Иммунопатологические реакции Аллергия Кафедра патофизиологии Сиб ГМУ доктор

Иммунопатологические реакции. Аллергия. Кафедра патофизиологии Сиб. ГМУ доктор мед. наук, врач иммунолог-аллерголог Е. Г. Чурина

План лекции • Актуальность проблемы и распространенность аллергических заболеваний • Определение аллергии, ее связь с иммунитетом • Этиология аллергии • Классификация аллергических реакций • Стадии развития аллергических реакций • Общая характеристика 1 -4 типов иммунопатологических реакций • Псевдоаллергические реакции

Распространенность аллергии В мире – от 10 до 30% В России – от 15 до 35% ( Н. И. Ильина с соавт. 2007) Т. о. , у каждого 3 -5 пациента может иметь место аллергопатология

Определение аллергии • Аллергия (гиперчувствительность) – это состояние повышенной чувствительности организма к веществам антигенной природы. • Аллергия - это качественно измененная (патологическая) форма иммунологической реактивности организма, которая сопровождается повреждением собственных клеток и тканей. • Аллергия – это иммунологически зависимое повреждение тканей организма. • Аллергия – это типовой патологический процесс.

АЛЛЕРГИЯ – это проявление иммунологической реактивности, как и иммунитет. Это пример повышенной реактивности и сниженной резистентности • Аллергия и иммунитет имеют защитный характер и направлены на поддержание гомеостаза организма (защищают от генетически чужеродной информации) • Аллергия и иммунитет имеют общие механизмы развития

Отличие аллергии от иммунитета: • Аллергия является патологической формой иммунологической реактивности, это патологическое течение иммунного ответа, которое сопровождается повреждением тканей организма

Причины роста частоты аллергических заболеваний - явления, созданного руками человека. • Значительное возрастание чужеродных веществ (ксенобиотиков) в окружающей среде • Применение вакцин и сывороток, в том числе массовая бесконтрольная вакцинация взрослого населения • «Гигиеническая теория» - искусственное органичение иммунной системы от контактов с патогенами

Гигиеническая теория • В норме микробное окружение способствует «провоспалительной» ориентации иммунных процессов, основой которых является преобладание эффекта дендритных клеток типа DC 1 – продуцентов IL 12 и Тh 1 – продуцентов IFNγ • при искусственном ограничении контактов иммунной системы с патогенами возникает «иммунное отклонение» в направлении Th 2 • Th 2 – ответ эволюционно был предназначен для борьбы с макропаразитами цивилизованное общество практически справилось с этой проблемой. Однако Th 2 -ответ в любом случае должен реализоваться? Каким образом? • Искусственное угнетение Th 1 -ответа и невозможность реализации Th 2 в физиологических условиях направление Th 2 -ответа против хозяина (аллергия, аутоиммунные заболевания)! Вывод: изоляция ребенка, равно как и взрослого от микробного окружения и внеплановая вакцинация ведут к серьезным «поломам» в иммунной системе

Главный этиологический фактор аллергии Вещества антигенной природы, вызывающие аллергию, называются аллергенами. Аллерген - главный этиологический фактор аллергии. Свойства аллергена: – генетическая чужеродность – макромолекулярность – белковая природа – иммуногенность

• Гаптены (неполные антигены) приобретают антигенные свойства в соединении с белками организма. Например, простые химические вещества (йод, бром), низкомолекулярные лекарственные препараты

Классификация аллергенов по происхождению Аллергены Эндоаллергены Экзоаллергены Инфекционного происхождения Неинфекционного происхождения Лекарственные Промышленные Растительные Пищевые Бытовые Врожденные (первичные) Приобретенные (вторичные) • коллоид щитовидной железы • ткань яичка • орган зрения • нервная ткань • опухолевые клетки • клетки некроза • денатурированные белки

Наиболее распространенные экзоаллергены Пыльца луговых трав и деревьев Перхоть домашних животных Плесневые грибки Бытовые клещи

Пыльцевые аллергены. Поллиноз – классическое аллергическое заболевание. Развивается при повторном контакте сенсибилизированного организма с пыльцой растений. Характеризуется острым аллергическим воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, кожи.

Бытовые аллергены. Клещ домашней пыли § Симптомы аллергии проявляются круглый год при нахождении внутри помещений § Высокая концентрация антигена § Часто ассоциируется с аллергенами домашних животных ØВ 70% - 80% случаев БА связана с бытовыми клещами § Клещи имеют размер 10 -24 мкм § 1 гр домашней пыли содержит 240 тыс. клещей

Эпидермальные аллергены. Шерсть и перхоть домашних животных

Пищевые аллергены

Классификация аллергических реакций 1. Согласно классификации, предложенной Cooke (1930 г. ), по скорости и механизмам развития аллергические реакции подразделяются на 2 типа: гиперчувствительность немедленного типа гиперчувствительность замедленного типа

2. По классифкации Gell и Coombs (1969 г. ) в зависимости от характера иммунного повреждения тканей и органов аллергические реакции подразделяются на 4 типа: реагиновый (анафилактический) ГНТ цитотоксический иммунокомплексный клеточно-опосредованный (ГЗТ)

3. Андрей Дмитриевич Адо (1963 г. ) по механизмам развития разделял аллергические реакции на 2 типа: истинные ложные (псевдоаллергические) Псевдоаллергические реакции имеют только 2 стадии – патохимическую и патофизиологическую. Главная – иммунологическая стадия – отсутствует. Нет антител, нет иммунных комплексов, болезнетворный фактор самостоятельно стимулирует образование медиаторов повреждения

Общий патогенез аллергических реакций В развитии аллергических реакций выделяют 3 стадии: • иммунологическую • патохимическую • патофизиологическую

1. Иммунологическая стадия (стадия иммунных реакций) с момента первичного попадания аллергена в организм до повторной встречи с ним. Итог – образование иммунного комплекса. 1. Период сенсибилизации → образуются антитела или сенсибилизированные Тлимфоциты 2. Период повторного поступления аллергена в сенсибилизированный организм → образуется иммунный комплекс: антиген+антитело антиген+сенсибилизированный Т-лимфоцит

2. Патохимическая стадия (стадия биохимических реакций) характеризуется образованием и выделением биологически активных веществ (медиаторов аллергии), поступающих в кровь и ткани. Пусковым стимулом для этих процессов служат иммунные комплексы. 3. Патофизиологическая стадия (стадия клинических проявлений) характеризуется повреждающим действием медиаторов на клетки, ткани и органы. Эта стадия включает в себя клинические проявление возникающих в организме нарушений в виде аллергических реакций и заболеваний

Иммунопатологические реакции I типа (синонимы: реагиновый тип, немедленная аллергия, анафилаксия, атопия)

Иммунологическая стадия 1. B лимфоцит Аллерген IL-4 Комплекс гистосовместимос ти II 3. Плазмациты (клеткиантителопродуценты) секретируют аллергенспецифические Ig. E и Ig. G 4, которые связываются с тучными клетками. Ig. E антитела Тh 2 лимфоцит Макрофаг 2. Th 2 -лимфоциты продуцируют IL 4 и IL 13, Фиксация антител которые активируют на тучной клетке B-лимфоциты, что приводит к 4. Атопические их дифференцировке в антитела плазматические клетки и Вклетки памяти. присоединяются к тучной клетке

5. Происходит дегрануляция тучной клетки и высвобождение медиаторов воспаления… Патохимическая стадия иптаза Tр Гистамин …вызывает зуд и гиперемию в течение нескольких минут Гепари н 6. 6. Далее в процесс вовлекаются L-4 эозинофилы, I нейтрофилы, моноциты, которые, в. IL-1 F-α свою очередь, продуцируют TN медиаторы поздней фазы, способствующие дальнейшему повреждению PAF окружающих тканей M-1 (через 4 -6 часов ICA после попадания аллергена в нос, легкие, глаза …).

Распределение тучных клеток в тканях ТКтриптаза, хемаза Конъюнктива Аллергические конъюнктивиты Кожа, атопический дерматит Слизистая тонкого кишечника Легкие – эпителий бронхов Легкие - альвеолы Слизистая носа - эпителий 100 80 60 40 20 40 60 80 100

Характеристика факторов, содержащихся в гранулах тучных клеток (первичных медиаторов аллергии) Фактор Химическая природа Эффекты Гистамин Амин, метаболит гистидина Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры, усиление секреции слизи, раздражение нервных окончаний (зуд) Гепарин Пептидогликан Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры Серотонин Амин, метаболит триптофана Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры Химаза, триптаза Белки Протеолиз, усиление секреции слизи, ремоделирование эпителия Хемотаксический фактор эозинофилов Белок Хемотаксис эозинофилов Хемотаксический фактор нейтрофилов Белок Хемотаксис нейтрофилов

Гуморальные факторы, высвобождаемые эффекторными клетками аллергии Группа факторов Тучные клетки Эозинофилы Предобразованные факторы Гистамин, гепарин, хондроитинсульфат, серотонин, протеазы Главный основной белок(MBP), катионный белок эозинофилов(ЕCP), пероксидаза эозинофилов (EPO), нейротоксин эозинофилов (EDT) Быстро синтезируемые факторы Лейкотриены (LTC 4, LTD 4), простагландины (D 2), тромбоксаны, фактор, активирующий тромбоциты (PAF) Лейкотриены (LTC 4, LTD 4) - SASR, простагландины (E, F), фактор, активирующий тромбоциты (PAF) Медленно синтезируемые факторы IL-5, GM-CSF, TNFα, IL-8 IL-3, IL-5, GM-CSF, TGFβ

Патофизиологическая стадия Ig. E

Скарификационная кожная проба - метод диагностики атопических заболеваний in vivo Реакцию учитывают через 15 -20 мин (ГНТ) после внесения в царапину аллергена: - при положительной реакции появляется волдырь (2 -10 мм) с гиперемией; - при отрицательной реакции волдырь и выраженная гиперемия отсутствуют (результаты сравнивают с контролем – реакцией на растворитель аллергена и на гистамин)

Аллергические заболевания глаз

«Весенний» кератоконъюнктивит (сенсибилизация к пыльцевым аллергенам)

Клинические проявления аллергической крапивницы (а), гигантская крапивница (б). Крапивница – распространенная группа заболеваний, характеризующихся воспалительным изменением кожи и/или слизистых оболочек, появлением диффузной либо ограниченной сыпи в виде выраженных зудящих папул или волдырей различных размеров с зонами эритемы вокруг них.

Атопический дерматит Обострение Ремиссия 34

Иммунопатологические реакции II типа – по аналогичному механизму протекают реакции V типа (синонимы: цитотоксический тип, антителозависимая цитотоксичность)

Аллерген - собственные клетки организма с измененной антигенной структурой. К ним образуются аутоантитела. Аутоантитела соединяются с антигенами, связанными с мембранами клеток и вызывают их повреждение – цитотоксическое действие

1. Иммунологическая стадия Появление аутоантигенов → формирование аутоантител класса Ig. G и Ig. M к ним Аутоантитело соединяется с аутоантигеном на поверхности клетки → образуется иммунный комплекс, фиксированный на мембране измененной клетки Аутоантиген Антитело Иммунный комплекс

2. Патохимическая стадия. Выделяют 3 механизма реализации: 1. Комплемент-зависимый цитолиз (активируется комплемент → образуется мембрано-атакующий комплекс С 5 -С 9 → повреждение клеточных мембран → гибель клетки) 2. Фагоцитоз (фиксированные на клетках Ig. M и Ig. G активируют макрофаги → макрофаги поглощают и разрушают эти клетки при помощи лизосомальных ферментов)

3. Антителозависимая клеточная цитотоксичность - клетка-киллер (NK, NKT-клетка, γδТ-клетка, моноцит/макрофаг) присоединяется к Fc-фрагменту Ig. M и Ig. G на измененных клетках и осуществляет лизис этих клеток с помощью перфоринов и гранзимов

Комплементзависимый цитолиз и фагоцитоз (А. В. Караулов и др. , 2012) Антитела прикрепляются к антигенам поверхности клеток. К Fc-фрагменту присоединяется комплемент (С), который активируется по классическому пути с образованием анафилатоксинов (С 5 а, С 3 а) и мембранатакующего комплекса, состоящего из компонентов С 5 -9

Антителозависимая клеточная цитотоксичность – лизис NK- клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с антигенами клеток-мишеней. Уничтожение клетки-мишени происходит с помощью перфоринов и гранзимов NK-клеток.

3. Патофизиологическая стадия Аллергические реакции 2 -го типа могут иметь место при переливании иногруппной крови, при резус-конфликте, трансплантации органов; при лекарственной аллергии (с развитием лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии); после перенесенных вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций; при аутоиммунных заболеваниях

Развитие гемолитической болезни новорожденных на основе резус-конфликта как проявление реакции гиперчувствительности II типа (Ярилин А. А. , 2010)

Антирецепторные антитела при злокачественной миастении Гравис – аутоиммунное заболевание При злокачественной миастении, сопровождающейся выраженной слабостью, образуются антитела (аутоантитела) против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости

Иммунопатологические реакции III типа (иммунокомплексная патология)

Аллергены (эндо- и экзоаллергены) свободные, не связаны с тканями «хозяина» , растворены в плазме, лимфе, тканевой жидкости Иммунное повреждение осуществляется циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) - аллерген+антитело. В норме иммунные комплексы удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С 1 -С 5), эритроцитов и макрофагов ретикуло-эндотелиаль ной системы печени.

1. Иммунологическая стадия В ответ на появление аллергена в организме синтезируются Ig. M и Ig. G, они соединяются с аллергенами с образованием иммунных комплексов. При нарушении процессов элиминации иммунные комплексы накапливаются и начинают циркулировать в организме. Они осаждаются на сосудистой стенке (васкулит), на мембранах почечных клубочков (гломерулонефрит) или в тканях (местная воспалительная реакция по типу феномена Артюса) Аллерген + Антитело Циркулирующий иммунный комплекс

2. Патохимическая стадия. Под влиянием иммунных комплексов образуются медиаторы воспаления 1. Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют систему комплемента (С 1 -С 5 компоненты) - анафилатоксины (С 3 а и С 5 а) активируют тучные клетки к продукции БАВ - макрофаги продуцируют IL-12, TNFα и др. провоспалительные цитокины - нейтрофилы 2. Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют калликреин-кининовую систему (брадикинин)

3. Патофизиологическая стадия В местах отложения иммунных комплексов развивается экссудативное воспаление. Происходит альтерация клеток и тканей Клинически это проявляется дерматитами, альвеолитами , генерализованными васкулитами, гломерулонефритами, системной красной волчанкой

Отложение иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов. III тип гиперчувствительности – иммунокомплексный, основанный на образовании растворимых иммунных комплексов (антиген-антитело и комплемент) с участием Ig. M и/или Ig. G

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВАСКУЛИТОВ

Иммунопатологические реакции IV типа (гиперчувствительность замедленного типа)

Общая характеристика Реакции этого типа не зависят от антител и комплемента, они являются клеточноопосредованными. Их течение определяют сенсибилизированные Т-лимфоциты, т. е. Т-клетки памяти, индуцированные антигеном и нацеленные на его элиминацию. ГЗТ составляет патогенетическую основу контактной гиперчувствительности, некоторых аутоиммунных заболеваний, развивается при внутриклеточных бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях, участвует в реакциях отторжения трансплантата.

1. Иммунологическая стадия • ГЗТ-реакция протекает по Th 1 -зависимому типу • Аллерген фагоцитируется, процессируется макрофагом и представляется Т-хелперам (Th). АПК секретируют интерлейкин-12, который способствует дифференцировке Th 0, распознавшего аллерген, в Th 1 -го типа с фенотипом CD 4+ - сенсибилизированный лимфоцит. При повторном поступлении аллергена Th 1 с фенотипом CD 4+ продуцируют цитокины, опосредующие воспалительный ответ

2. Патохимическая стадия • Обусловлена либо активирующим, либо ингибирующим действием цитокинов (они могут быть провоспалительными, - IL-1, IL-2, IL-6, TNFα – острый воспалительный клеточный иммунный ответ и противовоспалительными с иммуносупрессорной активностью, - IL-10, TGFβ) – хроническое воспаление с образованием гранулемы и фиброзом. Цитокины действуют на: • лимфоциты • макрофаги и нейтрофилы • клетки-мишени

Реакция замедленной гиперчувствительности (IV тип) и стадии ее развития По механизмам развития замедленная гиперчувствительность совпадает с воспалительным типом Th 1 -иммунного ответа, только ее стадии более четко разделены во времени (Ярилин А. А. , 2010)

3. Патофизиологическая стадия • ГЗТ может протекать в любых органах и тканях в зависимости от локализации аллергена • Во всех случаях развивается воспаление продуктивного типа, которое характеризуется мощной клеточной инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами. Образуется гранулема

IV тип (гиперчувствительность замедленного типа) обусловлен взаимодействием антигена с макрофагами и Tн 1 -лимфоцитами, стимулирующими клеточный иммунитет и образование гранулем. Например, антигены микобактерий способствуют продукции IL-12 и формированию клона Tн 1, выделяющих IFN-γ. Последний активирует макрофаги, секретирующие цитокины, в том числе фактор некроза опухоли (TNF-α) – ключевой фактор в формировании гранулем. TNF-α и IFN-γ продуцируют и NKT-клетки. Эпителиодные клетки продуцируют цитокины, стимулирующие фиброгенез (TGF-β), и участвуют в синтезе активной формы витамина D (из его предшественников), который вовлекает макрофаги в формирование гранулемы. Проведение антицитокиновой терапии против TNF-α при ряде гранулематозных болезней сопряжено с риском развития туберкулеза (Караулов А. В. и соавт. , 2012)

Аллергический контактный дерматит Аллергическое воспаление кожи в ответ на воздействие внешних факторов. Клинически сходен с контактным дерматитом неимунной природы- простым контактным дерматитом при воздействии различных веществ (растворитель, цемент), растений, физических факторов (УФ-лучи), но протекающим без выраженных аллергических проявлений

Клинические примеры Аллергический контактный дерматит в результате наложения манжетки на плечо (а) и при контакте с примулой, которая выделяет аллерген примин (б).

Основные типы реакции гиперчувствительности (P. Gell, R. Coombs, 1969) Показатель Тип III Тип IV Название реакции Анафилактическая (гиперчувствительнос ть немедленного ответа) Цитотоксическая Иммунокомплексная Гиперчувствительност ь замедленного типа Антиген Растворимый, обычно экзогенный Связан с поверхностью клетки Внеклеточный, растворимый Растворимый, презентируется антигенпрезентирую щими клетками Антитело Ig. E, Ig. G 4 -антитела Антитела субтипов Ig. G 1, Ig. G 3 Обычно Ig. G-антитела Антител нет, TCR Эффекторный механизм Выброс активных молекул тучными клетками Комплементзависимый цитолиз Реакция на отложение иммунных комплексов Клеточноопосредова нная реакция (эффекторы макрофаги) Срок развития реакции Ранняя фаза 5 -30 мин, последняя фаза – от 2 часов до 2 суток 2 -5 час 3 -8 час 24 -48 час Примеры Атопическая бронхиальная астма, аллегический ринит, поллиноз, атопический дерматит, анафилакти ческий шок, крапивеица и др. Гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, некоторые формы миокардитов Иммунокмплексный громерулонефроит, системная красная волчанка, узелковый периартериит Контактный дерматит, некоторые формы лекарственной аллергии, реакции на туберкулин, ревматоидный артирит, гранулемы при шистосоматозе

Разновидность лекарственной аллергии - синдром Лайелла (летальный исход в 90 -95 % случаев) –токсический эпидермальный некролиз, характеризующийся глубоким распространенным поражением кожи и слизистых оболочек с некролизом и отслойкой эпидермиса по типу «носков и перчаток»

ПСЕВДОАЛЛЕРГИЯ – отсутствует иммунологическая стадия • Реакции, связанные с высвобождением медиаторов из тучных клеток • Анафилактоидные псевдоаллергические реакции: • нарушение метаболизма арахидоновой кислоты • нарушения системы комплемента: - наследственный дефицит ингибитора С 1 - активация альтернативного пути

Спасибо за внимание!