In cooperazione con Droghe di sintesi designer drugs amfetamine

In cooperazione con Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine Simona Pichini Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanitá

Cosa sono le “designer drugs”? Sostanze che non si trovano in natura · Prodotte artificialmente dall’uomo · Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per essere vendute nel mercato di droghe illegali. L’ obbiettivo é di conseguire prodotti che non siano inclusi nelle liste delle sostanze controllate o proibite (stupefacenti o psicotrope) · A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove o poco conosciute. Molte di esse non sono mai state provate negli animali o nell’uomo ·

Cosa sono le “designer drugs”?

Cosa sono le “designer drugs”? DROGHE DI SINTESI (DESIGN) · Feniletilamine (simili alla mescalina): anfetamine entactogene ed allucinogene · Derivati 1 -aril-piperazine · Derivati di pirrolidinofenoni · Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e metadone · Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina) · Derivati del metaqualone · Altre: · gammaidrossibutirrato · derivati efedrina ed anfetamina (aminorex, efedrone o metcatinone)

Nuove droghe de sintesi: Piperazine • Derivati di 1 -aril-piperazina: – azione serotoninergica – effetti simili all’ MDMA – metaboliti de alcuni antidepressivi • 1 -benzilpiperazina (BZP o A 2) • 1 -[3 -clorofenil] piperazina (m. CPP) • 1 -[3, 4 -metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP) • 1 -[3 -trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o Molly) • 1 -[4 -metoxifenil] pipezina (p. Me. OPP)

Nuove droghe de sintesi: Piperazine

Nuove droghe de sintesi: Piperazine

Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni • • Derivati pirrolidinofenoni Effetti tipo anfetamina (? ) Non ci sono studi né nell’animale né nell’uomo Vendita per internet – – – R, S—pirrolidinopropiofenone (PPP) R, S-4 -metoxi—pirrolidinopropiofenone (MOPPP) R, S-3, 4 -metilenodioxi—pirrolidinopropiofenone (MDPPP) R, S-4 -metil—pirrolidinopropiofenone (MPPP), R, S-4 -metil—pirrolidinohexanofenone (MPHP)

Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni

Classificazione: amfetamine In maggioranza sintetiche e poche le naturali (efedrina, catinone) · Alcune legali e commercializzate (poche attualmente). Alcune prodotte illegalmente (droghe di sintesi) anfetamina e derivati: - destroanfetamina, metanfetamina, efedrina (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e catinone (khat) - metilfenidato, fenilpropanolamina droghe di sintesi (“designer drugs”): - anfetamine “entattogene”: - 3, 4 -metilendiossianfetamina (MDA, “pillola dell’ amore”), - 3, 4 -metilelendiossimetanfetamina (MDMA, “ecstasy”, “Adam”), - 3, 4 -metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE, “Eva”) - 2 -metilamino-1 -(3, 4 -metilenediossifenil)butano (MBDB, “Eden”) - anfetamine allucinogene: - 4 -bromo-2, 5 -dimetossianfetamina((DOB), 4 -metil-2, 5 -dimetossianfetamina (DOM), 2, 4, 5 -trimetossianfetamina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA) · - -

Che cosa é la MDMA? 1. 2. 3. 4. É la 3, 4 -metilendiossimetanfetamina (MDMA) Detta anche ecstasy, XTC, Adam, . . . La struttura chimica ricorda alcuni neurotrasmissori, la anfetamina (feniletilammine) e la mescalina Sostanze simili: 1. MDA: 3, 4 -metilendiossianfetamina (pillola dell’ amore) 2. MDE: 3, 4 -metilendiossietilanfetamina (Eve)

Chimica anfetamine e droghe di sintesi • I derivati della feniletilamina possono presentare una struttura tra la anfetamina e la mescalina. • Possono produrre – effetti psicostimolanti – effetti entattogeni – effetti allucinogeni • Proprietá fisico-chimiche MDMA: – Presenta una elevata liposolubilitá – Come tutte le anfetamine é una base debole (p. Ka 9. 9) – Attraversa con facilitá le membrane biologiche – Alcune anfetamine presentano enantiomeri: p. e: danfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA

Struttura chimica della MDMA

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Struttura chimica della MDMA

Che cosa é la MDMA? Si classifica come: · una droga di design o di sintesi · un allucinogeno · un entattogeno · una “club drug” (“dance drug”) · Uno stimolante derivato dalle amfetamine

Che cosa é la MDMA? un allucinogeno · · Non é un allucinogeno a dosi abituali. Peró esistono amfetamine allucinogene. Sono le metossiamfetamine. Per esempio: · · · · DOM (4 -metil-2, 5 -dimetossianfetamina) DOB (4 -bromo-2, 5 -dimetossianfetamina) PMA (parametossianfetamina) 2 -CB ((2, 5 -dimetossi-4 -bromo-feniletilamina) 2 -C-I (2, 5 -dimetossi-4 -iodofeniletilamina) 2 C-T-2 (2, 5 -dimetossi-4 -etiltiofeniletilamina) 2 C-T-7 (2, 5 -dimetossi-4 -(n)-propiltiofeniletilamina) TMA-2 (2, 4, 5 -trimetossiamfetamina)

Che cosa é la MDMA? · · · un entattogeno · Aumento empatia e capacitá di contattare intimamente con gli altri, maggior facilità per la comunicacione una “club drug” · Se riferisce all’ambiente de consumo (club, party, rave, festa). · Altre droghe: ketamina, GHB, LSD, . . . (www. clubdrugs. org) uno stimolante · Simile all’ anfetamina o metanfetamina · Energia, stimolazione, euforia

Storia anfetamine • • • 1923: Lab. Lilly isoló l’efedrina dal ma huang (Ephedra vulgaris): medicina tradizionale cinese per l’sma. Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina: Alpha-Methyl-Phenyl-Ethyl. AMINA. Nel 1934 si sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente l’anfetamina si commercializzó in forma di inalatore nasale nel 1932 (USA) Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939 Uso militare nella seconda guerra mondiale Dopo la guerra, in Giappone si promossero per “guarire l’apatia” e si provocó la prima epidemia di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più dell’ 1%) Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi nella metà degli anni cinquanta Anni 70: hippies di San Francisco metanfetamina per via endovenosa. Anni 90: metanfetamina cristallina denominata ice (via inalata) MDMA: – Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla compagnia Merck che cercava un vasocostrittore – Possibile uso militare nel 1953 – Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia l’uso agli inizi degli annis novanta

“Ruta del bakalao” Acid-house a Chicago MDMA nel tempo Proibizione USA-ONU MDMA disponibile Negli USA 1987 1989 2004 1985 -6 1980 Continua l’ incremento del consumo? Primo lavoro pubblicato di MDMA in psicoterapia Esercito USA studia la tossicità negli animali 1978 MDMA si sintetizza pel la prima volta ( Merck) insieme alla MDA 1976 1953 1914 1912 Alexander Shulgin sintetizza la MDMA e spiega isuoi effetti MDMA patentata ai colleghi dalla Merck

Chi la consuma e come si consuma? · Prodotta in laboratori clandestini di paesi Europei (Olanda, Spagna, . . . )

Chi la consuma e come si consuma? • Consumo sociale (gruppo) • P. L. U. R. - Peace, Love, Unity, & Respect (pace, amore, unità e rispetto) • Fine settimana o ricorrenze • In feste o clubs (raves) • Associato alla musica electtronica – Il DJ come maestro di cerimonia – Ritmi repetitivi (120 -150 battiti al minuto) – Dance, Techno, Acid-house

Chi la consuma e come si consuma? • Consumo in luoghi affollati, balli durante ore, calore • Una proporzione importante di soggetti assume più di una dose durante la stessa festa (media 1. 5 -2. 5 pasticche) • Elevato uso simultaneo di altre droghe – in inchieste demoscopiche/scolari: alcol: 64%, cannabis: 60%, cocaina: 34%, allucinogeni: 31% – Realmente: “club drugs”: ketamina, GHB

Modalità di consumo con rilevanza farmacologica e tossicologica • • Ambiente – Agglomerazione + esercizio + disidratazione = calore (ipertermia) – Musica a volume molto elevato Consumo – Dosi ripetute: • numero medio di pasticche per sessione: 1. 7 a 2. 5 (intervallo tra 1/2 fino a 20). • Intervallo variabile tra le dosi: 1 -4 ore – Non si conosce la composizione nè la dose. – Contenuto MDMA per pasticca: 80 mg (50 -100 mg) Combinazione con altre sostanze: – alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni, ketamina, GHB Intenti ridurre rischio neurotossicità: • triptofano, idrssitriptofano • inibitori selettivi ricaptazione serotonina

Che effetti produce? • Effetti psicostimolanti: – euforia, benestare, piacere – aumento dell’ energia – diminuzione del sonno e dell’ appetito – non migliora il rendimento psicomotore e incluso lo peggiora (non è come l’anfetamina)

Che effetti produce? Effetti entattogeni: – stato emozionale positivo – empatia – Vicinanza con gli altri Effetti sulla percezione – cambi nella brillantezza e intensità dei colori – maggiore acutezza visuale ed auditiva – normalmente non si verificano allucinazioni • eccetto a dosi tossiche

Che effetti produce? • Effetti cardiovascolari e SN autonomo: – aumento pressione arteriale – aumento frequenza cardiaca – aumento diametro pupillare – sudorazione, aumento temperatura corporale – Secchezza delle fauci, sete – bruxismo, tensione muscolare, tremore • Inizio degli effetti a 45’, massimi 1 -2 ore e durano fino 4 -6 h. • Crash allo scomparire degli effetti o il giorno seguente e durante 2 -3 giorni

Frequenza cardiaca amfetamina placebo MDMA 75 mg MDMA 125 mg ANF 40 mg

Come produce i suoi effetti? Azione farmacologica · facilita la liberazione sinaptica de neurotransmissori come - SEROTONINA (5 -HT) - DOPAMINA (DA) - NORADRENALINA (NA) · inizialmente si produce una grande stimolazione di recettori postsinaptici Meccanismo · · inversione del flusso del transportatore 5 -HT, DA e NA in membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche Inibe la monoaminossidasi (MAO)

Come produce i suoi effetti? Altre azioni • Inibe la ricaptazione di 5 -HT, DA e NA • Agonista specifico dei recettores 5 HT 2, 2 ed M 1 • Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A >> MAO-B) • Riduce l’attività triptofano-idrossilasi (formazione 5 -HT), metanfetamina reduce attività tirosinaidrossilasi (formazione NA-DA)

Sinapsi Neurone presinapticoa Assone Neurone postsinaptico Vescicule sinaptiche Molecule neurotransmissore liberate fendidura sinaptica Membrana postsinaptica

Come agisce la MDMA Senza MDMA Neurone presinaptico Transportatore serotonina S S S S Fendidura sinaptica Neurone postsinaptico R R

Come agisce la MDMA Con MDMA: Neurone postsinaptico Inverte direzione transportatore Neurone S S presinaptico S S R S S Se libera toda la serotonina disponible Più serotonina nella fendidura sinaptica

Come produce i suoi effetti? • Effetti acuti (24 ore): • Incremento immediato delle concentrazioni sinaptiche di serotonina (principalmente), di dopamina e di noradrenalina. • Produce stimulazione dei recettori postsinaptici • A poche ore dall’assunzione produce esaurimento della serotonina facilitando lo svuotamento delle vescicole sinaptiche e impedendo la sua sintesi. Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero in 24 h. Tolleranza acuta • Effetti a lungo termine (>1 -7 giorni): neurotossicità • Diminuzione di serotonina e metaboliti • Diminuzione densità trasportatore • Diminuzione densità terminali assonici fini (neurodegenerazione)

Farmacocinetica MDMA • Buon assorbimento orale. Tmax = 1 -2 ore • Buon distribuzione. Vd elevato. Presente: saliva, sudore • Metabolismo: • Si trasformano nel fegato grazie al citocromo P 450 – MDMA a MDA (10%) – Metaboliti multipli – MDMA e metanfetamina: demetilenazione in parte grazie al citocromo P 450 2 D 6 (30%). Esiste un 5 -10% di metabolizzatori lenti – MDMA: Possibile farmacocinetica non lineare (inibizione CYP 2 D 6) • Escrezione: • Eliminazione renale. Aumenta all’ acidificare il p. H urinario. • Emivita di eliminazione: MDMA (8 h)

Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo somministrazione di una dose unica de MDMA (75 y 125 mg). Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.

Farmacocinetica MDMA: Distribuzione • Basso legame proteine plasmatiche (20%: animali) • Elevato volume di distribuzione (6. 4 l/kg) • Entra nel SNC e attraversa la placenta • Elevate concentrazioni in – saliva – si determina nel sudore – si determina nel capello

La MDMA nel sudore

Metabolismo della MDMA Modello Modelos Animales NH 2 O CYP 2 B 6 CH 3 O NH O CH 3 O MDA Uomo Humanos MDMA CYP 2 D 6 CYP 1 A 2 CYP 2 B 6 CYP 3 A 4 HO quinone O HHA MAO NH 2 O O CH 3 SULT UDGPT Compuestos neurotoxicos sulphate glucuronide conjugates CH 3 HO SULT HHMA NH 2 MAO O CH 3 UDGPT CH 3 O CH 3 quinone NH H 3 C CH 3 HO glucuronide conjugates NH NH CH 3 HO deamino -oxo m etabolites + glycine conjugation UDGPT O HMA N-acetyl-cystein-derivatives N-acetyl-cystein-deriv. N -acetyl -cystein -der iv. ivatives CH 3 O conjugates NH COMT NH 2 H 3 C glutathione HO CH 3 HO deamino -oxo m etabolites + glycine conjugation O NH 2 glutathione conjugates glutathioneconjugates HMMA UDGPT N -acetyl -cystein -der iv. ivatives Compuestos neurotoxicos

Polimorfismo CYP 2 D 6

MDMA: cinetica non lineare Cinetica non lineare: • Aumento Cmax ed AUC non proporzionale alla dose • La concentrazione di HHMA ed HMA non aumentano all’ incrementare della dosi, la HMMA si • Possibile spiegazione – la MDMA o un metabolita sono inibitori del CYP 2 D 6

La MDMA e l’immunità

Blood donors (n=24) Recreational MDMA users (n=30) Mean + SD Median Total lymphocytes (cell/ l) 2199. 7+918. 4 2061. 0 2022. 9+391. 2 1864. 0 Lymphocytes T (cell/ l) 1694. 4+ 664. 0 1525. 5 1577. 0+311. 0 1441. 3 CD 4 T cells (cell/ l) 1004. 6+443. 8 936. 5 977. 4+240. 0 919. 0 CD 8 T cells (cell/ l) 559. 6+270. 1 551. 5 588. 4+146. 6 570. 4 Lymphocytes B (cell/ l) 233. 2+134. 9 191. 0 241. 4+102. 7 215. 9 NK (cell/ l) 246. 6+ 180. 3 217. 0 89. 4+68. 7** 70. 7 Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science

Qual’è la sua tossicità acuta? · · · Pronto Soccorso per ecstasy: 0. 1 -0. 2% visite al PS ed un 12% delle visite per droghe. Alcuni effetti tossici son in relazione con una esagerazione della risposta farmacologica · Psichiatrici: - Agitazione, nervosismo, ansia, panico - Psicosi, paranoia · Cardiovascolari: - Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale · Generali: - Ipertermia (aumento temperatura). Confusione Poca tossicità in relazione al número di usuari Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM) In Inghilterra-Galles (1996 -2002): 202 morti (in solo un 17% MDMA sola, nel resto combinata con altre droghe)

Qual’è la sua tossicità acuta? Effetti tossici gravi e potenzialmente mortali – Colpo di calore (ipertermia). – Emorragie ed infarti cerebrali – Epatite acuta – Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare disseminata – Rabdomiolisi – Convulsioni – Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può causarla un consumo massivo di acqua – Sindrome serotoninergica

Sindrome serotoninergica

Sindrome serotoninergica

Interazioni farmacologiche MDMA Pochi studi di interazioni Farmacocinetiche • Possibile inibizione metabolica del CYP 2 D 6: – INIBITORI CYP 2 D 6 SULL’ MDMA: » ritonavir (interazione fatale) » ISRS: fluoxetina, paroxetina (? ) – MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP 2 D 6 • Alcol: incrementa 10% concentrazioni MDMA

Interazioni farmacologiche MDMA Pochi studi di interazioni • Farmacodinamiche • Sindrome serotoninergica: IMAO, antidepressivi • ISRS: paroxetina, fluoxetina, citalopram – blocco effetti soggettivi – blocco neurotossicità (? ) – aumento rischio sindrome serotoninergica (? ) • Aloperidolo (Ant. D 2) (riduce effetti positivi e mania) • Ketanserina (Ant. 5 HT 2) (riduce cambi percezione) • Alcol: aumenta euforia. La MDMA non migliora il rendimento psicomotore alterato dall’alcol

Intossicazione da anfetamine Diagnosi Clinica: • Segni vitali, esplorazione fisica • In funzione della clinica: ECG, analisi del sangre (CPK, creatinina, enzimi epatici, sodio), RX torace, TAC cerebrale • Determinazione tossici nel sangue / urina: i metodi immunologici possiedono reattività crociata variabile tra anfetamina, metanfetamina, MDMA o MDA • Diagnosi differenziale con intossicazione da cocaina ed allucinogeni, astinenza da sedanti

Intossicazione da anfetamine ed MDMA Trattamento • Misure generali di supporto • Non esiste un antidoto • Se è trascorso poco tempo: - Decontaminazione GI: carbone attivato 1 g/kg - lavanda gastrica • Terapia sintomatica - Benzodiazepine per ridurre iperattività simpatica e sintomi psichiatrici lievi - moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV) - Antipsicotici (aloperidolo) - Ipertensione elevata: nitroprussiato, captopril - Ipertermia: raffreddamento, benzodiazepine, dantrolene - Non raccomandabile diuresi forzata acida: precipita mioglobina

Qual’è la sua tossicità a lungo termine? Disturbi causati dall’ uso di sustanze · · Abuso Dipendenza - No è stata descritta in forma chiara - Sembra svilupparsi una tolleranza e si abbandona il consumo progressivamente - Numero molto basso di consumatori · Astinenza - No è stata descritta in forma chiara Neurotossicità · Disturbi psichiatrici e neurologici

Disturbi relazionati con anfetamine (o sostanze con azione simile) Criteri nel DSM IV per astinenza da anfetamina [F 15. 3] • • A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da anfetamina (o sostanze affini) dopo il suo consumo prolungato e in grandi quantità. B. Stato d’animo disforico e due (o più) dei siguenti cambi fisiologici, che appaiono ore o giorni dopo il Criterio A: (1) fatica (2) sogni vividi, sgradevoli (3) insonnia o ipersonnia (4) aumento dell’appetito (5) ritardo o agitazione psicomotori C. I sintomi del Criterio B causano un malestare clinicamente significativo o un deterioramento lavorativo o sociale, o di altre aree importanti dell’attività dell‘ individuo. D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica né si spiegano meglio per la presenza di altri disturbi mentali.

Disturbi relazionati con anfetamine (o sostanze con azione simile) • Disturbi dovuti al consumo de anfetamina • F 15. 2 x Dipendenza da anfetamina – Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare progressivamente il consumo (tolleranza agli effetti cercati? ) • Trattamento: – Come nel caso della cocaina non esiste un trattamento farmacologico specifico per la dipendenza da anfetamine. – I disturbi indotti da anfetamine si trattano di forma sintomatica con i farmaci adeguati. Gli antipsicotici per le manifestazioni psicotiche e gli ansiolitici per l’ansia.

Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? Criteri di neurotossicitá 1. Calo duraturo di 5 -HT o DA 2. Diminuzione dei trasportatori de membrana (luoghi di recaptazione) della 5 -HT o DA 3. Diminuzione dell’ attivitá degli enzimi di sintesi della 5 -HT o DA 4. Alterazioni nella morfologia neuronale

Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? · Neurotossicitá - Animalis (ratti, scimmie) - Uomo (? ) - MDMA - MDE · Alterazioni morfologiche: alterazioni degli assoni larghi dei neuroni serotonergici e rigenerazione anomala · Metanfetamina - Alterazione neuroni dopaminergici

Resultati erronei: i ricercatori ammisero di aver somministrato la metanfetamina invece dell’ MDMA. Gli autori ritrattarono in settembre 2003

Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche? Neurotossicitá negli animali: MDMA • Induzione – Dosi multiple: 2 somministrazioni giorno/4 giorni – Nelle scimmie non si recupera (7 anni) – Ipertermia – Aggregazione • Prevenzione (in animali) – ISRS: fluoxetina, citalopram – Antiossidanti / radicali liberi – Ipotermia • Estrapolazione dose tossica nell’uomo: – 1. 4 -4. 6 g/4 giorni (14 -56 pasticche) – Secondo alcuni autori: 1. 7 mg/kg (125 mg)

La MDMA é neurotossica? • Fattori rilevanti per interpretare i resultati degli studi in animali – La MDMA solo é neurotossica se si amministra per via orale e parenterale. – Per via intracerebrale non produce neurotossicitá – Sembra che formi una specie tossica a partire da un metabolita (HHMA) formato per la azione del citocromo P-450 -2 D 6. – Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone, che é altamente reattivo e genera radicali liberi. – Quindi si coniuga con il glutatione per formare i prodotti neurotossici, che sono derivati dalla acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone – La MDA segue una via simile per formare i suoi metaboliti neurotossici(dopachinone) – Differenze tra specie • Possibilmente relazionate con metabolismo (formazione di MDA ed HHMA) – Dose • Dose unica elevata vs ripetuta – Condizioni ambientali

Metabolismo della MDMA Modello Modelos Animales NH 2 O CYP 2 B 6 CH 3 O NH O CH 3 O MDA Uomo Humanos MDMA CYP 2 D 6 CYP 1 A 2 CYP 2 B 6 CYP 3 A 4 HO deamino -oxo m etabolites + glycine conjugation OO quinone OO NH 2 HHA MAO SULT UDGPT Compuestos neurotóxicos CH 3 HO SULT HHMA MAO O O UDGPT CH 3 quinone e CH 3 HO glucuronide conjugates C H 3 NH H 3 C CH 3 HO NH NH CH 3 O NH 2 deamino -oxo m etabolites + glycine conjugation UDGPT CHC H 3 3 HMA N-acetyl -cystein -der iv. N -acetyl -cystein -der iv. ivatives sulphate glucuronide conjugates COMT NH N H 2 2 O conjugates NH CH 3 HO H 3 C glutathione HO glutathione conjugates HMMA UDGPT N -acetyl -cystein -der iv. ivatives Compuestos neurotóxicos

ng/m. L Differenze nel metabolismo della MDMA 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 TOPO Ratón (n=5) MDMA 30 mg/kg (x 3 cada 2 h) ogni 2 h) conc a las 6 horas 6 ore ND=not detected ND=no detectado ND MDMA MDA HHMA HMA 600 Ratto(n=5) Rata (n=5) MDMA 5 mg/kg (x 3 ogni 2 h) (x 3 cada 2 h) conc a las 6 horas 6 ore NA=non analizzato NA=no analizado ng/m. L 500 400 300 200 100 NA 0 MDMA MDA HHMA HMA 250 ng/m. L 200 Uomo (n=8) Hombre (n=8) MDMA 1. 4 mg/kg (100 mg) (Cmax) 150 100 50 0 MDMA MDA HHMA HMA

La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo I • Solo esistono dati indiretti che potrebero suggerire neurotossicità • Gli studi presentano alcune deficienze metodologiche e perciò non sono totalmente conclusivi - Policonsumo: cannabis - Selezione inadeguata dei controlli • Criticati da molti autori • Sembra esistere una relazione tra il grado di consumo e il danno • Grande preoccupazione per il futuro dei consumatori

La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo II I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono: • riduzione della densità del trasportatore della serotonina (PET) • Si interpreta come una alterazione degli assoni • riduzione della concentrazione di serotonina nello striato (solo in un cadavere nella necropsia. Era policonsumatore) • Riduzione della concentrazione di serotonina e del metabolita (5 HIAA) nel liquido cefalorachidiano dei consumatori • riduzione della captazione cerebrale di glucosio • alterazione della secrezione di prolattina e cortisolo

Neurotossicità: PET - reduzione trasportatore 5 -HT in consumatori ecstasy Control Minore densità trasportatore (- 20%) Correlazione tra uso e reduzione densità (r=0. 5) MDMA Mc. Cann et al. Lancet 1988; 352: 1433 -1437

La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo III I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono: • alterazione lieve di alcuni componenti della memoria in consumatori (lavoro, attenzione) • maggior tendenza nei consumatori a presentare psicopatologia e disturbi psichiatrici

Ha qualche possibile utilità terapeutica? · Si utilizzó a principio degli anni ottanta in sessioni di psicoterapia utilizzando il suo potenziale entattogeno · Bassa qualità delle ricerche. Non controllati. Problemi metodologici · Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso attualmente) e USA nel trattamento della síindrome da stress postraumatico (PTSD) in donne che hanno subito abuso sessuale e non rispondono ad altri trattamenti · Si stanno preparando possibili studi per il dolore in pazienti con cancro

Ha qualche possibile utilità terapeutica? Limitazioni per il possibile uso terapeutico · · · · Effetti corporali molto intensi Presenza de una farmacocinetica non lineare. Le concentracioni nel sangue aumentano in forma nonproporzionale con la dose amministrata. Si accumula. E’ un inibitore del suo proprio metabolismo e del metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450 2 D 6) Non si conosce la dose capace di produrre neurotossicità E’ una droga d’ abuso E’ illegale

Farmacologia clinica MDMA - IMIM • IMPORTANZA DELLA DOSE – Effetti acuti della MDMA – Valutazione degli effetti soggettivi – Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a dose unica – Eftetti inmunologici della MDMA • IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE – Dosi ripetute di MDMA (3 studi) • IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI – Maggiore tossicità conduttuale: Interazione MDMA - alcohol – Prevenzione della neurotossicità: Interazione MDMA-paroxetina • NEUROTOSSICITA’ – Studio ENTE: Follow-up durante 2 anni di una cohorte di consumatori di ecstasy, cannabis e controlli non consumatori

Interazione MDMA ed alcol

Interazione MDMA + etanolo • Dose: 0. 8 g/kg etanol o+ 100 mg MDMA • Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA (+10%) • Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T • Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di MDMA • MDMA riduce la sensazione di sedazione dell’ alcol • La alterazione del rendimento psicomotore non si modifica grazie all’ MDMA anche se i soggetti credono di migliorare

Somministrazione ripetuta MDMA

Somministrazioni ripetute MDMA Schema di trattamento: prima dose (0 h) + seconda dose (+2 h o +4 h o +24 h) Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti soggettivi, concentrazioni plasmatiche) 0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h 1ª 2ª somministrazione MDMA

Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4 h Inibizione transformazione metabolica HMMA Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione (+20%) Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose

Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 24 h Inibizione transformazione metabolica HMMA Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione(+30%) Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose

Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 2 h Inibizione transformazione metabolica HMMA Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Si osserva un leggero aumento HMMA dopo una seconda dose

Risultati. Farmacocinetica MDMA • Concentrazioni nel plasma: – MDMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la seconda somministrazione sono superiori a quelle attese considerando la somma delle dosi • aumento medio di 15 -20% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 4 h tra le dosi • aumento medio de 30 -40% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 24 h tra le dosi

Resultati. Farmacocinetica MDMA • Concentrazioni nel plasma: – HMMA: Le concentrazioni nel plasma dopo la seconda somministrazione sono molto minori di quelle aspettate considerando la somma delle dosi • diminuzione media del 50% nella Cmax ed AUC agli intervalli di 4 h e 24 h tra le dosi

Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo somministrazione ripetuta? • Nel modello umano appare tolleranza acuta agli effetti fisiologici e soggettivi dopo somministrazione di stimolanti come la cocaina, nicotina ed anfetamina • Non esistono studi pubblicati nell’uomo riguardo alla somministrazione ripetuta di MDMA o altre anfetamine di sintesi

Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici

Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici

Somministrazione ripetuta: rendimento

Somministrazione ripetuta: effetti soggettivi

Inibizione CYP 2 D 6 da parte della paroxetina

Inibizione CYP 2 D 6 da parte paroxetina: cinética Paroxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni + MDMA 100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza dose di paroxetina o placebo (terzo giorni)

Influenza della paroxetina negli effetti MDMA paroxetina 20 mg + MDMA 100 mg o placebo + MDMA 100 mg

Influenza della paroxetina negli effetti MDMA paroxetina 20 mg + MDMA 100 mg o placebo + MDMA 100 mg

Inibizione CYP 2 D 6 da parte della paroxetina • Farmacocinetica – MDMA: concentrazioni più elevate – HMMA: concentrazioni minori • Farmacodinamica – Diminuzione importante degli effetti soggettivi della MDMA – Diminuzione importante degli effetti fisiologici

La MDMA é inibitore metabolico del CYP 2 D 6 • L’inibizione si prolunga più di 24 ore dopo la somministrazione di una dose di MDMA • Le concentrazioni di MDMA aumentano con una relazione non-lineare con la dose • L’ inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si osserva nei seguenti casi: – Una dose previa di MDMA (dosi ripetute) – Metabolizzatore lento del CYP 2 D 6 – Inibizione del CYP 2 D 6 da parte della paroxetina • Possibile rilevanza: – rischio di interazioni: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina), neurolettici (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina, metadone)22

Conclusioni • FARMACOCINETICA – MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con una tendenza ad accumularsi dopo amministrazione ripetuta – MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la formazione dell’HMMA. L’ inibizione permane per più di 24 ore – Nell’uomo il CYP 2 D 6 è solo responsabile di una parte della trasformazione della MDMA. Altre vie metaboliche sono anche importanti

GHB: ecstasy liquida • Commercializzata come specialità farmaceutica in diversi paesi europei (Italia, Austria, Germania) • Recentemente (2002) la FDA lo ha approvato (Xyrem®) per il trattamento delle crisi catalettiche nella narcolessia Biberón

GAMMAIDROSSIBUTIRRATO Ossibato sodico, GHB • Si presenta in piccole fiale come liquido incolore (biberòn). • Può ottenersi come tale o da precursori che una volta ingeriti si transformano in GHB (1, 4 butanediolo e gammambutirrolattone, entrambi solventi industriali). • Si inserisce tra le droghe denominate “club drugs” : consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti. • Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare (secretore dell’ ormone della crescita)

GAMMAIDROSSIBUTIRRATO • E’ naturalmente presente nel cervello dei mammiferi. Può comportarsi come un neurotrasmettitore • Benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA. Non si conosce con esattezza il suo meccanismo d’azione. • I suoi effetti iniziano 20 -60 minuti dopo l’assunzione e durano da una a 5 ore. • Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità • Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza, vertigini, nausea e vomito. • E’ stata descritta la comparsa di dipendenza da GHB e manifestazioni d’astinenza

KIT per la preparazione del GHB

Epidemiologia dell’abuso di GHB Anni ‘ 90: droga di abuso in UE

Epidemiologia dell’abuso di GHB • Apparizione come droga consumata nella cultura denominata “rave” (1995) • Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di Urgenza negli ultimi anni • Irruzione nei mass-media • Pubblicazione della prima serie di casi: (Abanades y cols 2001; Espinosa y cols 2001)

Farmacologia: proprietà • Acido grasso a catena corta • Compie i criteri come neurotrasmettitore del SNC • Struttura molecolare simile all’ NT GABA

Meccanismo di azione • Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla proteina G (GHB endogeno) • Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno) • Inibitore/agonista dopaminergico • Interazione con il sistema oppioide e colinergico

Farmacocinetica • • • Assorbimento rapido per via orale Concentrazione massima 20 -45 min (tmax) Emivita di eliminazione plasmatica: 20 -50 min Cinetica non lineare a dosaggi elevati Coniugazione con le proteine plasmatiche <1%

Metabolismo GHB GABA aminotransferasi SSADH SUCCINATO GHB desidrogenasi SSR GHB SNC GHB butirrolattone ciclo de Krebs Tessuti periferici butandiolo

Effetti farmacologici • • • Sedativo ed ipnotico Mantenimento di sonno profondo Strimolante la secrezione di GH Analgesico debole Ansiolitico

Effetti dose-dipendenti • • 10 mg/kg: Amnesia. Ipotonia del muscolo scheletrico 20 -30 mg/kg: Normale alternanza di sonno REM e non REM 40 -50 mg/kg: Anestesia >50 mg/kg: Coma. del consumo cardiaco. Depressione respiratoria

Effetti indesiderati • • Sonnolenza. Ipnosi Nausea e vomito Depressione respiratoria. Apnea Bradicardia Amnesia Atassia e nistagmo Movimienti muscolari clonici Dipendenza ed astinenza

Utilizzo in medicina • • • Narcolessia Disuassefazione alcolica Anestesico Epilessia Depressione

Intossicazione: quadro clinico tipico • Diminuzione del livello di coscienza nel paziente giovane • Depressione respiratoria • Recupero spontaneo della coscienza in maniera improvvisa “sudden awakening” • Concomitante consumo di altre droghe d’abuso Sono stati descritti casi di intossicazione mortale

Trattamento • Supporti vitali Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie respiratorie, apporto di ossigeno, flebo, stimolazione, monitoraggio Se si manifesta bradipnea e diminuzione della PO 2 arteriosa: (Livello sulla scala Glasgow <10, FR <15, FC 40 -100 lpm) Valutazione della Fisostigmina (sindrome anticolinergica) 1 mg (<60 kg) 2 mg(>60 kg) i. v en 3 min. monitoraggio emodinamico