Индивидуализация терапии сахарного диабета. Можно ли совместить с современными алгоритмами?
Большинство больных СД 2 типа до сих пор не достигают целей терапии США 1 Европа 2 100 80 80 Больные (%) 100 Азия 3 100 69% 64% 60 60 40 36% 40 20 0 60 31% < 7% ≥ 7% Hb. A 1 c 55% 40 20 0 80 20 6. 5% > 6. 5% 0 Hb. A 1 c 8% > 8% Hb. A 1 c 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27: 17– 20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45: S 23–S 28. 3 Diabetic Medicine by Blackwell Pub. , 2002
Экономическое бремя сахарного диабета в России 9% 91% 9% стоит лечение СД без осложнений! Затраты на макро- и микроваскулярные осложнения составляют наибольшую часть всех расходов на Сахарный диабет типа 2 И. И. Дедов. «Сахарный диабет» , 2000
Увеличение стоимости лечения Более дорогие препараты Интенсификация лечения Больше пациентов 7 -8% 19% 5 -6% ежегодный прирост 5% 1999 -2005 гг Bear Steams, 2005
Стоимость диагностики и лечения 1 больного СД в амбулаторных условиях в течение 1 года на 2006 г. • СД без осложнений 37 900 руб. • СД + нефропатия (ПУ) 136 600 руб. • СД + нефропатия (ХПН) 462 500 руб. • СД + ретинопатия (ЛФК) 92 200 руб. • СД + диаб. стопа 115 200 руб. • СД + ИБС 157 800 руб. без расчета расходов на средства самоконтроля Из расчетов ФГУ ЭНЦ по стандартам оказания амб. медицинской помощи
Сахарный диабет 2 типа Инсулинорезистентность Секреция инсулина раннее вмешательство = превенция = лечение? категорический императив
Метаболическая память воздействие инсоляция гипергликемия ремоделинг загар эндотелиальная дисфункция память меланома поражение органовмишеней
DCCT-EDIC Частота прогрессирования ретинопатии 24 20 Стандартная ИТ 16 12 8 4 0 24 20 Интенсивная ИТ 16 12 8 4 0 A 11% 10% Hb. A 1 c 9% 8% 7% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 B Hb. A 1 c 0 1 2 3 4 5 6 7 Time During Study (yrs) 9% 8% 7% 8 9 DCCT Research Group. Diabetes 1995; 44: 968 -83.
История открытий Creutzfeldt 1910 1930 Роль GIP 1950 Kreimann et al. GLP-1 2000 Bayliss, Starling La Barre Mc. Intyre, Erick Nauck Keiffer Первое наблюдение эффекта инкретинов Термин инкретин Разница в инсулиновой секреции в ответ на PO/IV введение глюкозы ↓ эффекта DPP-IV инкретинов у пациентов с СД 2 Изобретение вилдаглиптина
Эффект инкретинов Mc. Intyre N. et al. , 1964
Определение инкретинов “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin ● Intestine ● Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985; 28: 565.
Инкретины Глюкагон подобный пептид ГПП-1 (GLP-1) Глюкозозависимый инсулинотропный пептид ГИП (GIP): Являются основными интестинальными гормонами, Секретируются в ответ на прием пищи и стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина Действие инкретинов составляет 60% инсулинового ответа в постпрандиальном состоянии! 12
Ткани-мишени β-клетка ATP Ac c. AMP GLP-1 Gc Рецепторы β, α островковые клетки Мозг Легкие Печень Почки Скелетные мышцы c. AMP PKA инсулин Ac GIP Gc Рецепторы β, α островковые клетки Желудок 12 перстная кишка Жировая ткань Мозг Гипоталамус Надпочечники
«Энтеро-эндокринная» система Reimann F. et al. , 2006
Эффекты GLP-1 и GIP (in vivo and in vitro) GLP-1 Стимуляция транскрипции гена инсулина Усиление биосинтеза инсулина Увеличение репликации βклеток Угнетение запрограммированной гибели β-клеток Увеличение массы β-клеток GIP Увеличение репликации βклеток Улучшение выживаемости β-клеток
Поступление пищи Секреция ГИП/ГПП-1 L-клетка
Синтез, инактивация ГИП и ГПП-1 L-клетка K-клетка проглюкагон про. ГИП ГПП-1 (7 -37) ГПП-1 (7 -36 NH 2) ГПП-1 акт (7 -36 NH 2) DPP-IV ГПП-1 неакт (9 -36 NH 2) ГИП (1 -42) ГИП акт (1 -42) DPP-IV ГИП неакт (3 -42)
pmol/L * * * 0 250 200 150 100 50 0 * * * * 40 30 20 10 0 20 20 15 15 10 5 0 – 30 * * * 10 * 5 Инфузия ГПП-1 0 60 120 Minutes Nauck MA et al. Diabetologia. 1993; 36: 741– 744 180 240 0 pmol/L Глюкагон * * 250 200 150 100 50 m. U/L Инсулин 15. 0 12. 5 10. 0 7. 5 5. 0 2. 5 0 mg/d. L Глюкоза mmol/L Влияние ГПП-1 на уровень инсулина, глюкагона у пациентов СД 2 Placebo ГПП-1 *P <0. 05 Пациенты с СД 2 типа (N=10)
ГИП как инкретин Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид 42 аминокислоты; t ½ 7 -8 мин Секретируется в K клетках тонкого кишечника Прием углеводов и жиров GIP-RA GIP 7 -30 уменьшает уровень постпрандиального инсулина у крыс
Благоприятные эффекты инкретинов при СД 2 типа Возможность снижения уровня глюкозы/Hb. A 1 c Глюкозозависимый эффект, меньше риск гипогликемий Дополнительные эффекты (глюкагонстатический) Не нужно титровать дозу Возможное снижение массы тела Отсутствие тяжелых побочных эффектов (тошнота может быть транзиторной) Влияние на регенерацию/неогенез островковых клеток
ГПП-1 Агонисты: Неотвеченные вопросы Оптимальная фармакокинетика? Снижение веса? Поддерживающая vs кратковременная терапия? Responders vs nonresponders? Масса острововых клеток и функция β-клеток? Данные in vivo vs in vitro? Безопасность, иммуногенность?
Нативные ГПП-1 и ГИП быстро разрушаются ферментом ДПП-IV Подвздошная кишка, L-клетки, продуцирующие ГПП-1 Капилляры, ДПП-IV (Дипептидилпептидаза-IV) Двойное имммуногистохимическое окрашивание ДПП-IV (красным) и ГПП-1 (зеленым) в клетках ileum Hansen et al. Endocrinology 1999; 140: 5356– 5363.
Ингибирование ДПП-IV повышает активность ГПП-1 Прием пищи Выделение ГПП-1 в кишечнике ГПП-1 t½=1– 2 мин. Активный ГПП-1 ДПП-4 Ингибитор ДПП-4 Неактивный ГПП-1 (>80% пула) Rothenberg et al. Diabetes 2000; 49(Suppl. 1): A 39. Abstract 160 -OR Deacon et al. Diabetes 1995; 44: 1126– 31
ДПП-IV Сериновая протеиназа, известная как CD 26, экспрессирована на клеточных мембранах DPP-IV также присутствует в виде растворимой формы в плазме Не имеет высокой субстратной специфичности
Препараты группы ингибиторов ДПП-IV Химическая структура ингибиторов ДПП-IV: Все ингибиторы ДПП-4 содержат одинаковый участок молекулы, состоящий из L- аминокислоты и с первичным амином в окончании N – рисунок А Вилдаглиптин Саксаглиптин Ситаглиптин
ГПП-1 рецептор зависимое действие Ингибиторы ДПП-IV, аналоги ГПП-1, и регуляция гомеостаза глюкозы Агонисты ГПП-1 Фармакологический Насыщение Снижение веса и. ДПП-4 Опорожнение желудка Физиологический Инсулин Глюкагон [ГПП-1 плазмы]
Преимущества ингибиции ДПП-IV Низкий риск гипогликемии Пероральный прием Динамика эндогенного GLP-1 соответствует физиологической Благоприятный эффекты при СД 2 Drucker DJ. Diabetes Care 2003; 26: 2929 -2940.
Сахароснижающая терапия в Европе – ингибиторы ДПП-IV самый быстрорастущий класс препаратов % 1 Источник: IMS worldwide в стоимостном объеме
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНКРЕТИН-МИМЕТИКОВ И ИНГИБИТОРОВ ДПП-IV Инкретин- Ингибиторы миметики/аналоги ДПП-4 ГПП-1 Назначение Концентрация GLP-1 Механизм д-ия Секреция инсулина Секреция глюкагона Опорожнение желудка Снижение веса Масса β-кл-к Тошнота Рвота Потенциальная иммуногенность Частота гипогликемий Инъекции Фармакологическая ГПП-1 +++ ++ Замедляет Да Да Да (чужеродный белок) Перорально Физиологическая ГПП-1 + ГИП + ++ Да, до 20% Минимальный риск Нет Да Нет Нет
Ревизия консенсусов по лечению СД Глюкозоснижающая эффективность; Низкий риск гипогликемий; Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; ↑ секреторной активности β-клетки; Индивидуализация (как ее сформулировать? )
Динамика Hb. A 1 c применении различных классов фармакологических препаратов (мета-анализ) 6. 0– 6. 9 Hb. A 1 c, % 8. 0– 8. 9 9. 0– 9. 9 10. 0– 11. 8 n=410 n=1620 n=5269 n=1228 n=266 Hb. A 1 c Reduction, % Количество пациентов 7. 0– 7. 9 Change in Hb. A 1 c from baseline Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006; 29: 2137 -2139.
Эффект GLP-1 агонистов ингибиторов ДПП-IV на уровень Hb. A 1 c GLP-1 агонисты 0. 95% Ингибиторы ДПП-IV 0. 80% Amori RE et al, JAMA, 2007
Галвус на старте терапии СД 2: эффект сравним с метформином Длительность: 52 недели Динамика Hb. A 1 c (%) 10. 0 Галвус 50 мг 2 р/д (n=511) Метформин 1000 мг 2 р/д (n=248) 9. 0 8. 0 − 1. 0% Не уступает* 7. 0 − 1. 4% 6. 0 − 4 4 12 20 28 36 44 52 Время (недели) *Вся популяция пациентов, включенных в исследование *Конечная точка – не уступает, доверительный интервал=0. 28– 0. 65 (показатель не меньшей эффективности определяется границей доверительного интервала 0. 4%). Schweizer A, et al. Diabet Med 2007; 24: 955 -961.
Стартовая комбинация у пациентов, не получавших терапии Динамика Hb. A 1 c Общее* Исходный Hb. A 1 c ~8. 7% >8% ~ 9. 2% >9% ~ 9. 9% ≥ 10% ~ 10. 6% ~ 12. 1% 285 201 96 35 86 >11% Динамика Hb. A 1 c (%) n= Распределение по исходному Hb. A 1 c† Подгруппа с исходно высоким уровнем Hb. A 1 c † † Высокая доза Вилдаглиптина + метформин (50/1000 мг 2 р/сa)) -3. 7%* Вилдаглиптин 100 мг/сут + метформин 2000 мг/сут, открытое исследование в подгруппе, (P <0. 001 в сравнении с исходными значениями)b
Ревизия консенсусов по лечению СД Глюкозоснижающая эффективность; Низкий риск гипогликемий; Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; ↑ секреторной активности β-клетки; Индивидуализация (как ее сформулировать? )
Насколько интенсивным должен быть гликемический контроль? Hb. A 1 c, % для того, чтобы… избежать гипогликем ии избежать микрососуд. осложнений избежать ИМ 5 6 7 8 9 10 11
ACCORD. Причины смерти больных. Все случаи - 54 Смерть от СС причин - 20 Смерть от неустановленных причин (гипогликемии) - 19
Возможные объяснения неудачи ACCORD: Почему ↑ смертность с интенсификацией глюкозного контроля? Гипогликемия и ее последствия; Кривая ассоциации «риск ИМ/уровень глюкозы» имеет U-образную форму; Миокардиальная микрососудистая дисфункция; Метаболизм глюкозы и ЖК в миокарде.
Число пациентов с тяжелой гипогликемией (%) Тяжелая гипогликемия при СД 2 типа: исследования ACCORD и ADVANCE
Галвус в сравнении с ПСМ в комбинации с метформином: снижение секреции глюкагона – меньше гипогликемий! Динамика от исходного (исх. уровень ~66. 6 pmol∙hr/L) 137 121 ППК прандиального глюкагона (0 -2 h) средняя динамика (pmol∙hr/L) n= Межгрупповая разница * Галвус 50 мг/2 р+ метформин Глимепирид до 6 мг+ метформин ППК – площадь под кривой *P <0. 001. ПСМ – производные сульфонилмочевины Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2010; in press.
Ревизия консенсусов по лечению СД Глюкозоснижающая эффективность; Низкий риск гипогликемий; Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; ↑ секреторной активности β-клетки; Индивидуализация (как ее сформулировать? )
Прогрессирование поражения коронарных артерий в зависимости от постпрандиальной глюкозы Mellen PB et al. , 2006
GLP-1 и сердечно-сосудистая система 1. Рецепторы к GLP-1 экспрессированы на кардиомиоцитах и клетках эндотелия. 2. Активация GLP-1 r в кардиомиоцитах in vitro увеличивает уровень c. AMP. 3. У нокаутных по GLP-1 r мышей - увеличение толщины миокарда ЛЖ и повышение конечного диастолического давления. 4. В животных моделях GLP-1 увеличивает ЧСС через активацию ЦНС.
Экспрессия GLP-1 r в тканях органов сердечнососудистой системы Кардиомиоциты Эндокард Эндотелий Anti-actin Anti-GLP-1 r Nuclear stain K Ban, Circulation 2008
GLP-1 уменьшает концентрацию пирувата и лактата в ишемизированном и интактном миокарде (экспериментальные данные) Kavianipour, Peptides 2003
Влияние в/в введения GLP– 1 на функциональные способности ЛЖ и сокращение стенок миокарда после инфаркта ФВ Дискинезия стенки ЛЖ ASE-Regional Wall Motion Score (IZ–WMSI) P < 0. 01 ASE-RWMSI (%) LVEF (%) P < 0. 01 3. 0 – 2. 5 – 2. 0 – 1. 5 – r. GLP-1 Control Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004; 109: 962 -5.
Ревизия консенсусов по лечению СД Глюкозоснижающая эффективность; Низкий риск гипогликемий; Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; ↑ секреторной активности β-клетки; Индивидуализация (как ее сформулировать? )
Регуляция массы тела при сахарном диабете JE Foley et al. , 2010
Ревизия консенсусов по лечению СД Глюкозоснижающая эффективность; Низкий риск гипогликемий; Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; ↑ секреторной активности β-клетки; Индивидуализация (как ее сформулировать? )
Неадекватная масса β-клеток Гипергликемия Можно ли стимулировать оставшиеся β-клетки? «Глюкотоксичность» Какую терапию Дисфункция β-клеток выбрать? Потеря β-клеток МОЖНО ЛИ ОСТАНОВИТЬ ЭТО?
Этапы лечения сахарного диабета 2 типа с 50 -х г. ХХ века до начала ХХI века Функция бета-клеток (%) СД не диагностирован 100 - Без лечения СД 2 Диета и образ жизни ПССП 1 -2 - 3 50 Инсулин + ПССП Интенсификация 25 - По данным UKPDS ежегодно при монотерапии ПССП Инсулинотерапии инсулинсекретирующая функция β-клеток снижается на 4% 5 -7 2 -3 + 5 - 10 = 12 - 20 Годы терапии
Область β-клеток (%) У пациентов с СД 2 типа снижена масса бета-клеток Контроль СД 2 типа Butler et al. Diabetes 2003; Meier et al. Diabetologia 2005; Meier. Diabetologia 2008
Объем и функция ßклеток p<0, 01 Butler et al. , 2003
Эффект GLP-1 на -клетки (Zucker Diabetic Fatty Rats) ↑ -кл масса: 1 - to 6 -кр. ↑ n ↑ -кл пролиферация: 1. 4 -кр. ↑ n ↓ -кл апоптоз: 3. 6 -кр. ↓ n AUC: Инсулин (день 6) Контроль GLP-1 инфузия 100% 240% AUC: Глюкоза (день 6) Контроль GLP-1 65% 100% Farilla. Endocrinology. 2002; 143: 4397.
GLP-1 и апоптоз -клеток (изолированные островки Лангерганса) 18. 9 Apoptotic Nuclei (%) 20 15. 5 15 Д 1 Д 3 Д 5 P<0. 01 для дней 3 и 5 8. 9 10 6. 1 5 0 Контроль GLP-1 Farilla. Endocrinology. 2003; 144: 5149.
GLP-1 и β-клетка Farilla L. et al. , 2003
Преимущества ингибиции ДПП-IV Низкий риск гипогликемии Пероральный прием Динамика эндогенного GLP-1 соответствует физиологической Благоприятный эффекты при СД 2 Drucker DJ. Diabetes Care 2003; 26: 2929 -2940.
ДПП-IV ингибиторы: неотвеченные вопросы Механизм действия? GLP-1, GIP, другие мишени? Аппетит и вес? Функция и масса панкреатических клеток у человека? Вовлечение других систем?
Доктора - это те, кто прописывают лекарства, о которых мало знают, чтобы лечить болезни, о которых они знают еще меньше, у людей, о которых они не знают вообще ничего. ВОЛЬТЕР
Нужны ли нам клинические рекомендации? Готовы ли мы к участию в их обсуждении? 20000 медицинских журналов 99% информации – бесполезно для клинициста, 1% - может быть важен для работы с пациентом Для того, чтобы успевать отслеживать новую информацию, врач общей практики должен читать не менее 20 журналов в день на протяжении 365 дней в году В среднем врач стационара может выделить на чтение статей в медицинских журналах около 20 минут в неделю 75% врачей стационара ничего не читали в течение последней недели I. Graham, 2006
Клинические рекомендации – краеугольный камень современной медицины входят в учебники отражены в информации к фармацевтическим препаратам основа для оценки качества оказания медицинской помощи Клинические рекомендации ключевые вопросы на врачебных экзаменах используются для формирования списка льготных препаратов
Concensus is what many people say in chorus but do not believe as individuals. Abba Eban
Полезны ли алгоритмы в Вашей практике?
Клинические рекомендации Мы нуждаемся в них всегда, иногда они не нравятся нам, и мы должны сделать их лучше… Клинические рекомендации ст территориального императива R. Kahn, 2010
Что было? 2006 – 2008 Алгоритм по управлению СД 2 типа ADA и EASD (Европа и Америка) – Ряд 1: Диагноз: Образ жизни + метформин Хорошо подтвержденная терапия Образ жизни и метформин + сульфонилмочевина Шаг 1 Ряд 2: Образ жизни и метформин + интенсивная инсулинотерапия Образ жизни и метформин + базальный инсулин Шаг 2 Шаг 3 Менее хорошо подтвержденная терапия Образ жизни и метформин + пиоглитазон Нет гипогликемий Oтеки/ЗСН Потеря костной массы Образ жизни и метформин + агонист ГПП-1 b Нет гипогликемий Снижение массы тела Тошнота/рвота Nathan et al. , Diabetes Care 2008; 31: 1 -11. Образ жизни и метформин + пиоглитазон + сульфонилмочевина a Образ жизни и метформин + базальный инсулин
Детерминанты ответа на терапию метформином или SU препаратами Коэф для исх уровня Hb. A 1 c – M - 0. 68, SU – 0. 77 L. A. Donelly. et al. , 2006
Мет/ТЗД/ДПП/ИГА ГПП-1 или ДПП ГПП-1 или ДПП
Компоненты медицинского решения Дока зател ьств а Научные доказательства Преимущества, риски, цена Анализ доказательств Hb. A 1 c Вес ЖКТ Гипогликемии Оценка исходов Оценка доказательств принятие решений Стоимость Частота посещений врача Частота самоконтроля Выбор пациента Безопасность Преимущества
Согласованное мнение экспертов Российской ассоциации эндокринологов (Октябрь, 2010) Возраст Индивидуализированный выбор целей Нв. А 1 с МОЛОДОЙ СРЕДНИЙ ПОЖИЛОЙ (ОПЖ > 15 лет) (ОПЖ > 10 лет) (ОПЖ < 5 -10 лет) Осложнения и / или Длительность СД >10 лет - + - + и / или Риск ГИПО- Целевой Hb. A 1 c, % ≤ 6. 5 ≤ 7. 0 ≤ 7. 5 ≤ 8. 0 * ОПЖ – ожидаемая продолжительность жизни
Консенсус по старту и интенсификации лечения СД 2 типа до начала инсулинотерапии Изменение образа жизни Выбор индивидуальной цели лечения при уровне Hb. A 1 c от 6. 5 до 7. 5% Исходный Hb. A 1 c 6. 5 -7. 5% 1 этап. Старт терапии Монотерапия: Мет, ДПП-4, ГПП-1 2 этап. Интенсификация терапии Снижение Hb. A 1 c ≥ 0. 5% за 6 мес или достигнута индивидуальная цель Резерв: СМ; Глиниды, ТЗД, Акарбоза Снижение Hb. A 1 c < 0. 5% за 6 мес: Продолжить исходную терапию Комбинация 2 х препаратов кроме нерациональных сочетаний 3 этап. Интенсификация терапии Инд. Цель за 6 мес достигнута Инд. Цель за 6 мес не достигнута Продолжить терапию Комбинация 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Или Инсулин ± другие препараты
Консенсус по старту и интенсификации лечения СД 2 типа до начала инсулинотерапии Изменение образа жизни Выбор индивидуальной цели лечения при Hb. A 1 c от 7. 6 до 9. 0% Исходный Hb. A 1 c 7. 6 -9. 0% 1 этап. Старт терапии Комбинация 2 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Резерв: комбинация с инсулином 2 этап. Интенсификация терапии Снижение Hb. A 1 c ≥ 1% за 6 месили достигнута индивид. цель Индивиду-альная цель за 6 мес не достигнута Продолжить исходную терапию Комбинация 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний 3 этап. Интенсификация терапии Инд. Цель за 6 мес достигнута Продолжить терапию Инд. Цель за 6 мес не достигнута Инсулин ± Другие препараты
Консенсус по старту и интенсификации лечения СД 2 типа до начала инсулинотерапии Изменение образа жизни Выбор индивидуальной цели лечения при Hb. A 1 c от 7. 6 до 9. 0% Исходный Hb. A 1 c 7. 6 -9. 0% 1 этап. Старт терапии Комбинация 2 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Резерв: комбинация с инсулином 2 этап. Интенсификация терапии Снижение Hb. A 1 c ≥ 1% за 6 месили достигнута индивид. цель Индивиду-альная цель за 6 мес не достигнута Продолжить исходную терапию Комбинация 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний 3 этап. Интенсификация терапии Инд. Цель за 6 мес достигнута Продолжить терапию Инд. Цель за 6 мес не достигнута Инсулин ± Другие препараты
Синергизм между вилдаглиптином и метформином в повышении активности ГПП-1 Вилдаглиптин повышает уровень ГПП-1 в 2– 4 раза путем подавления ДПП-41 -4 Метформин повышает уровень ГПП-1, предположительно путем повышения синтеза ГПП-1, не оказывая действия на ДПП-45 -7 Синергизм вилдаглиптина и метформина приводит к максимизации уровня интактного ГПП-18 30 25 Активный ГПП-1 (пмоль/л) Влияние вилдаглиптина на уровень активного ГПП-1 у ранее не получавших лечения и леченых метформином пациентов * 20 15 10 5 0 Вилдаглиптин у ранее не получавших лечения пациентов (n=5) *P <0. 05 ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4; GLP-1=глюкагон-подобный пептид-1 1 Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078 -2084; 2 Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249 -1255; 3 Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049 -2057; 4 Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31: 30 -35; 5 Yasuda N, et al. Biochem Biophys Ref Commun 2002; 298: 779 -784; 6 Hinke S, et al. Biochem Biophys Ref Commun 2002; 291: 1302 -1308; 7 Migoya E, et al. Presented at EASD 2007; abstract 0111; 8 Dunning B, et al. Presented at EASD 2006; abstract 0174. Вилдаглиптин у пациентов, получающих метформин (n=12)
Инсулинотропный эффект СМ препаратов опосредован секрецией GLP-1 SU infusion J. DE HEER AND J. J. HOLST DIABETES, VOL. 56, FEBRUARY 2007
Консенсус по старту и интенсификации лечения СД 2 типа до начала инсулинотерапии Изменение образа жизни Выбор индивидуальной цели лечения при уровне Hb. A 1 c от 6. 5 до 7. 5% Исходный Hb. A 1 c 6. 5 -7. 5% 1 этап. Старт терапии Монотерапия: Мет, ДПП-4, ГПП-1 2 этап. Интенсификация терапии Снижение Hb. A 1 c ≥ 0. 5% за 6 мес или достигнута индивидуальная цель Резерв: СМ; Глиниды, ТЗД, Акарбоза Снижение Hb. A 1 c < 0. 5% за 6 мес: Продолжить исходную терапию Комбинация 2 х препаратов кроме нерациональных сочетаний 3 этап. Интенсификация терапии Инд. Цель за 6 мес достигнута Инд. Цель за 6 мес не достигнута Продолжить терапию Комбинация 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Или Инсулин ± другие препараты
Комбинация ПСМ с метформином может быть связана с повышенным риском развития ССЗ и смертности от всех причин Данные мета-анализа 9 клинических исследований Отношение риска для всех исходов при госпитализации по поводу ССЗ или смертности от ССЗ Ссылки на исследования и ОР (95% ДИ) публикации Комб. терапия Контроль Bruno (1999) 1. 04 (0. 62, 1. 75) NS НД Olsson (2000) 1. 86 (1. 33, 2. 61) NS НД 0. 96 (0. 82, 1. 12) 264/1081 541/2138 1. 38 (1. 13, 1. 69) НД Johnson (2005) Koro (2005) NS Evans (2006 a) 2. 24 (1. 26, 3. 99) 133/1252 229/2286 Evans (2006 b) 1. 86 (1. 03, 3. 35) 92/985 229/2286 Evans (2006 c) 1. 52 (0. 84, 2. 76) 12/113 229/2286 Overall 0. 25 ПСМ + Мет лучше чем препараты сравнения 1. 43 (1. 10, 1. 85) 1. 00 4. 00 ПСМ + мет хуже чем препараты сравнения ДИ – доверительный интервал; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; НД – не достоверно Rao A, et al. Diabetes Care. 2008; 31: 1672– 1678.
Консенсус по старту и интенсификации лечения СД 2 типа до начала инсулинотерапии Изменение образа жизни Выбор индивидуальной цели лечения при Hb. A 1 c от 7. 6 до 9. 0% Исходный Hb. A 1 c 7. 6 -9. 0% 1 этап. Старт терапии Комбинация 2 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Резерв: комбинация с инсулином 2 этап. Интенсификация терапии Снижение Hb. A 1 c ≥ 1% за 6 месили достигнута индивид. цель Индивиду-альная цель за 6 мес не достигнута Продолжить исходную терапию Комбинация 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний 3 этап. Интенсификация терапии Инд. Цель за 6 мес достигнута Продолжить терапию Инд. Цель за 6 мес не достигнута Инсулин ± Другие препараты
Консенсус по старту и интенсификации лечения СД 2 типа до начала инсулинотерапии Изменение образа жизни Выбор индивидуальной цели лечения при уровне Hb. A 1 c >9% Исходный Hb. A 1 c > 9. 0% 1 этап. Старт терапии 2 этап. Интенсификация терапии Снижение Hb. A 1 c ≥ 1. 5% за 3 -6 мес: Инсулин ± Другие препараты Индивидуальная цель за 6 мес не достигнута Комбинация 2 х или 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Интенсификац ия инсулинотерапии 3 этап. Интенсификация терапии Инд. Цель за 6 мес достигнута Продолжить терапию Инд. Цель за 6 мес не достигнута Другие препараты Инд. Цель за 6 мес достигнута Инд. Цель за 6 мес не достигнута Инсулин ± Комбинация 2 х или 3 х препаратов кроме нерациональных сочетаний Интенсификация инсулинотерапии
Сахарный диабет 2 типа Лечение до цели Терапевтические возможности: Hb. A 1 c <6. 5, <7. 0%? ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ? ACCORD ADVANCE Микрососудистые Макрососудистые осложнения “We should no longer support the use of targets without reference to the strategies Ретинопатия used to achieve them. ” осложнения Krumholz Нефропатия and Lee, NEJM 358; 24, June 2008 ИБС ТИА, ОНМК Полинейропатия ? ALLHAT (doxazosin) АД<130/80 Г ГИПЕРТЕНЗИЯ ? ILLUMINATE (torceprapib) ОХ<4. 0 ENHANCE ЛПНП<1. 8 (ezetimibe) ДИСЛИПИДЕМИЯ
Ревизия консенсусов по лечению СД Глюкозоснижающая эффективность; Низкий риск гипогликемий; Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; ↑ секреторной активности β-клетки; Индивидуализация (как ее сформулировать? )
Чем определяется наш выбор? Age Body weight Complications Disease duration
Чем определяется наш выбор? Возраст Наличие ожирения Почечная функция Патология печени Патология ЖКТ Длительность гипергликемии, Hb. A 1 c Наличие автономной нейропатии Постпрандиальная >препрандиальная гликемия Липидный статус Цена
Пациент-ориентированная модель Побочные эффекты Взаимодействие с другими ЛС Цена Частота приема Жизнеспособность в-клетки пациент Влияние на вес Чувствительность к гипогликемиям Риск ИМ, инсульта Частота гипогликемий Риск осложнений Качественный врач
Типичный пациент, которому следует назначить и. ДПП-IV Получает метформин Hb. A 1 c <8. 5 % Предшествовавшая терапия СМ (прервана вследствие прибавки в весе и/или гипогликемии) Есть избыточный вес, убежден в необходимости соблюдать низкокалорийную диету Улучшение комплаентности на 10% ассоциировано со снижением Hb. A 1 c на 0. 1%* *Rozenfeld Y, et al. Am J Manag Care 2008; 14: 71 -5. 22: 37: 03
Пациентка Л. , 46 лет, СД 2 в течение 4 х лет, терапия СМ+метформин
22: 37: 05
За какаими лабораторными показателями нужно следить при использовании и. ДПП-IV?
ДПП-IV ингибиторы: мониторинг безопасности Судьба других субстратов (кроме GLP-1, GIP) Потенциальная токсичность, обусловленная неселективной ингибицией фермента Потенциальная роль DPP-IV (CD 26) в активации T клеток
Информация для пациента… Patient's drug box information Препарат А эффективнее Препарат А и препарат В имеют похожие побочные эффекты Если бы Вы могли получить препарат А и препарат В бесплатно, какой бы Вы выбрали? (% выбравших А) пациенты, ответившие правильно Lisa M. Schwartz Annals of Internal Medicine, Volume 150, 2009
Приверженность пациента лечению снижает риск смертельного исхода 21 исследование 46 847 чел. 8 РКИ 27 701 чел. Конечная точка – смерть от любых причин хороший комплайнс 4, 7 % 55% плохой комплайнс 8, 5 % Simpson S. H. , Eurich D. T. et al, 2006
Комплаентность пациентов Известно, что… Один из четырех пациентов не принимает назначенных препаратов Плохая приверженность к терапии – критический барьер в лечении пациентов
J. Nolan, Diabetologia, 2010
Скачать презентацию Индивидуализация терапии сахарного диабета Можно ли совместить с
Индивидуализация терапии СД.ppt