Индолентные лимфомы и лимфома зоны мантии Стадник Елена

Индолентные лимфомы и лимфома зоны мантии Стадник Елена Александровна Орел 07 июня 2013 года

В начале сотворил Бог небо и землю. Земля же была безвидна и пуста, и тьма над бездною, и Дух Божий носился над водою.

ХЛЛ ЛПЛ ДБККЛ ВКЛ ФЛ ИФТ, ИГХ, … МM ЛX ЛМЗ ЛЗМ И сказал Бог: да будет свет. И стал свет. И увидел Бог свет, что он хорош, и отделил Бог свет от тьмы. И назвал Бог свет днем, а тьму ночью. БЫТИЕ 4 -5

ИФТ – основа диагностики лимфом MARGINAL ZONE CD 19, CD 20, CD 22, CD 79, sig, FMC 7, bcl-2 (CD 5, CD 10, CD 23, CD 24, bcl-6 neg) NODAL MALT CLL CD 19, CD 20, CD 23, sig+/-, CD 5 (CD 79, CD 10, CD 22, FMC 7 neg) HCL CD 19, CD 20, CD 22, sig++, CD 11 c, CD 25, CD 13 (CD 5, CD 10, CD 23, CD 24 neg) T LYMPHOMAS SEZARY CD 3, CD 2, CD 5, CD 4, CD 7 +/- (CD 8 neg) LARGE CELLS ANAPLASTIC CD 2, CD 4, CD 3 +/-, CD 30 PERIPHERAL CD 2, CD 3, CD 5, CD 4 ANGIOCENTRIC CD 2, CD 5, CD 4 ou CD 8, CD 56 INTESTINAL CD 3, CD 7, CD 103 MANTLE ZONE CD 19, CD 20, CD 22, CD 79. CD 5, CD 43, bcl-1 (CD 10, CD 23 neg) BURKITT CD 19, CD 20, CD 22, CD 79, sig, CD 10, DR, bcl-6 (CD 5, CD 23, Tdt neg) INTESTINAL or LUNG MALT Follicular, mantle zone, marginal zone SLVL Circulating marginal zone Kennel A & Béné MC, 2005. FOLLICULAR CD 19, CD 20, CD 22, CD 79, sig, CD 10 (CD 5, CD 23, CD 43 neg) WALDENSTROM CD 19, CD 20, CD 22, CD 79, cig, FMC 7 (CD 5, CD 10, CD 23 neg) CENTROBLASTIC or IMMUNOBLASTIC Large cell Lymphomas CD 19, CD 20, CD 79, CD 22++, CD 79, CD 10+/- (CD 5 neg) MYELOMA cig, CD 56, CD 45, CD 38, CD 138 (CD 19, CD 20, CD 22 neg)

Новые подходы в классификациях неходжкинских лимфом REAL и ВОЗ Большое количество различных заболеваний, отличающихся по эпидемиологии, морфологии, иммунофенотипу, генетическими и клиническими характеристиками. 30 нозологических вариантов!

В – клеточные опухоли(ВОЗ 2008) Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов В – клеточный пролимфоцитарный лейкоз Волосато – клеточный лейкоз Множественная миелома/солитарная плазмацитома Лимфома маргинальной зоны селезенки Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема Болезнь тяжелых цепей (Alpha, Gamma, Mu - цепей) MALT – лимфома (экстранодальная лимфома маргинальной зоны с поражением слизистых) «Нодальная» лимфома маргинальной зоны Фолликулярная лимфома Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра Лимфома мантийной зоны Диффузная В – клеточная крупноклеточная лимфома Первичная медиастинальная крупноклеточная В – клеточная лимфома Внутрисосудистая крупноклеточная В – клеточная лимфома ALK – позитивная крупноклеточная В – клеточная лимфома Лимфоматоидный гранулематоз Плазмабластная лимфома Болезнь Кастелмана Лимфома Беркита В – клеточная лимфома неклассифицируемая, между диффузной крупноклеточной В – клеточной лимфомой и лимфомой Беркита • В – клеточная лимфома неклассифицируемая, между диффузной крупноклеточной В – клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина • • • • • •

Термин « В-клеточные опухоли» объединяет около 30 различных вариантов заболеваний • Диффузная В-крупноклеточная - 30% • Фолликулярная лимфома – 22% • • • Плазмоклеточные опухоли – 15% Лимфомы маргинальной зоны – 10 -11% Лимфоцитарная лимфома ХЛЛ – 7% Лимфома зоны мантии – 6% Лимфоплазмоцитарная лимфома – менее 3%

Частота встречаемости различных видов лимфом по данным IOSI 1980 -2010: 2000 пациентов

Индолентные лимфомы Общая выживаемость 100 1987– 1993 (n = 668) 80 1976– 1987 (n = 513) 1960– 1976 (n = 195) 60 40 20 0 0 5 Horning, Semin Oncol. 1993; 20(suppl 5): 75– 88. 10 15 годы 20 25 30

Ритуксимаб открывает новую эру в лечении В-клеточных лимфом Выживаемость, % 1. 0 0. 9 0. 8 Post-Ritux 0. 7 0. 6 0. 5 Pre-Ritux 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Log-rank p=0. 0009 0 1 2 3 Безрецидивная выживаемость(годы) Sehn LH, Blood 2003 4

Выживаемость при основных вариантах лимфом at IOSI Выживаемость 1. 00 0. 75 MALT FL 0. 50 DLBCL CLL/SLL MCL PTCL 0. 25 0. 00 0 10 20 Годы от постановки диагноза 30

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома 20 -30% от НХЛ: t(14; 18) 90% Медиана возраста: 60 лет Стадия III - IV: 80% Поражение л/у и костного мозга Полные ремиссии: до 80% Общ. выживаемость: 6 - 10 лет Не достигнуто «плато» при оценке общей выживаемости CD 10 2000 -05 1990 -99 Hospital Clínic Barcelona, 2006 Bcl-2 1980 -89

FLIPI = Фолликулярная лимфома Международный прогностический индекс Смертность по индексу FLIPP 1. 0 Вероятность выживаемости 0. 9 0 -1 фактор 0. 8 0. 7 2 фактора 0. 6 0. 5 0. 4 • ГЕМОГЛОБИН ≥ 12 g/d. L vs. < 12 g/d. L 0. 3 • СЫВОРОТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ ЛДГ ≤ ULN vs. > ULN 0. 2 • СТАДИЯ ПО ANN ARBOR I – II vs. III – IV 0. 1 0. 0 3 -5 фактора • ВОЗРАСТ < 60 vs. 60 • КОЛИЧЕСТВО ВОВЛЕЧЕННЫХ САЙТОВ ≤ 4 vs. > 4 0 Solal-Celigny, Blood 2004. 12 24 36 48 Месяцы 60 72 84

Различные гистологические типы фолликулярных лимфом (ВОЗ) • Количество центробластов с высокой пролиферативной активностью в 10 опухолевых фолликулах • Гистологический тип 1: 0– 5 Гистологический тип 2: 6– 15 Индолентное течение • Гистологический тип 3: >15 Агрессивное течение Различия 3 a and 3 b – новое в классификации ВОЗ 2008!

Фолликулярная лимфома гистологический тип 3 B • Клеточный состав представлен популяцией центробластов • Около 50% клеток могут быть CD 10 негативны • Возможна плазмоцитоидная дифференцировка и MUM 1 + (40%) • Возможно наличие делеции 3 q 27 и отсутствие t(14; 18) • Наличие признаков DLBCL • Возможность трансформации в ДБККЛ выше, чем у ФЛ grade 1, 2, или 3 a Ott et al. Blood 2002; 99; 3806; Bosga-Bouwer et al. Blood 2003; 101: 1149; Karube K et al. Blood 2007; 109: 3076 -9.

Более интенсивное лечение не увеличивает общую выживаемость при фолликулярных лимфомах DFS 1. 0 OS 1. 0 Cyclophosphamide CHOP + bleomycin 0. 8 0. 6 0. 4 CHOP + bleomycin 0. 8 Proportion surviving Proportion disease-free Cyclophosphamide 0. 6 0. 4 0. 2 0 0 0 2 4 8 Years from entry 10 14 16 Peterson BA et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 5– 15. 6 12 18 0 2 4 8 Years from entry 10 14 16 6 12 18

Аутотрансплантация периферических стволовых клеток не увеличивает общую выживаемость при фолликулярных лимфомах Безрецидивная выживаемость в зависимости от рукава лечения (p=0. 11) 100 CHVP + IFN 209 CHOP + au. HSCT 192 80 70 60 50 90 Выживаемость, % Общая выживаемость в зависимости от рукава лечения(p=0. 53) 80 70 60 50 40 CHVP + IFN 209 30 30 CHOP + au. HSCT 192 20 20 10 10 0 0 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Годы Sebban. Blood, 2006; 108: 2540. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Годы

Мабтера: смена парадигмы Увеличение общей выживаемости во всех исследованиях Исследование Схема M 390211 CVP ± Мабтера GLSG 2, 3 M 390234, 5 FL 20006 Наблюдение Общая выживаемость (%) Контроль Мабтера p 4 года 77 83 0. 029 CHOP ± Мабтера 5 лет 84 90 0. 0493 MCP ± Мабтера 4 года 74 87 0. 0205 CHVP + ИФН ± Мабтера 0, 025 5 лет 79 1. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579– 4586. 2. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106: 3725– 3732. 3. Buske C, et al. Blood 2008; 112: Abstract 2599. 4. Herold M, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1986– 1992. 5. Herold M, et al. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 4): Abstract 329. 6. Salles G, et al. Blood 2008; 112: 4824– 4831. 0. 84 (пациенты с высоким риском)

Фолликулярная лимфома неизлечимое заболевание, но новая терапия увеличила выживаемость! MD Anderson SWOG 100 R-FND → IFN v R → IFN ATT → IFN v FND → IFN ATT → IFN CHOP-Bleo + IFN CHOP-Bleo Alive (%) 80 60 40 20 CHOP + Mo. Ab 80 Percentage 100 Pro. MACE 60 40 N 179 425 356 20 P<0. 0001 0 0 Liu et al. JCO, 2006. 5 10 15 Years 20 25 0 0 2 Death 18 189 226 4 6 Years after registration Fisher et al. JCO, 2005. 4 -year CHOP Estimate 91% 79% 69% 8 10

Вопросы: • Всех ли надо лечить? • Когда начинать лечение? • Как лечить рецидивы?

Тактика при выборе терапии фолликулярной лимфомы в первой линии ОЦЕНКА Прогноз Стадия FLIPI Гистологический тип (Профиль экспрессии генов) Симптомы Нет Незначительные Нарушающие качество жизни Приоритеты Увеличение выживаемости Хорошее качество жизни Длительная ремиссия ПОДХОД Наблюдай и жди Feuerlein, Zucca and Ghielmini, 2009. "soft" терапия rituximab for 1 -2 years (R-) chlorambucil / cyclophosphamide (R-) fludarabine / 2 CDA Zevalin «Интенсивная терапия R-CHOP R-CVP R-FCM R-MCP ev. + R-maintenance or + Zevalin consolidation

Добавление мабтеры к режиму CHOP увеличило не только бессобытийную, но и общую выживаемость Бессобытийная выживаемость Общая выживаемость 1. 0 R-CHOP (n = 279) Медиана: не достигнута Вероятность 0. 8 90% CHOP (n = 278) Медиана: не достигнута 0. 8 0. 6 0. 4 R-CHOP (n = 279) Медиана: не достигнута 0. 4 CHOP (n = 278) Медиана: 35 мес. 0. 2 p < 0. 0001 0 0 1 2 3 4 5 6 Время, годы Медиана времени наблюдения 58 мес. Buske C, et al. Blood 2008; 112: Abstract 2599. 0 7 84% 8 p = 0. 0493 0 1 2 3 4 5 6 Время, годы 7 8

Время до пргрессии, рецидива, смерти: FLIPI 2 1. 0 0. 9 R-CVP: 39 months Event-free probability 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 CVP: 17 months 0. 3 0. 2 P < 0. 0001 0. 1 0 0 3 6 Patients at risk: CVP 65 R–CVP 61 Marcus R, et al. Blood 2005; 105: 1417– 1423. 9 12 15 18 21 24 27 30 33 27 48 19 40 14 32 10 23 7 16 Study month 41 58 35 55 30 50

Время до пргрессии, рецидива, смерти: FLIPI 3 -5 1. 0 0. 9 Event-free probability 0. 8 0. 7 R-CVP: 26 months 0. 6 0. 5 0. 4 CVP: 12 months 0. 3 0. 2 0. 1 P < 0. 0001 0 0 Patients at risk: CVP 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Study month 75 62 57 46 34 28 22 21 17 9 7 3 R–CVP 71 67 59 55 47 43 40 38 36 25 18 10 Marcus R, et al. Blood 2005; 105: 1417– 1423.

РИТУКСИМАБ + ХИМИОТЕРАПИЯ в первой линии лечения фолликулярной лимфомы • По данным 4 проспективных рандомизированных исследований, комбинации Ритуксимаб + ХТ превосходят результаты ХТ практически по всем клиническим показателям оценки эффективности лечения • Параметры FLIPI во всех исследованиях имели прогностическое значение – прогноз хуже у пациентов с высоким риском (FLIPI ≥ 3) – в неблагоприятной прогностической группе рецидивы развиваются в течение 4 -5 лет – ни в одном исследовании, ни в одной подгруппе не достигнуто «плато» времени до прогрессирования, либо выживаемости без прогрессирования – Как улучшить полученные результаты ?

Выводы для клинической практики: качество ответа имеет значение Отдаленные результаты исследований GELF-86 Вероятность выживания 1. 0 0. 8 Полный ответ 0. 6 0. 4 Частичный ответ 0. 2 p < 0, 001 0. 0 0 Bachy E, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 822– 829. 5 10 Время, годы 15 20

Различные режимы с поддержкой ритуксимабом: EORTC 1 SAKK 2 GLSG 3 Hainsworth 4 ECOG 5 PRIMA Индукция (6 месяцев) 1. van Oers M, et al. Blood 2005; 106: Abstract 353. 2. Ghielmini M, et al. Blood 2004; 103: 4416– 4423. 3. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106: Abstract 920. 4. Hainsworth J, et al. Blood 2003; 102: Abstract 1496. 5. Hochster H, et al. Blood 2005; 106: Abstract 349. Поддерживающая терапия (2 года)

Поддержка Ритуксимабом улучшает показатели выживаемость без прогрессирования (PFS) Медиана PFS: 15 мес vs 61 мес 1. 0 Probability 0. 8 Ритуксимаб (n = 120) 0. 6 0. 4 0. 2 p = 0. 0000003 0. 0 0 1 Hochster H, et al. Blood 2005; 106: Abstract 349. 2 3 4 Years from maintenance randomisation Наблюдение (n = 117) 5 6

Международное многоцентровое исследование III фазы (Rummel) Overall survival from 2 nd randomization 100 90 R-maintenance 3 yrs 85. 1 % 80 70 60 50 Observation 3 yrs 77. 1 % 40 30 20 10 0 0 O N 39 167 23 167 Hazard ratio: 0. 52 Overall Logrank test: p=0. 011 (years) 1 2 3 Number of patients at risk : 148 99 50 155 112 69 4 14 19 5 2 4 6 Treatment Observation Mabthera

Частота инфекций (EORTC trial) • Отличительные особенности: – Чаще 1– 2 степени, 3– 4 степени – крайне редко – Верхние и нижние отделы респираторного тракта – Вирусные (чаще Herpes simplex или zoster) • Нет кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям

Современный стандарт • Выбор схемы 1 -й линии имеет значение Ритуксимаб + химиотерапия • Достигнутый ответ имеет значение, но вне зависимости от типа ответа: Поддерживающая терапия Ритуксимаб • Во время проведения поддерживающей терапии частичный ответ можно обратить в полный

Какова же оптимальная схема?

Бендамустин и индолентные лимфомы

BR против R-CHOP в первой линии лечения пациентов с индолентными лимфомами и лимфомой зоны мантии: обновлённые данные исследования Sti. L NHL 1 514 пациентов включено в исследование, 253 – в группу R-CHOP, 261 – BR Медиана возраста – 64 года Медиана времени наблюдения – 45 месяцев Медиана беспрогрессивной выживаемости значимо выше в группе BR (69. 5 против 31. 2 мес, HR 0. 58, 95% CI 0. 44– 0. 74; P<0. 001) Преимущество BR в длительности беспрогрессивной выживаемости прослеживалось для всех исследуемых патологий, кроме лимфомы маргинальной зоны Преимущество BR не зависело от возрастной группы пациентов Mathias J Rummel, Wolfram Brugger et al, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

BR против R-CHOP в первой линии лечения пациентов с индолентными лимфомами и лимфомой зоны мантии: обновлённые данные исследования Sti. L NHL 1 У пациентов с нормальным уровнем ЛДГ (62%), беспрогрессивная выживаемость значимо продлевалась в группе BR (p<0, 001) В группе пациентов с повышенной ЛДГ (38%) наблюдалась тенденция к удлиннению БПВ, однако не достигающая статистической значимости (p=0, 118) У пациентов с фолликулярной лимфомой наблюдалось увеличение БПВ в группе как низкого, так и высокого риска по FLIPI (FLIPI 0 -2 p=0. 043, FLIPI 3 -5 p=0. 068) Переход на следующую линию терапии – 74 в группе BR, 116 в группе R-CHOP, в том числе 52 пациента из группы R-CHOP получили во второй линии BR Общая выживаемость в группах значимо не отличалась. В группе BR 43 смерти, R -CHOP – 45 20 вторичных новообразований в группе BR, 23 – в R-CHOP Mathias J Rummel, Wolfram Brugger et al, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

Выживаемость без прогрессирования: BR на 20 месяцев больше, чем при CHOP-R Бендамустин – R 54, 9 vs CHOP –R 34, 8 месяцев (медиана) HR = 0, 57 (95% ДИ. 0, 43 – 0, 76) 1. 0 Кривые выживаемости 0. 9 Медиана ВБП: 54, 8 против 34, 8 мес. (p = 0, 0002). Медиана БСВ: 54 мес. против 31 мес. (p = 0, 0002). 0. 8 0. 7 0. 6 BR 0. 5 P = 0, 0002 0. 4 0. 3 CHOP-R 0. 2 0. 1 0. 0 0 12 Rummel MJ et al. Blood. 2009; 114: Abs 405. 24 36 48 60 72 Месяцы

Беспрогрессивная выживаемость 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Фолликулярная лимфома p = 0, 0281 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 Лимфома маргинальной зоны p = 0. 6210 B-R CHOP-R 0 12 24 Rummel et al. ASH 2009 Abs # 405. 36 48 60 72 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Лимфома мантийной зоны p = 0, 0146 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 Болезнь Вальденстрема p = 0. 0024 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72

Сравнительный анализ рентабельности схем BR и RCHOP при лечении первичных пациентов с индолентными лимфомами и лимфомой зоны мантии R-CHOP BR БПВ, ИЛ 51, 0 мес 67, 9 мес БПВ, ЛЗМ 28, 6 мес 49, 8 мес QALY, ИЛ 3, 58 4, 42 QALY, ЛЗМ 2, 68 3, 51 Стоимость случая, ИЛ 110065 134814 Стоимость случая, ЛЗМ 100261 115191 ICER, ИЛ +29549 ICER, ЛЗМ +18161 Стоимость последующего лечения, ИЛ -24961 Стоимость последующего лечения, ЛЗМ -21632 Лечение побочных эффектов, ИЛ -10570 Лечение побочных эффектов, ЛЗМ -10113 Wayne Su, Ananth Kadambi et al, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 6553)

Сравнительное исследование схем Бендамустин + R и CHOP + R в качестве первой линии терапии НХЛ: - токсичность BR (n = 260) CHOP-R (n = 253) p Нейтропения степени 3 или 4, % 10, 7 46, 5 < 0, 0001 Лейкопения степени 3 или 4, % 12, 1 38, 2 < 0, 0001 4 20, 0 < 0, 0001 15 (только степень 1) 62 Инфекционные осложнения, n 95 121 0, 0403 ПНП (любой степени), n 18 73 < 0, 0001 Стоматит, n 16 47 < 0, 0001 Лекарственная крапивница/сыпь, n 42 23 0, 0122 Побочные эффекты Применение Г-КСФ, % Алопеция, % Rummel MJ et al. Blood. 2009; 114: Abs 405.

Рецидивы фолликулярной лимфомы: возможные варианты лечения • Традиционные схемы терапии: Ø ритуксимаб +поддержка Ø Химиоиммунотерапия+ +поддержка Ø Радиоиммунотерапия (в России не зарегистрирована) Ø Aуто. ТГСК Ø Aлло. ТГСК • Новые стратегии: Ø Новые моноклональные антитела Ø бортезомиб Øбендамустин Ø леналидомид Ø другие • Клинические исследования NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphomas. v. 3. 2011.

Бендамустин + ритуксимаб в качестве второй линии терапии НХЛ: выживаемость без прогрессирования 1. 0 Медиана 24 мес. по сравнению с 9 мес. 1 p < 0, 0001 0. 9 Кривые выживаемости 0. 8 0. 7 Терапия рецидива 0. 6 Бендамустин + ритуксимаб 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 Первичная терапия 0. 1 0. 0 0 12 24 1. Rummel MJ et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 3383– 9. 2. Rummel MJ et al. J Clin Oncol. 2007; 25(18 Suppl): 8034 [Abs]. 36 48 60 Месяцы

Бендамустин + ритуксимаб в качестве второй линии терапии НХЛ: токсичность Степень тяжести по классификации ВОЗ 0 1 2 3 4 3/4 Лейкопения 87 47 47 32 3 16% Тромбоцитопения 173 19 15 6 1 3% Анемия 169 23 5 2 – 1% Тошнота/рвота 136 102 – – Аллергические реакции 230 9 – – Кардиотоксичность 239 – – – Нейротоксичность 239 – – – Алопеция 235 4 – – Rummel MJ et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 3383– 9.

III фаза: NHL 2 -2003 BR vs FR: рецидивы НХЛ (FL, MCL, i. NHL) ● n =219, медиана возраста 68 лет ● Медиана числа предшествующих линий 1 (1 -7) ● Медиана наблюдения 33 месяца ВR • n=109 • IV ст – 71, 6% • III ст– 21, 1% • FL – 45, 9% • MCL – 20, 2% • Immunocitoma – 11, 9% • 6 циклов: 75, 2% Rummel MJ et al. ASH 2010; Abs 856. FR • n=99 • IV ст – 60, 6% • III ст – 25, 3% • FL – 47, 5% • MCL – 21, 2% • Immunocitoma – 11, 1% • 6 циклов: 53, 4%

BR превосходит FR в терапии рецидивов индолентных неходжкинских лимфом по частоте ответа III фаза: NHL 2 -2003 р<0, 0001 р<0, 0004 Rummel MJ et al. ASH 2010; Abs 856

Терапия рецидивов индолентных лимфом В 3 раза выше медиана ВБП на режиме BR в сравнении с FR Rummel MJ et al. ASH 2010; Abs 856.

Резистентность к ритуксимабу

Монотерапия бендамустином( 120 мг/м 2) у рецидивных и резистентных к лечению индолентных НХЛ • Эффективна у ранее леченных больных с НХЛ низкой степени злокачественности. Частота ремиссий высока даже после многих линий предшествующей 1– 3. • Ремиссии достигаются даже у больных, резистентных к предшествующей терапии алкилирующими агентами 1– 3. • Приемлимый профиль токсичности у больных, получивших ранее несколько линий 1– 3. • Возможно потребуется редукция дозы из – за гематологических побочных эффектов 1– 3. «Бендамустин эффективен при рецидивных и резистентных к лечению индолентных НХЛ и должен служить эталоном, с которым сравниваются другие препараты» 3 1. Friedberg JW et al. J Clin Oncol 2008; 26: 204– 10 2. Kahl B et al. Cancer 2009; 116: 106– 14 3. Cheson BD et al. Blood 2009; 114: Abs 2681

Место высокодозной ХТ под защитой ауто. ТГСК при фолликулярной лимфоме • Первая линия терапии (консолидация ремиссии) • Вторая ремиссия (ПР или ЧР) • Последующие ремиссии • Нет • Да+++ • Да+

Макроглобулинемия Вальденстрема • Миеломатоз или эссенциальная гиперглобулинемия с фибриногенопенией – новый синдром? 1 • Симптомы: • Опухолевая инфильтрация: Цитопения, лихорадка, ночная потливость, потеря веса, лимфоаденопатия, органомегалия • Моноклональный Ig. M: Гипервязкость, криоглобулинемия, холодовая агглютинация, нейропатия, амилоидоз. Jan Gösta Waldenström (1906 -1996) 1 Acta Med Scand. 1944; 117: 216 -247.

Cовременное представление • В течении 50 лет состояние описывалось как синдром макроглобулинемии, присущий различным лимфопролиферативным заболеваниям. • В настоящее время произошла эволюция от клинического синдрома до отдельного клиникопатологического явления, имеющего свои нозологические формы. • Определение макроглобулинемии Вальденстрема / лимфоплазмоцитарной лимфомы (ВОЗ, 2001 г. ) – Опухоль, протекающая с первичным поражением костного мозга, вовлечением в процесс лимфоузлов, селезенки и сопровождающаяся появлением в крови Ig. M-парапротеина. – Остеодеструктивный процесс встречается крайне редко

Тактика ведения первичных больных (Mayo Clinic) Бессимптомная/вяло текущая MW • Hb≥ 110 г/л • Tr ≥ 120 х109/л • отсутствие системных симптомов Наблюдение Ранняя стадия • • Hb < 110 г/л Tr < 120 х109/л нейропатия MW-ассоциированная гемолитическая анемия/ гломерулонефрит Ритуксимаб Развернутая стадия • • Выраженная цитопения Массивная лимфаденопатия/орган омегалия Системные симптомы Симптомы гипервязкости Ритуксимаб в сочетании с алкилирующим агентом или пуриновым аналогом

Беспрогрессивная выживаемость 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Фолликулярная лимфома p = 0, 0281 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 Лимфома маргинальной зоны p = 0. 6210 B-R CHOP-R 0 12 24 Rummel et al. ASH 2009 Abs # 405. 36 48 60 72 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Лимфома мантийной зоны p = 0, 0146 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 Болезнь Вальденстрема p = 0. 0024 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72

Данные обследования пациентки 70 лет с лимфоплазмоцитарной лимфомой • • • Объективно: – бледность, множественные экхимозы кожных покровов – периферические группы лимфоузлов не увеличены – селезенка +2 см из-под края реберной дуги В клиническом анализе крови: Эр: 1, 9 × 1012/л, Нв: 63 г/л, Тр: 25 × 109/л, АЧН: 0, 49 × 109/л, CОЭ: 65 мм/ч. УЗИ органов брюшной полости от 13. 09. 2011 г. : гепатоспленомегалия. Размеры печени: КВР правой доли 15, 6 см, левой доли 5, 7 × 9. 1 см. Размеры селезенки 134 × 61 × 107 мм; объем селезенки 455, 6 см³. Иммунологическое исследование крови: Ig. M: 12, 6 г/л (>); Ig. G: 10, 1 (N); Ig. A: 0, 3 г/л (<). Методом иммунофиксации обнаружен парапротеин Ig. M. Свободные легкие цепи в сыворотке крови: free kappa 84, 0 мг/л (>); free lamda 11, 3 мг/л; kappa/lambda 7, 43 (>).

Динамика уровня гемоглобина и тромбоцитов при лечении пожилой пациентки с лимфоплазмоцитарной лимфомой схемой BR в первой линии

Динамика уровня лейкоцитов при лечении пожилой пациентки с лимфоплазмоцитарной лимфомой схемой BR в первой линии

Эффект от проведенной терапии (после пяти курсов) – достижение ремиссии заболевания • Нормализация размеров печени и селезенки. По данным УЗИ от 22. 03. 2012 г. : размеры печени КВР правой доли 14. 6 см, левой доли 5. 4 см. Селезенка 126 × 42 × 84 мм; объем 232 см³. • Достижение независимости от гемотрансфузий. • Нормализация показателей гемограммы. Данные клинического анализа крови после пятого курса химиотерапии: Эр: 3, 8 х 1012/л; Hb: 135 г/л; Тр: 115 х 109/л; Лейк: 4, 2 х 109/л; АЧН: 2, 5 х 109/л , СОЭ: 15 мм/ч. • Иммунологическое исследование крови от 22. 03. 2012 г. : Ig. M: 2. 5 г/л (N); Ig. G: 4. 8 г/л (<); Ig. A: 0. 4 г/л (<).

К какой группе лимфом отнести лимфому зоны мантии? 1. 00 Percent 0. 75 MZL FL 0. 50 DLCL MCL 0. 25 0. 00 0 10 Years 20 30

Добавление ритуксимаба к первой линии терапии лимфом мантийной зоны (R-CHOP) - результаты рандомизированного исследования GLSG 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 R-CHOP медиана 28 мес 0. 6 Probability 0. 7 0. 5 0. 4 5 лет 0. 3 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 СНОР медиана 14 мес 0. 1 0. 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Выживаемость без прогрессии 96 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Годы Длительность ответа ауто. ТГСК медиана 3. 7 лет Hoster E, Unterhalt M, Wormmann B, et al. Blood. 2008; 112: 16. Без ауто. ТГСК медиана 1. 6 лет 10 11

t(11; 14)(q 13; q 32) • t(11; 14)-negative 11 11 14 14 11 11 q- 14 14 q+ • t(11; 14)-positive

Cyclin. D 1 Kappa

Прогностический индекс MIPI при лимфоме из клеток зоны мантии • • • Возраст ECOG – статус (0 -1/2 -4) Уровень ЛДГ Количество лейкоцитов Уровень пролиферативной активности (ki – 67) MIPI H MIPI L MIPI I

Типы лимфомы из клеток зоны мантии Dreyling M Semin Hematol 2011; 48(3): 145 -7

Лимфома из клеток мантийной зоны 2, 5 -9% от всех лимфом. В России от 700 до 1500 новых пациентов ежегодно М/Ж – 4: 1, медиана возраста от 60 до 70 лет, прирост заболеваемости за счет пожилых Морфология: тип роста – диффузный, мантийный, нодулярный, редко – фолликулярный; в 80% мономорфная популяция клеток небольшого и среднего размеров, в 20% – плеоморфный и бластоидный варианты Нодулярный/мантийный Нодулярный/диффузный Диффузный Иммунофенотип: CD 5+, CD 19+, CD 20+, FMC 7+, CD 43+, s. Ig. M+, CD 10 -, CD 23 -, SOX 11 (90%), cyclin. D 1(SP 4 клон). Генетика: t(11; 14)(q 13; q 32) t(2; 11)(p 11; q 13), t(11; 22)(q 13; q 11), гиперэкспрессия cyclin. D 2 и cyclin. D 3 – очень редко

Принципы терапии пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны моложе 65 лет • Использование высоких доз цитарабина в индукции (3 г/м 2 4 введения за 2 дня, 3 -4 курса): Hyper. CVAD/HD-Met-Ara. C, Maxi. CHOP/HD-Ara. C • Выполнение аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (BEAM(C), TBI+Cy) • Ритуксимаб на всех этапах терапии: индукция, сбор и реинфузия ауто. СКК, поддерживающая терапия

Ауто. ТСКК: выбор режима, плато на кривой выживаемости? • Основное – высокодозная консолидация • Исследования GLSG, NLG, MD Anderson – отсутствие рецидивов после 3 -6 лет • Связь с R La. Casce AS et al. Blood. 2012; 119: 2093 -9

Кому хуже помогает ауто. ТСКК? РЕЗУЛЬТАТЫ АЛЛОГЕННОЙ ТСКК В ПЕРВОЙ РЕМИССИИ ЛКМ • • • MIPI-H ОВ Geissler (NLG) - 30%; NCI - 36% (2. 5 года), 23% (5 л) Бластоидный вариант Возможные решения: EBMT – аллогенная трансплантация? Ауто. ТСКК (n=251) Алло. ТСКК (n=50) TRM (1 год) 4% 25% прогр/рецидив 5 лет 32% 16% ОВ 5 лет 61% 62% Хр РТПХ - 56% Thompson LA. Blood ASH 2011; 118: 2026. Fenske TS Ann Oncol 2011, 22; 4: (abs 018)

Благоприятные прогностические предикторы • Отсутствие экспрессии генов SOX 11 • Признаки соматической гипермутации VH – генов • Гистологически – мантийный тип роста • Низкая пролиферативная активность (ki – 67) • Мелкоклетоная морфология • MIPI – L, MIPI - I

Вялотекущая ЛКМ • • • Выжидательное наблюдение Принципы терапии индолентных лимфом Выжидательное наблюдение в рецидиве Эффективное повторение прежних курсов ОВ ~ 10 лет. Fernàndez V et al. Cancer Res 2010; 70: 1408 -1418

Индолентный вариант + пожилые больные • ХТ+R -- бендамустин + ритуксимаб

Бендамустин + Ритуксимаб при индолентных НХЛ и лимфоме из клеток мантийной зоны у пожилых: промежуточные результаты Бендамустин + ритуксимаб (n = 33) Общая частота ремиссий, % 91 Полная ремиссия, % 30 Частичная ремиссия, % 61 Стабилизация, % 6 Ранняя смерть, % 3† † 83 года, умер от фебрильной нейтропении после 1 -го курса. Rummel MJ et al. J Clin Oncol. 2008; 26(Suppl): Abs 8572 и стендовый доклад

Беспрогрессивная выживаемость 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Фолликулярная лимфома p = 0, 0281 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 Лимфома маргинальной зоны p = 0. 6210 B-R CHOP-R 0 12 24 Rummel et al. ASH 2009 Abs # 405. 36 48 60 72 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 Лимфома мантийной зоны p = 0, 0146 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 Болезнь Вальденстрема p = 0. 0024 B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72

Поддерживающая терапия ритуксимабом у больных ЛЗМ Длительность ответа 1. 00 . 75 . 50 R-FCM P =. 049 Maintenance (11/22) . 25 Observation (2/25) 0 FORSTPOINTNER et al. Blood. 2006, 108, (13) У 45% больных, получивших поддержку ритуксимабом ремиссия длилась 2 года по сравнению с 9% больных, не получавших поддержку ритуксимабом

Рецидивы ЛМЗ • Золотого стандарта второй линии нет • У молодых: ауто. ТГСК во второй линии делать поздно, эта опция для первой линии • Если есть донор: алло. ТГСК (излечение 45% пациентов) • У молодых пациентов без донора и всех пожилых пациентов: бендамустин, бортезомиб, леналидомид и т. д.

Выводы: • Выделены диагностические критерии вялотекущей ЛКМ, лечебная тактика – N-nodal, Ig. VHmut, SOX 11(-)? , CD 38 • Высокодозная терапия и ауто. ТСКК – терапия выбора молодых пациентов, менее эффективна при высоком MIPI (рассматривается алло. ТСКК) • Появление ряда эффективных комбинаций для пожилых больных, в частности, BR • Появление эффективных таргетных препаратов разных классов, комбинация с ПХТ.

Выводы -ЛЗМ • Молодые-R-Hyper. CVAD + ауто. ТКМ в ремиссии • Пожилые - BR, R-CHOP, велкейд • Рецидивы- ауто. ТКМ? алло. ТКМ

Спасибо за внимание!