Иммунопатология почек Проф Зотова Т Ю Иммунопатология

Иммунопатология почек Проф. Зотова Т. Ю.

Иммунопатология n n Раздел иммунологии, посвященный изучению процессов повреждающего действия на клетки и ткани организма в ходе развития иммунологических реакций Основа – сенсибилизация организма n к экзогенным антигенам n n перекрестным антигенам – Ig G, реагины n эндогенным антигенам n С образованием иммунных комплексов, тропных к мембранам ( избытке антигена) n Более широкое понятие, чем гломерулонефрит n n 1899 И. Мечников выявил образование цитотоксинов при введении животным эритроцитов, лейкоцитов, сперматозоидов; 1939 Ф. Ф. Швенкер, Ф. С. Комплюаэ –при введение животным взвесь эмульсии почек с со стафилококковым и стрептококковым токсином обнаружили противопочечные антитела; 1945 П. и Е. Кавелти экспериментально доказали, что введение гемолитического стрептококка в смеси с тканью почек вызывает гломерулонефрит, а со смесью сердца – миокардит Дальнейшее развитие иммунопатологии почек связывают с развитием трансплантации почек.

Этиология гломерулонефритов n n Инфекции: Постстрептококковый Бактериальный(пневмококковый менингококковый, стафилококковый) Вирусный n n n n n гепатит В, С, ветряная оспа Паразитарный n n малярия, токсоплазмоз Системные заболевания СКВ С-м Гудпасчера, васкулиты n n n Первичные клубочковые заболевания Мезангиокапиллярный гломерулонефрит Болезнь Берже Смешанные заболевания( не только клубочек, но и интерстиций) Сывороточная болезнь Поствакцинальный гломерулонефрит Аллергическое поражение почек при анафилактическом шоке

Общий патогенез гломерулонефрита Группа заболеваний, характеризующихся, поражением клубочкового аппарата почки , формирующихся на основе: n Морфоструктурных изменений, приводящих к: n Воспалению n Клеточной пролиферации n Утолщение базальной мембраны n Фиброзу n Нарушению структуры эпителиальных клеток n Функциональных изменений в гломерулах в виде: n Повышения проницаемости мембран, являющихся причиной гематурии и протеинурии n Нарушение фильтрации и реабсорбции (компенсаторно), в том числе, белка n n Морфоструктурные изменения формируются на основе идентификации морфологических изменений при пункционной биопсии почек: Номенклатура повреждения клубочков, может быть: n n Фокальным ( очаговым) Диффузным ( поражаются все клубочки) Глобальным( поражается весь клубочек) Сегментарным(поражается только часть клубочка)

Строение гломерулярного аппарата почки n n n n Если представить себе схематически петли капилляров клубочков, то изнутри они выстилаются : эндотелиальными клетками, затем следует базальная мембрана, затем эпителиальная выстилка, охваченная подоцитами с отростками. Несколько петель вместе скреплены мезангиальным матриксом, содержащим отдельные мезангиальные клетки. Таким образом, фильтрация в мочевое пространство осуществляется через оконца - «фенестры» - в базальной мембране и через ножки подоцитов.

Морфоструктурные изменения формируются на основе идентификации морфологических изменений при пункционной биопсии почек: n Пролиферация клеток в клубочках n n n n Мезангиальных клеток( участвуют в процессе фагоцитоза) Эндотелиальных клеток, что может приводить к облитерации сосуда Эпителиальных клеток – формирование полулуний с облитерацией капсулы Боумена Инфильтрация клубочков клетками воспаления нейтрофилы, лимфоцитами, макрофагами. n Острое воспаление сопровождается эксудацией и отеком клубочка(эксудативный нефрит) n n Утолщение базальной мембраны капилляров отложение иммунных комплексов иммуноглобулинов, Комплемента n n Увеличение межклеточного вещества в мезангиуме n n n субэндотелиально, внутри мембраны, субэпителиально отложение иммуноглобулинов и комплемента Слияние отростков подоцитов Фиброз , как исход любого воспаления может быть сегментарным или глобальным, определяет степень ХПН

Иммунологические механизмы поражения клубочков почек n n Связаны с образоваием специфических антител, взаимодействующими с антигенами базальной мембраны С отложением на базальной мембране циркулирующих в крови иммунных комплексов С соединением иммунных комплексов с фрагментами системы комплемента и ее соответствующей активацией С проникновением иммунных комплексов или антигенов в структуру нефрона Схема повреждения базальной мембраны Антигены могут быть : экзогенными( вирусы, бактерии, лекарства) - антигеном является эндострептолизин нефритогенных штамов β – гемолитического стрептококка штаммы 12 и 49 эндогенными антигены к ДНК клетки, рибосомам, ферментам, элементам базальной мембраны как проявление перекрестной аллергии. , например, при стрептококковой инфекции

Два основных иммунологических механизма повреждения почек n n n Действие нефротоксических антител Два типа антител: Антитела против базальной мембраны( анти. БМК антитела) n Антитела реагируют с эпитопами на молекулах коллагена 4 типа, приводят к фиксации и активации комплемента. Часто это (Ig. G) Антитела против не БМК антигенов – фильтрационная мембрана содержит также и другие антигены Внутренние антигены – компоненты углублений на поверхности эндотелиальных клеток Внешние антигены образуются при осаждении на базальной мембране: n n лекарств, растительных лектинов, агрегированных протеинов( сывороточная болезнь), инфекционных агентов n n n Отложение иммунных комплексов На место накопления иммунных комплексов в клубочке влияет их размер и заряд Положительно заряженные молекулы легко проникают в субэпителиальное пространство Большие иммунные комплексы с высокой аффинностью к антигену оседают преимущественно в мезангиуме Антитела средней и низкой аффинности образуют небольшие иммунные комплексы, которые оседают в периферических петлях субэпителиально Циркулирующие иммунные комплексы откладываются на клубочковой фильтрационной мембране или в мезангиуме

Последовательность реакций, НАБЛЮДАЕМЫХ ПРИ ИММУНОКОМПЛЕКСНОМ МЕХАНИЗМЕ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК n n Циркулирующие иммунные комплексы осаждаются на эндотелии сосудов и в тканях РЭС, что не подверглось фагоцитозу – элиминируется почками n n n Молекулярная масса комплекса и его связь с n комплементом обеспечивает их продвижение: n n среднемолекулярные комплексы доходят до подоцитов, крупные – застревают в базальной мембране Если иммунные комплексы образуются на экзогенный антиген ( стрептококк, пенициллин), то его удаление приведет к прекращению воспалительной реакции и компенсаторной гипертрофии оставшихся нефронов ( острый гломерулонефрит) Если антиген эндогенный, или локализуется на эндогенной структуре нефрона, то развитие аутоиммунного поражения приведет к хронизации процесса ( хронический гломерулонефрит) n n n Эффект повреждения ткани почек обусловлен активацией системы комплемента с образованием мембраноатакующего фпктора Выделением хемотаксических веществ Привлечение нейтрофилов и выделением лизосомальных ферментов при их разрушении Нарушение процессов микроциркуляции с отложением фибрина в подкапсульное пространство Фибрин, захватывается макрофагами, которые стимулируют эпителиальные клетки к делению ( формирование полулуний) Нарушения свертывания и микроциркуляции приводят к развитию фибриноидного некроза почечных капиляров с развитием реактивного воспаления с исходом в фиброзирование и уменьшения числа работающих нефронов

Основные синдромы, наблюдаемые при гломерулонефритах n n Почечные Нефритический Нефротический Почечная недостаточность n острая и хроническая n n n Внепочечные Артериальная гипертензия, Отеки Лихорадка Васкулиты при системных заболеваниях

Нефритический синдром n Типы: n n Механизм повреждения клубочков почки: n n n Острый Подострый Хронический Освобождение медиаторов воспаления Повышение проницаемости базальной мембраны Проявляется: n n почечными экстраренальными симптомами n n n n n Почечные симптомы: Олигурия Повышение внутрикапсульного давления за счет нарушения оттока мочи( просвет обтурирован форменными элементами крови) Гематурия( макро- и микро) из-за повышения пористости мембраны Умеренная протеинурия В крови определяются повышенный уровень креатинина и мочевины ( почечная недостаточность) Экстраренальные симптомы Гипертензия за счет активации ренинангиотензин – альдестероновой системы Отеки, сначала в местах с пониженным тургором тканей – лицо, поясница, далее присоединяются отеки за счет формирования сердечной недостаточности

n n n n Механизм развития экстраренальных симптомов при нефритическом синдроме Ишемия почки Стимуляция юкстагломерулярного аппарата Вторичный гиперальдестеронизм Повышенная реабсорбция натрия и воды Стимуляция передних ядер гипоталямуса и выработка антидиуретического гормона Образование ангиотензина -2 Истощение депрессорных механизмов n (простагландины синтезируются почками)

Острый нефритический синдром – характерна гематурия n n n n в моче видны отдельные дисморфные (видоизмененные, неправильной формы) эритроциты. Их присутствие также означает гломерулярное поражение, так как большинство других причин не приводит к изменению формы эритроцитов При электронной микроскопии в моче могут быть видны различные типы поврежденных эритроцитов, имеющих самые разнообразные формы Отмечается олиго или анурия Могут быть боли в пояснице При макрогематурии меняется цвет мочи Белок в моче сочетанного генеза – нарушение фильтрации белка, распад клеток крови Часто наблюдается при поражении мезангия и васкулитах

Нефротический синдром n n n n n Наблюдается: Протеинурия ( 4 -10 г в сутки и более, достигая 50 г ), у детей выделяется альбумин, у взрослых – белки с различной молекулярной массой, то есть , выделяемые белки имеют плазменное происхождение Механизм протеинурии сложен и зависит от состояния: Мембранного фильтра Заряда на мембране подоцитаов Компенсаторных возможностей канальцевой реабсорбции Существует прямая зависимость между повреждением подоцитов и степенью протеинурии Гипопротеинемия( альбумин в крови ниж 30 г/литр) Отеки за счет понижения онкотического давления плазмы крови Компенсаторная гиперлипидемия и урия n n n Снижение объема плазмы крови приводит к формированию адаптивных ответов системы: Активация ренинангиотензинальдестероновой системы, Повышается секреция АДГ, снижается секреция натрийуретического фактора, Наблюдается стимуляция симпатического отдела вегетативной регуляции (стресс)

Типы иммунологических реакций, ответственных за повреждение гломерул и интерстиция почек n n n n Помимо изученных n Иммуннокомплексных механизмов формирования гломерулонефрита ( 111 тип аллергических реакций) n антительного - цитотоксического, 11 тип реакций - ( синдром Гудпасчера) Существуют: Клеточно-опосредованные механизмы повреждения почек ( реакция гиперчувствительности замедленного типа (4 тип реакций) при хроническом постстрептококковом гломерулонефрите (клеточно-опосредованный аутоиммуннный ответ на перекрестные со стрептококком антигены) Ig. E – опосредованная иммунная болезнь почек ( 1 тип реакции) с тубулоинтерстициальным поражением почек, например, при аллергии к метициллину Иммунная болезнь почек при альтернативном пути активации комплемента с отложением его в структурные элементы клубочка на фоне синтеза аутоантител, способных непосредственно активизировать С 3 фракцию комплемента

Морфологическая классификация n морфологическая классификация, основана на оценке степени пролиферации различных типов клеток (эпителиальных, мезангиальных и эндотелиальных) подразделяет ГН на: n непролиферативные (негиперклеточные) n пролиферативные (гиперклеточные) варианты. n Кроме того, в просвете капилляров могут наблюдаться циркулирующие клетки, такие как : n нейтрофилы, n моноциты, n лимфоциты n тромбоциты. n Пролиферативные ГН включают: n n n диффузный пролиферативный ГН (например, постинфекционный); мезангио-пролиферативный ГН (например, Ig. A-нефропатия); «полулунный" ГН/васкулит; мембрано-пролиферативный ГН. к непролиферативным ГН относятся: n болезнь "минимальных изменений"; n фокальный сегментарный гломерулосклероз; n мембранозная нефропатия.

"Болезнь минимальных изменений" (БМИ) С морфологической точки зрения БМИ представляет собой диффузную утрату ножек подоцитов в клубочках, что не видно при световой микроскопии n БМИ обычно является идиопатическим заболеванием, но иногда она может сопутствовать лимфомам. В последнем случае при излечении лимфомы обычно . полностью регрессирует и БМИ n Проявляется нефротическим синдромом

Подоциты n n n С помощью сканирующего микроскопа в клубочках видны петли капилляров, подоциты и их ножки, идущие к петлям капилляров. По состоянию и количеству ножек подоцитов также можно судить о типе ГН. Так, при болезни "минимальных изменений" изменяется структура этих ножек.

Фокальный сегментарный гиалиноз (склероз) ФСГ характеризуется - морфологически сегментарным сморщиванием клубочков за счет развития гиалиноза -развивается сначала в клубочках юкстагломерулярной зоны -. Клинически он проявляется нефротическим синдромом, который в 50% случаев приводит к ТХПН в течение 10 лет. - Заболевание плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию и часто (в 20% случаев) рецидивирует после трансплантации почки. n n При лечении ФСГ необходимы высокие дозы стероидов (более 60 мг/сут) в течение 6 месяцев и более. Они назначаются и при почечной недостаточности, когда при биопсии видны признаки частичного сморщивания клубочков. Снижению частоты возвратного ФСГ в трансплантате может способствовать плазмаферез.

Мембранозная нефропатия (МН) n n . МН является основной причиной нефротического синдрома у взрослых и характеризуется наличием субэпителиальных иммунных депозитов. МН в 85% случаев является первичным заболеванием, а в 15% - вторичным, связанным с лекарственными поражениями, некоторыми инфекциями, СКВ и злокачественными новообразованиями. Морфологическая картина МН характеризуется отсутствием пролиферации и утолщением базальной мембраны клубочков, обусловленным отложением иммунных депозитов между слоями ГБМ. При иммунофлюоресценции при этом можно наблюдать свечение депозитов иммуноглобулина на наружной стороне ГБМ

Пролиферативные гломерулонефриты для пролиферативных типов ГН характерно увеличение количества (пролиферация) n эпителиальных n эндотелиальных n мезангиальных клеток, n иногда в комбинации с инфильтрацией лейкоцитами. n n n К пролиферативным ГН относятся: диффузный пролиферативный (постинфекционный) ГН, мезангио-пролиферативный ГН (чаще всего при Ig. A-нефропатии), ГН с образованием "полулуний" (чаще всего при васкулитах и при ГН с образованием антител к ГБМ), мембрано-пролиферативный (МПГН)

Пролиферативные гломерулонефриты n n n Острый диффузный пролиферативный ГН Этот вариант ГН обычно развивается после инфекций, вызванных b-гемолитическим стрептококком типов 12, 4 , 1, 49. Заболевание имеет иммунокомплексную природу и связано с отложением в клубочках комплексов, включающих стрептококковый антиген и антитела к стрептококку. Клинически острый диффузный пролиферативный ГН проявляется нефритическим синдромом, морфологически характеризуется инфильтрацией клубочков n полиморфноядерными клетками и n макрофагами, n пролиферацией эндотелия и мезангиальных клеток. При специальной окраске можно видеть депозиты со стрептококковыми антигенами и антителами к стрептококку.

Острый диффузный пролиферативный ГН n При иммунофлюоресценции выявляются иммуноглобулины Ig. Gn n субэпителиальные депозиты с их отложением по всему клубочку и вокруг петель капилляров, а также свечение компонента С 3 -комплемента При электронной микроскопии видны характерные отложения депозитов в виде "горбов" на ГБМ. Характерна гипокомплементемия

Ig. A-нефропатия (болезнь Берже) n n n n Клинически Ig. A-нефропатия проявляется бессимптомной гематурией, связанной с ангиной/фарингитом. Впоследствии присоединяются артериальная гипертония и протеинурия. Постепенно снижается скорость клубочковой фильтрации. В 50% случаев отмечается повышение уровня иммуноглобулина А в крови. Ig. A-нефропатия повсеместно является наиболее частым вариантом ГН. Ее частота составляет 5 на 100 тыс. населения в год, и у мужчин она возникает чаще, чем у женщин. Морфологически Ig. A-нефропатия характеризуется, главным образом, мезангиальной пролиферацией. При иммунофлюоресценции видно свечение Ig. A в клубочках.

Секреторный иммуноглобулин n n n Основная функция Ig. A – предотвращать проникновение во внутреннюю среду организма различных микробов, пищевых и других антигенов Синтезируется плазматическими клетками пищеварительного и респираторного тракта в двух подклассах, отличиающихся чувствительностью к протеазам микроорганизмов Механизм повышения уровня данного голобулина – нарушение его связывания клетками печени, что препятствует освобождению кровотока от Ig. A Прогрессирование повреждения клубочков связывают с: Сывороточным фактором(предположительно – лецитин) у больных с Ig. A нефропатией , который индуцирует экспрессию интерлейкина – 6, способствующему пролиферации мезангиума

Лечение Ig. A-нефропатии n n Лечение Ig. A-нефропатии, как это рекомендуют Nolin a. Courteau в их публикации 1999 г. , сводится к применению ингибиторов АПФ с целью n контроля артериального давления, n уменьшения протеинурии n замедления скорости прогрессирования болезни. n Преднизолон применяется только в случаях, когда протеинурия превышает 3 г/л при условии нормальной функции почек и умеренных морфологических изменений в клубочках. Ig. A-нефропатия в большинстве случаев не подлежит лечению.

«Полулунный" быстропрогрессирующий ГН n n n "Полулунный", или быстропрогрессирующий ГН, часто характеризуется острым нефротическим синдромом с быстрой утратой функции почек. При биопсии в 50% клубочков и более обнаруживаются "полулуния". В 10% случаев возникновение "полулунного" ГН может быть связано с образованием антител к БМ. В 50% случаев этот тип ГН является проявлением васкулитов, ассоциированных с образованием антинуклеарных цитоплазматических антител (АНЦА). При морфологическом исследовании можно видеть выраженную, в форме полулуний, пролиферацию клеток клубочка, которая в некоторых случаях даже прорывает Боуменову капсулу. При иммунофлюоресценции наблюдается линейное свечение, говорящее о присутствии антител к БМ.

ГН как проявление васкулитов, ассоциированных с образованием антинуклеарных цитоплазматических антител (АНЦА – антинуклеарные цитоплазматические антитела). n n n При "полулунном" нефрите, возникающем как проявление АНЦАассоциированного васкулита, отложения каких-либо иммуноглобулинов при микроскопическом исследовании обычно не обнаруживаются. При этом возможны два типа васкулитов: n один представляет собой микроскопический полиангиит, ассоциированный с антителами, связанными с миелопероксидазой - п. АНЦА, n второй - является разновидностью васкулита, протекающего с образованием антител типа ц-АНЦА, связанных с протеиназой 3. При микроскопии в таких случаях виден васкулит, то есть воспалительный процесс в сосудистой стенке, с видимой пролиферацией клеток клубочка, элементами фокального некроза, фибрином в некоторых сосудах и в интерстиции.

Мембрано-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН) n n n МПГН характеризуется сочетанием мезангиальной пролиферации и повреждения базальная мембрана клубочка. Он бывает идиопатическим, при котором выделяют I, II и III типы, но наиболее часто он наблюдается у больных с гепатитами С или В. Болезнь опосредована иммунными комплексами и активацией комплемента. Клинически она проявляется нефротическим синдромом, который сочетается с "богатым" осадком мочи. Таким образом, с клинических позиций МПГН - это смешанная, нефритически-нефротическая форма. При микроскопическом исследовании при МПГН видна пролиферация мезангиальных клеток

МПГН n n n При иммунофлюоресценции выявляется свечение С 3 нелинейного характера, в виде своеобразных депозитов. При электронной микроскопии видно расщепление слоев ГБМ клетками, которые расположены между ее двумя слоями. Таким образом, картина напоминает "железнодорожные пути"

Клинические формы заболевания n n n Острый ГН Хронический ГН( Е. М. Тареев) Выделяют: n n n Латентный - мочевой синдром : умеренная до 1 г/л протеинурия, незначительная эритроцитурия) Нефротический Гипертензивный Смешанный(нефротический + АГ) Быстропрогрессирущий ГН ( полулунный)

Острый гломерулонефрит (постстрептококковый) n n n После инфекции через 10 n Осложняется : – 15 дней (обострение n Артериальной гипертензией хронического 1 – 5 дней) n Острой сердечной Начало острое – недостаточностью появление отеков, n Острой почечной олигурия, изменение недостаточностью цвета мочи(гематурния) n Исход чаще Изменения в моче чаще благоприятный, но у по нефритическому 10% - хронизация процесса варианту

Причины хронизации процесса n n n n Циркуляция и наличие структурных антигенов ( экзогенных – очаги инфекции, эндогенных – модификация собственных белков при системных заболеваниях соединительной ткани) Циркуляция иммунных комплексов Высокое АД в капиллярах почек и особенности структуры мембраны клубочка ( наличие пор) Сенсибилизация( любой тип иммунологических реакций, в том числе аутоагрессия ) – специфическое звено иммунитета Неспецифическая активация врожденного иммунитета ( система комплемента, фагоцитоз) – неспецифическое звено иммунитета Сосудистые механизмы хронизации – васкулиты, дисфункция тромбоцитов, выпадение фибрина Все это способствует развитию НЕОБРАТИМЫХ ИЗМЕНЕНИЙ n Нужно помнить, что почка относится к постмитотическим органам, поэтому структура нефрона не воспроизводится!

Подходы к лечению Удаление экзогенных антигенов (очаги инфекции) – антибактериальная терапия n Избегать переохлаждения n Борьба с аутоагрессией ( глюкокортикоиды и цитостатики) n Удаление циркулирующих комплексов и антител – плазмоферрез n Лечение васкулитов n Лечение осложнений – снижение АД, борьба с потерей белка, отеками, ХПН. n Диета ( снижение белка и натрия) n