ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ Введение q Иммунология репродукции изучает

ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ

Введение q Иммунология репродукции изучает иммунные механизмы взаимоотношений матери и плода в процессе беременности. q Плод гаплоидентичен (полуаллогенен) по отношению к материнскому организму , поскольку он содержит половину генетически чужеродного материала, наследованного от отца. Антигены отцовского происхождения чужеродны для организма женщины. При имплантации бластоцисты происходит сенсибилизация организма матери к антигенам плода. q Плацента человека и плод рассматриваются иммунологами как необычный тип физиологического аллотрансплантата, а неотторжение генетически чужеродного плода - иммунологическим парадоксом.

q Плод - всегда генетически полусовместимый трансплантат по отношению к организму матери. q Важную роль играет иммунологическая толерантность материнского организма к Аг отца.

q Плод соединяется с плацентой (через пупочные артерии и вену) в матке, омывается амниотической жидкостью. q Материнский организм непосредственно контактирует лишь с тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим большое значение приобретает экспрессия антигенов отца на этих тканях и природа материнского иммунного ответа против них. q Плацента в морфологическом отношении представляет собой достаточно сложное образование, тесно связанное с трофобластной тканью, что создает анатомические ограничения для контакта ИКК с фетоплацентарным комплексом (антигенами отца).

Межклеточные взаимодействия в плаценте.

Структура плаценты.

Аг плода. 1. α-фетопротеин – гликопротеин, ММ = 70 к. Да, вырабатывается сначала в желточном мешке, а затем, начиная с 5 недели внутриутробного развития, в печени и желудочно-кишечном тракте плода, неспецифический маркер состояния плода. f-ии: поддержание онкотического давления крови плода; предохранение плода от иммунной агрессии материнского организма; связывание материнских эстрогенов. 2. КЭА (карциоэмбриональный гликопротеин с ММ = 180 -200 к. Да. антиген) - CD 10 (общий антиген острой лимфобластической лейкемии -CALLA) – 3. Аг быстро делящихся лимфобластов плода.

4. Фетальный Hb 5. Фетальный рецептор для АХ 6. ABO, Rh, HLA отцовского и материнского происхождения , чужеродные для организма матери антигены отца (в первую очередь системы HLA) начинают экспрессироваться с 6 -ой недели развития и выявляются на клетках - производных внутренней клеточной массы бластоцисты (эмбриональных тканях), а также на клетках мезенхимы и амниона (обнаруживаются m. PHK HLA I класса). Уровень экспрессии молекул HLA зависит от расстояния, на которое клетки удалены от плаценты. Амнион, прилегающий к плаценте, экспрессирует более высокие уровни молекул HLA, чем клетки, удаленные от плаценты.

Эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в кровеносное русло матери. С другой стороны, при попадании лимфоцитов матери в кровоток плода также развивается реакция со стороны эмбриона. Так, в пупочном канатике находятся лимфоциты плода, разрушающие лимфоциты матери. Плацента является иммуносорбентом антифетальных антител к HLA (иммуносорбционные свойства плаценты).

Влияние Ат матери на плод.

Защита плода трофобластом. Материнскотрофобластический иммунологический баланс регулируется на уровне аллогенных взаимоотношений между материнскими клетками и внеэмбриональными тканями.

Механизмы защиты трофобласта.

Прогестерон (женский стероидный половой гормон) q Прогестерон в высоких концентрациях миметирует глюкокортикоидные эффекты в силу низкоавидного связывания с рецепторами кортизола. q Обладает противовоспалительными свойствами ---- Снижает образование кислородных радикалов макрофагами. ---- Подавляет продукцию ИЛ-1 -6 ета, ИФ-гамма лимфоцитами. ---- Снижает продукцию ИЛ-8 человеческими эндометриальными клетками. ---- Ингибирует продукцию ИЛ-6 децидуальными стромальными клетками человека в культуре. --- Индуцирует синтез лимфоцитами иммуносупрессивного фактора (предотвращающего аборт). q Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и аллоантигены, способен продлевать время выживания трансплантата. q Прогестерон имеет непрямое влияние на активность NК. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF) (белок, который опосредует иммунологические эффекты прогестерона), блокирует активность NК in vitro и предотвращает выкидыш.

Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) q Эстрогены тормозят клеточный (Тh 1 -зависимый) и стимулируют гуморальный (Th 2 -зависимый) иммунный ответ. q Уменьшают бласттрансформирующую способность Т-лимфоцитов q Наличие обратной корреляции между уровней активности NК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при беременности по мере ее прогрессирования. q Избыток эстрогенов снижает устойчивость к опухолям и паразитам. q Назначение эстрогена повышает активность Т-хелперов (CD 4 клеток) и супрессирует активность CD 8 клеток. q Эстрадиол ингибирует секрецию ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6, cтимулирующих клеточное звено. Хорионический гонадотропин ХГ - основной гликопротеиновыи гормон, секретируемый плацентой во время беременности. Высокие дозы ХГ (у овариоэктомированных самок животных) вызывают иммуносупрессию. q Угнетает клеточный иммунный ответ. Снижает активность Т-лимфоцитов и ЕКК, угнетает синтез ИЛ-2. q Снижает фагоцитарную активность моноцитов.

Особенности трофобласта. q Присутствуют рецепторы Fc. R к Ig G – участие в переносе материнских иммуноглобулинов в кровоток плода. q Клетки трофобласта за счет поверхностных сиаловых кислот несут высокий отрицательный заряд – затруднение контакта с другими клетками, в том числе и с лимфоцитами. q В синцитиотрофобласте и ворсинчатом цитотрофобласте почти полностью отсутствуют HLA I локусов А, В и HLA II (локуса D), особенно отцовского происхождения.

HLA-C молекулы характеризуются низким уровнем экспрессии бета-2 -микроглобулина и присутствуют на поверхности клетки только в форме тяжелых цепей. HLA I (локуса G) включают 20 гомологичных генов, псевдогены и генные фрагменты. HLA-G антигены относятся к неклассическим HLA (класса Ib) и экспрессируются лишь на плацентарных тканях зародыша в зоне плодоматеринского взаимодействия.

Механизмы блокады отцовских аллоантигенов. Слой Фибриноидного материала (толщиной 0, 1 -2 мкм), окружающий трофобласт. Состоит из мукополисахаридов (протеогликанов), в составе углеводного компонента которых присутствуют гиалуроновая и сиаловая кислоты. Фибриноид плаценты - конечный продукт трансформации растворимого в крови фибриногена в нерастворимый фибрин. Слой фибриноида, а также сиаломуцин и серомукоид частично маскируют антигены плода в трофобласте. q q Слой фибрина (слой Nitabuch), отличный от фибриноидного слоя; находится между трофобластом и децидуальной тканью, появляется лишь на 10 неделе.

q Антитела, иммунные комплексы - адсорбция антител к антигенам плода, играют ведущую роль в защите развивающегося плода против иммунного ответа матери на антигены фетоплацентарного комплекса. (В-лимфоциты плаценты синтезируют преимущественно Ig G 1 – фетопротективный). При нормальной беременности превалирует гуморальный иммунитет, хотя продукция Ат варьирует от образования цитотоксических Ат – Ig G 2 ( индуцированного клетками Th 1) до образования нецитотоксических Ат – Ig G 1 ( индуцированного Th 2). Преобладание Th 1 – клеточного иммунного ответа связано с повышенным риском выкидыша.

Иммунологические взаимоотношения матери и плода.

q Стимуляция прогестероном образования лимфоцитами Прогестерон - индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ) - препятствие дифференцировки и пролиферации лимфоцитов, подавление активности NK и синтеза ФНО, способствует Th 2 – клеточному иммунному ответу. Прогестерон стимулирует также продукцию ИЛ-4. q В децидуальной оболочке содержится большое колво Th 2, продуцирующие ТФР – β, ИЛ – 4, 10, Pg E 2. Кроме того, сами клетки трофобласта синтезируют большое количество ИЛ-10, обладающий антиабортивным действием. Продукцию ИЛ-10 стимулирует ИФ- τ трофобласта. Сам Ил-4 индуцирует продукцию циклооксигеназы-2 и секрецию Pg E 2, что вызывает сокращение матки. Цитокины ИЛ-4, 5, 10 будут затормаживать синтез Th 1 – цитокинов (ИЛ-1, 2, ФНО-α, ИФ-γ).

q Децидуальные NK влияют на рост и дифференцировку трофобласта. При контакте NK ( фенотип CD 56+ CD 16 CD 3 -) с трофобластом запускается синтез ГМ-КСФ – регулятора роста и дифференцировки плаценты, способствует трофобласта в эндометрий.

q Человеческая плацента не имеет классических Аг HLA ( A, B), но на материнской стороне экспрессируются неклассические молекулы HLA-G класса Ib, которые взаимодействуют с ингибирующими рецепторами на NK, защищая плаценту от NK-опосредованной цитотоксичности. Молекула HLA-G не имеет межиндивидуальных различий, что говорит о запуске толерантности по одному и тому же механизму. С развитием беременности децидуальные NK постепенно теряют цитотоксическую активность. Эта утрата обусловлена локальной продукцией Pg Е 2 децидуальными клетками и макрофагами плаценты, а также отсутствием CD 16 (т. е. Fc. R, ответственного за индукцию цитотоксичности).

q Некоторые случаи бесплодия невыясненного генеза и привычного невынашивания связаны с отсутствием продукции LIF (Leukemia Inhibitory Factor) эндометрием или его количественным дефицитом. q Экпрессия Fas-лиганда на трофобластах. При взаимодействии с цитотоксическими лимфоцитами или NK идет запуск программы апоптоза лимфоцита.

Иммунное бесплодие. Мужское связано с образованием ауто. АТ против акросомальных белков сперматозоидов или Аг мембранных пептидов, которые иммобилизуют сперму. Женское связано с изо. АТ к сперме или ауто. АТ к АГ блестящей оболочки яицеклетки , которые ингибируют накопление спермы и её проникновение в яицеклетку.

Причины мужского бесплодия. Антитела выявляются у 15 % бесплодных мужчин. Антиспермальные Ig. G, Ig M, Ig А могут нарушать функциональную активность сперматозоидов (обездвиживать или приводить к их гибели), препятствовать проникновению в полость матки. q Нарушение механизмов иммуносупрессии; q Нарушение гематотестикулярного барьера (семенники – забарьерный орган); q Некоторые инфекции – простатит, мембранные бактериальные Аг , действие перекрестно реагирующих Аг.

Причины женского бесплодия. q Заболевания половой сферы (активация иммунного ответа на инфицирующие агенты); q Увеличение пропорции Т-хелперов (CD 4+) в биоптате эндометрия (в процессе беременности), приводящее к патологическому состоянию эндометрия. q Антифосфолипидный синдром (АФС). С бесплодием коррелируют титры антител более 1: 16.

Аутоиммунные синдромы новорожденных.

Rh - несовместимость ( Rh – конфликт). - причина гемолитической болезни плода и новорожденного. Конфликт развивается при беременности резус- положительным плодом у резусотрицательной женщины. У женщины развивается гуморальный иммунный ответ на эритроцитарные антигены плода (Rn-иммунизация), включая Сс, Dd и Ее, кодирующиеся Rh-аллелями. q Степень сенсибилизации не зависит от количества клеток плода, проникших в кровоток женщины. q Сенсибилизация не всегда успевает развиться в течение одной или двух беременностей. После первой беременности изоиммунизация происходит в 10% случаев. q Низкая скорость перехода антител от матери к плоду. q Различная степень сродства материнских антител к эритроцитам антигенам.

Процесс иммунизации беременной женщины начинается с момента образования антигенов Rh в эритроцитах плода. Антигены системы резус содержатся в крови плода с 9 -10 -ой недели беременности; групповые антигены с 5 -6 недели. Проникновение крови плода через плаценту вызывает антителообразование к антигену D. Достаточно 1 мл крови плода, чтобы вызвать иммунизацию матери. Сила иммунного ответа матери (при Rh-иммунизации) зависит от совместимости по другим системам ( АВОнесовместимость ). АВО-несовместимость смягчает течение беременности при Rh-конфликте. Rh-конфликт чаще возникает, если беременная и плод имеют одинаковые или совместимые по системе АВО группы крови. При несовместимости по системе АВО эритроциты плода, попадая в организм беременной, быстро разрушаются, поэтому анти-Rh-антитела не успевают синтезироваться.

Rh – конфликт

АВО - несовместимость. АГ эритроцитов А и В способны также вызвать выраженный иммунный ответ. Факторы, предрасполагающие к развитию АВО несовместимости: q Первая беременность (30 % случаев). Иммунизация по системе АВО наиболее часто развивается при первых беременностях, а анти-D-сенсибилизация - при 3 -4 -ой беременности; q Rh совместимая беременность (Rh+ группа крови матери и плода); q Группа крови I(0).

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!!!