат рекомендуется • до 30 лет • с нарушением менструального цикла (олигоменореей) до 5 лет • с бесплодием до 2 -х лет • с уровнем ЛГ до 10 МЕ/л • с уровнем ФСГ до 5 -7 МЕ/л

Критерии резистентности к КЦ n n n Возраст более 30 лет ИМТ более 30 кг/м 2 Увеличение объема яичников более 10 см³ Уровень ЛГ более 15 МЕ/л Уровень эстрадиола менее 150 пмоль/л Эффективность КЦ ниже при: n n Гиперандрогенемии Инсулинорезистентности Резекции яичников в анамнезе Наружном генитальном эндометриозе Назаренко Т. А. , 2002, Чечурова Т. Н. , 2002

Кломифена цитрат n Режим использования Монотерапия - 5 -9 д. м. ц. 50 -100 мг Адъювантные схемы КЦ и ч. ХГТ КЦ, эстрогены и ч. ХГТ КЦ, ГТ и ч. ХГТ - КЦ 100 мг 1 раз в сутки с 2 -3 по 6 -7 д. ц. рекомбинантный ГТ с 6 -8 д. ц. (до введения триггера овуляции) - КЦ 100 мг 1 раз в сутки с 3 по 7 д. ц рекомбинантный ГТ с 7 -8 д. ц. (до введения триггера овуляции) n Эффективность монотерапии у 70%-80% пациенток наблюдается овуляция, у 20 -30% из них – наступает беременность

Адъювантные схемы терапии клостилбегитом • с повышенным уровнем ДЭАС (дексаметазон 0, 5 мг с 5 по 12 -14 дни менструального цикла) • с выраженными признаками поликистозных яичников и повышенной массой тела (метформин 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней) • со сниженным уровнем тиреоидных гормонов (гормоны щитовидной железы) • с гиперпролактинемией (парлодел, достинекс)

Экзогенное введение гонадотропинов Мочевые (источник моча постменопаузальных женщин) ФСГ и ЛГ • • меногон хумегон пергонал индуктор ФСГ и примесь ЛГ • Метродин (урофоллитропин) Рекомбинантные (на основе генной инженерии) ФСГ • гонал Ф (Serono) ЛГ • луверис (Serono)

Аналоги люлиберина Согласно протоколам короткий длинный сверхдлинный • Антагонисты - декапептил-депо, золадекс, дифферелин • Агонисты – цетрореликс, СБ 78

Индукция овуляции гонадотропинами

Критерии выбора стартовой дозы ГТ Критерии 100/150 МЕ 50/75 МЕ Возраст > 30 лет < 30 лет Количество фолликулов d<10 мм на 2 -3 д. м. ц. < 5 фолликулов > 5 фолликулов Объем яичников < 10 см³ > 10 см³ Базальный уровень ФСГ (2 -3 д. м. ц. ) > 10 МЕ/л < 10 МЕ/л Стимуляции в анамнезе КЦ резистентность Ответ на 50 мг КЦ Патология яичников Резекция яичников СПКЯ

Протокол индукции овуляции 50 -100 МЕ ежедневно п/к ч. ХГТ Коитус инсеминация месячные 2 -3 д. м. ц. 36 -42 ч Диаметр фолликула 17 мм Овуляция Толщина эндометрия >8 мм УЗИ 1 день стимуляции Контроль исходного состояния яичников УЗИ 5 -6 день стимуляции Регистрация 1 -3 фолликулов более 10 мм в диаметре УЗИ каждые 1 -2 дня Контроль зрелости лидирующего фолликула Введение ч. ХГТ Дни стимуляции Пособие для врачей акушеров-гинекологов “Современные методы индукции овуляции в лечении бесплодия” 2005 г. ММА им. И. М. Сеченова. Calaf Alsina J et al, BJOG. 2003; 110(12): 1072 -7. Kettel LM et al, Reprod Biomed Online. 2004; 9(4): 373 -80.

Тактика на 5 -6 день индукции овуляции 5 -6 день стимуляции Число фолликулов диаметром более 10 мм Нет Увеличение дозы До 3 -х Сохранение прежней дозы Более 3 -х Снижение дозы (в 2 раза или введение препарата через день)

Преждевременная овуляция/лютеинизация n n n n встречается в 20% циклах (без использования десенситизации гипофиза) обусловлена преждевременным ( «паразитарным» ) выбросом ЛГ вследствие высокого уровня эстрадиола (до полноценного созревания фолликула и введения триггера овуляции) наблюдается после достижения фолликула диаметра 14 мм в фолликулах более 14 мм преждевременный пик ЛГ вызывает овуляторные изменения, преждевременное созревание ооцита, овуляцию или лютеинизацию Профилактика Ежедневный УЗ- мониторинг после достижения фолликула 14 мм При выявлении признаков преждевременной овуляции – рекомендовать половой акт или ВМИ (в ближайшие сутки) Для предотвращения преждевременного пика ЛГ используется назначение агонистов и антагонистов Гт-РГ Агонист Гт-РГ (декапептил, диферелин 0, 1 -0, 05 мг подкожно) с 21 д. м. ц. ежедневно до введения триггера овуляции; на 2 -3 д. м. ц. при достижении десенситизации одновременно назначают ГТ Антагонист Гт-РГ (оргалутран 0, 25 мг подкожно; Цетротид 0, 25 мг) назначается ежедневно при достижении лидирующего фолликула диаметра 14 мм до дня введения триггера овуляции

Факторы риска синдрома гиперстимуляции яичников (в процессе индукции овуляции) n n Избыточный ответ на стимуляцию (развитие более 3 фолликулов диаметром более 10 мм на 5 день стимуляции) К моменту достижения лидирующим фолликулом зрелости имеется более 3 -х фолликулов диаметром более 14 мм

Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников (в процессе индукции овуляции) n n n Прекращение цикла индукции овуляции Отмена введения ХГЧ Замена препарата ХГЧ в качестве триггера овуляции Отказ от применения препаратов ХГТ в лютеиновой фазе цикла Аспирация содержимого фолликулов Переход на проведение программы ЭКО

Стимуляция овуляции аналогами гонадолиберинов в пульсирующем режиме • Данный способ индукции овуляции является методом выбора при гипоталамической форме аменореи. • Аналог гонадолиберина препарат лютрелеф вводится в пульсирующем режиме в кубитальную вену женщины через постоянный катетер в дозе 20 мкг через каждые 89 мин в течение 20– 30 дней. • Введение гонадолиберина препарата лютрелефа продолжают в течение 20– 30 дней. Работа специального аппарата регулируется таймером. Через 10 дней лечения аппарат заряжают новой дозой препарата (на 30 дней 3 дозы).

Критерии контроля эффективности стимуляции овуляции Ультразвуковые: – доминантный фолликул диаметром от 18 до 24 мм – диаметр 3 -х фолликулов более 16 мм каждый – рост диаметра фолликула 2 -3 мм в день – не более 6 фолликулов диаметром 5– 15 мм

Критерии контроля эффективности стимуляции овуляции По уровню эстрадиола: – увеличение уровня эстрадиола в плазме крови до 300– 600 пг/мл или 1000 -2000 пмоль/л, при экскреции эстрогенов 150– 250 мкг/сут – увеличение уровня эстрадиола в крови в 1, 5 – 2 раза

Критерии контроля эффективности стимуляции овуляции По содержанию ЛГ в лютеиновой фазе цикла: – увеличение уровня ЛГ более 11 м. МЕ/мл

Клиническая оценка эстрогенной насыщенности организма ü По определению «цервикального числа» ü По толщине эндометрия (10 мм и более)

Критерии назначения овуляторной дозы ХГ • Ультразвуковые: – размер доминантного фолликула не менее 17– 18 мм – присутствие не более 2 -х доминантных фолликулов размерами 15– 17 мм – присутствие не более 6 дополнительных фолликулов размерами 5– 15 мм – толщина эндометрия 10 мм и более • По уровню эстрадиола: – уровень эстрадиола не должен превышать 600 пг/мл или 2000 пмоль/л

ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН • Хорионический гонадотропин для инъекций (мочевой ХГЧ) - экстракт мочи беременных женщин (содержит белковые примеси в экстракте) • • Хориогонин (Гедеон Рихтер) Хорионический гонадотропин (Москва) Хорагон Профази (Serono) • Рекомбинантный ХГЧ - на основе генной инженерии) • Овитрель (Serono) – 250 мкг = 6500 МЕ

Критерии подтверждения овуляции q Ультразвуковые: – размер доминантного фолликула достоверно уменьшился – изображение доминантного фолликула целиком исчезло – появились внутри фолликула сгустки крови с включениями фибрина (определяются как дополнительные структуры) – в позадиматочном пространстве появилась свободная жидкость q По уровню эстрадиола: – снижение уровня эстрадиола в 1, 5– 2 раза

Последовательное использование перечисленных принципов и этапов стимуляции овуляции дает возможность добиться наступления беременности у 70 – 75% женщин.

Поддержка лютеиновой фазы цикла. Препараты прогестерона n Крайнон (вагинальный гель, 1 доза, 90 мг прогестерона, 1 р/сут. ) n Прогестерон (в/м 1 -2 мл 1%, 2, 5% раствора 1 р/сут. ) n Микронизированный прогестерон (утрожестан 100 -200 мг 2 -3 р/сут. ) n Дидрогестерон (дюфастон 10 -20 мг 2 р/сут. )

Овариальный резерв n n n Способность яичников к росту фолликулов с полноценным ооцитом Определяется количеством фолликулов Снижается - с увеличением возраста женщины - под воздействием патологических факторов

Факторы, определяющие овариальный резерв n n Физиологические (возраст) Патологические - синдром преждевременного истощения яичников - ВЗОМТ - Интоксикации (курение, проф. вредности) - Лучевая и химиотерапия - Оперативные вмешательства на органах малого таза - Гинекологические заболевания (генитальный эндометриоз) - Аутоиммунные заболевания

Критерии оценки овариального резерва n n n Возраст Концентрация антимюллерова гормона (1, 0 -2, 5 нг/мл) Базальный уровень ФСГ (2 -3 д. м. ц. ) Концентрация ингибина В (40 -100 пг/мл) Число антральных фолликулов, объем яичников (определяется при УЗИ на 2 -3 д. м. ц. ) n Интенсивность кровообращения в яичнике (определяется при допплерометрии кровотока в артериях стромы яичника)

Низкий овариальный резерв n n n n n Возраст 35 лет и старше ФСГ в крови более 10 МЕ/л В яичнике до 5 фолликулов диаметром менее 10 мм (2 -3 д. м. ц. ) Объем яичников менее 8 см³ АМГ менее 1, 0 нг/мл ингибин В менее 40 пг/мл Частота наступления беременности снижена Требуются более высокие дозы ГТ Множественный рост фолликулов маловероятен Высокий овариальный резерв n n n n Возраст менее 30 лет ФСГ в крови менее 8 МЕ/л (2 -3 д. м. ц. ) В яичнике более 10 фолликулов до 10 мм в диаметре (2 -3 д. м. ц. ) Объем яичников более 12 см³ АМГ более 2, 5 нг/мл ингибин В более 40 пг/мл Множественный рост фолликулов вероятен Возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников

Факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (до начала стимуляции) n n n Возраст менее 25 лет Мультифолликулярные яичники (наличие более 10 фолликулов до 10 мм (2 -3 д. м. ц. ) ИМТ менее 20 кг/м² Масса тела менее 55 кг Инсулинорезистентность СГЯ в анамнезе

Профилактика развития синдрома гиперстимуляции яичников (до начала индукции овуляции) n n n Определение факторов риска СГСЯ Подготовка больных к стимуляции (коррекция инсулинорезистентности) Использование препаратов рекомбинантных ГТ Применение низких доз гонадотропинов Обязательный мониторинг индуцированного цикла Контроль реакции яичников на введение препарата не позднее 5 дня индукции овуляции

Диагностика беременности n n Анализ крови на ХГТ (через 2 недели после овуляции) УЗИ (через 3 недели после овуляции) Плодное яйцо

Благодарю за внимание