ИМТ: принципы проведения, причины прекращения лечения,

ИМТ: принципы проведения, причины прекращения лечения, переход на другой препарат Т. Е. Шмидт ММА им. И. М. Сеченова

Иммуномодулирующая терапия РС ( ИМТ ) Интерфероны бета: - бетаферон 250 мкг п/к ч/д - ребиф 22 мкг или 44 мкг п/к 3 р. /нед. - авонекс 30 мкг в/м 1 р. /нед. Глатирамера ацетат –копаксон 20 мг п/к ежедневно

Принципы ИМТ n Раннее начало n Длительность n Непрерывность n Индивидуальный подход

Раннее начало n ЗА: n ПРОТИВ: - увеличение времени до 2 -й - с убедительностью не атаки и постановки доказано замедление диагноза «достоверный РС» прогрессирования - повреждение аксонов на - у части б-х – ранней стадии доброкачественное течение - снижения частоты - активные очаги - предикторы обострений и увеличение обострений, а не периодов ремиссий инвалидизации - терапия длительная, но эффект относительный с известными побочными явлениями

Высокая частота обострений- быстрая инвалидизация Основание для раннего начала ИМТ

Непрерывность n Интерфероны бета n Копаксон поддержание пула непроницаемости копаксон- ГЭБ специфичных Т 2 - лимфоцитов в ЦНС

Длительность n Безопасность n Эффективность

Побочные действия ИМТ n Интерфероны бета: n Копаксон: - местные реакции - «интерфероновый - системная грипп» постинъекционная - снижение числа реакция лимфоцитов - отёк Квинке - изменение уровня - локальная печёночных ферментов липоатрофия - депрессия - спастичность

Критерии эффективности иммуномодулирующей терапии n Клинические n снижение частоты обострений n замедление инвалидизации или стабилизация состояния n МРТ критерии n отсутствие новых очагов в Т 2 режиме n уменьшение площади очагов в Т 2 режиме n уменьшение очагов накапливающих контраст в Т 1 режиме n отсутствие появления новых «черных дыр»

По данным ВОЗ за 2003 г. - через 1 год 45% б-х РС перестают придерживаться режима лечения

Около 1/3 б-х прекращают лечение бетафероном в течение 5 лет n Неэффективность – 30% n Местные реакции – 12% n Гриппоподобный синдром – 10% n Депрессия – 9% n Головные боли – 8% n Повышение печёночных ферментов – 7% n Утомляемость – 6% n Прочие – 18% (Gold R. , 2005)

В последующем эти же б-ные: n вообще прекратили лечение – 40% n перешли на другой интерферон – 30% n перешли на другой иммуномодулятор – 19% n вернулись к бетаферону – 12% ( Gold R. . , 2005)

Прекращение лечения Haas J. et al Eur J of Neurol 2005, 12: 425– 431

Из 212 б-х, получающих ИМТ, 70 отказались от лечения Р 44 - 60% А - 38% Р 22 - 37% Б - 22% К - 13% (2 из 15 в связи с ГК) V. Nocit с соавт. , 2006

Причины перехода на другой препарат Из 540 б-х, получавших различные интерфероны бета, 20, 4% поменяли лечение: - 53, 6% в связи с непереносимостью, переходя на более низкие дозы ИФ или К - 46, 4% перешли на более высокие дозы ИФ в связи с продолжающейся активностью РС (недостаточная эффективность)

Основные причины смены препарата: n неэффективность n побочные эффекты

Контроль лечения n Каждые 3 мес. в 1 -й год, затем – каждые 6 мес. n Мониторинг побочных эффектов для ИФ: -печёночные пробы -контроль крови -контроль функции щитовидной железы

Рекомендации к переходу на другой препарат n Для интерферонов n Для копаксона: бета: - в связи с побочными - в связи с эффектами и в связи с неэффективностью – другой ИФ (в большей ИФ дозе? ) - в связи с побочными эффектами - копаксон ( Hupperts et al. , 2005)

Факторы, которые могут влиять на результаты лечения - Генетика - Побочные эффекты - Доза препарата? - Образование АТ, блокирующих биологическую активность препарата (н. АТ)

Дозозависимый эффект доказан только для бетаферона и ребифа

АТ к ИФ – нейтрализующие, появляются через 6 -18 мес. после начала лечения и могут сохраняться в течение нескольких лет после его окончания

Появление н. АТ к ИФ во времени ÜУ большинства н. АТ+ б-х они появляются в первые 12 -18 мес. лечения и у большинства (с высокими титрами н. АТ) остаются на всё время лечения. Появление н. АТ Время (месяцы)) 0 6 12 18 Влияние на клиническую эффективность Влияние на МРТ

Вероятность появления н. АТ к различным ИФ n У 2 -45% б-х, получающих ИФ, выявляются н. АТ. : n 28 -45% при лечении Бетаферном n 14 -24% при лечении Ребифом n 2 -5% при лечении Авонексом n Достоверной разницы в частоте появления н. АТ к Бетаферону и Ребифу нет, но Авонекс является значительно менее иммуногенным

Факторы, могущие оказывать влияние на имуногнность n Структурные свойства ( порядок аминокислот, гликолизирование) n Особенности технологического процесса n Доза препарата n Способ введения

Способ введения и доза ИФ не являются основными факторами, определяющими иммуногенность n Авонекс в/м < Бетаферон п/к n Ребиф 1 -2 раза в нед. в/м = Ребиф 3 раза в нед. п/к ( Bertolotto et al. , 2004)

Влияние частоты введения препарата на образование н. АТ n Ребиф 44 мкг 3 раза в нед. – 42% н. АТ n Ребиф 44 мкг 1 раз в нед. – 22% н. АТ

Факторы, влияющие на длительную эффективность ИФ на основании результатов 1 -го года: - наличие гипоинтенсивных очагов в Т 1 в начале лечения - мужской пол (женщин без прогрессирования больше почти в 4 раза) - наличие н. АТ: их образование на 1 году – предиктор прогрессирования в следующие 5 лет; риск развития обострений увеличивается на 50% ( Tomassini V. et al. , 2005; Reggio E. et al. , 2005)

Влияние н. АТ на эффективность Бетаферона обострения МРТ IFNB MS Study Group Neurology 1996; 47: 889– 894. IFNB MS Group Neurology 1995; 45: 1277– 1285.

Влияние н. АТ на эффективность Ребифа обострения МРТ PRISMS Study Group. Neurology 2001; 56: 1628– 1636. Vartanian et al. J Neurol (2004) 251 [Suppl 2] : II/25–II/30.

Наличие н. АТ к ИФ бета 1. Оставить на той же терапии, т. к. у 1/3 н. АТ исчезают ( через несколько лет дорогостоящей терапии) 2. Прекратить лечение и ждать исчезновения н. АТ, затем применить менее иммуногенный препарат. Немедленный переход неэффективен в связи с кросс-реактивностью 3. Перейти на копаксон или другой иммуносупрессор

Возможные методы снижения количества н. АТ: n плазмаферез n ВВИГ n ежемесячное введение 1 г метилпреднизолона Не предохраняют от н. АТ, если их продукция уже запущена

Рекомендации по исследованию н. АТ 1. Прежде чем определять уровень н. АТ, нужно определить наличие связывающих АТ (уровень А) 2. Определение связывающих и н. АТ должно проводиться в специализированных лабораториях (уровень А) 3. Определение н. АТ должно проводиться определённым методом по определённой формуле (уровень А) 4. Определение н. АТ следует проводить на 12 и 24 мес. (уровень А) 5. Если нет н. АТ, дальнейшее определение их можно не проводить (уровень В) 6. Если н. АТ определяются, повторить исследование через 3 и 6 мес. (уровень А) 7. Если н. АТ вновь выявлены, лечение ИФ следует прекратить (уровень А)

Копаксон иммуногенен: - Т-клеточный ответ - гуморальный ответ: Ig. G 1 и Ig. G 2

АТ, направленные против АГ с биологической активностью, не связанной с иммунной системой, (цитокины) нейтрализуют эту активность Копаксон взаимодействует с элементами иммунного ответа (АПК и Ткл. )

Механизм двойного действия Копаксона Со ГКГ Со K ТКР Подавление АПК Т воспаления МА Противо- воспалительные ТH 2 ТH 2 ММП цитокины: АГ ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-β FLIP ТH 2 BDNF ТH 2 NGF FLIP NTF 3 Периферия ГЭБ ЦНС Нейропротекция

АТ к копаксону не влияют на: - связывание с ГКГ II класса - образование копаксон-специфичных Т 2 - лимфоцитов - секрецию противовоспалительных цитокинов - терапевтический эффект (Teitelbaum D. et al. , 2003)

Среднегодовая частота обострений за 10 лет Частота обострений Глатирамера Ацетат Плацебо/Глатирамера Ацетат * Начало Года Ford C. et al. Multiple Sclerosis. 2003; 9(suppl 1): S 120.

EDSS через 10 лет лечения

Копаксон-реактивные АТ способствуют ремиелинизации аксонов спинного мозга у экспериментальных животных Копаксон-реактивных АТ больше у больных без обострений

Частота обострений до и после перехода с Авонекса на Копаксон 1. 60 Среднегодовая частота обострений 1. 40 1. 20 1. 00 -61% 0. 80 0. 60 0. 40 0. 20 0. 00 At Switch GA 36 m Переход в связи с токсичностью неэффективностью Adapted from Caon C. Eur J Neurol 2006 in press.

Частота обострений до и после перехода с Бетаферона на Копаксон Среднегодовая частота обострений -76% -72% Предыдущие 2 года GA 20 m Предыдущие 2 года GA 15 m Б-ные, не Получавшие получавшие ранее ранее БФ БФ Adapted from Zwibel H. et al Acta Scan 2006 in press.

Индивидуальный подход n Предполагаемая «приверженность» пациента к терапии (боязнь инъекций) n Наличие сопутствующей патологии и состояний (печень, щитовидная железа) n Мышечно-скелетные синдромы n Мышечный тонус n Настроение n Возможный косметический дефект n Планирование семьи

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !